替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他對(duì)原發(fā)性高血壓3級(jí)患者心室重塑的效果研究

龍一文，楊勁松，唐 穎

(貴州省黔東南州人民醫(yī)院:1.藥劑科;2.心內(nèi)科，貴州凱里 556000)

替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他對(duì)原發(fā)性高血壓3級(jí)患者心室重塑的效果研究

龍一文1，楊勁松2，唐 穎1

(貴州省黔東南州人民醫(yī)院:1.藥劑科;2.心內(nèi)科，貴州凱里 556000)

目的 評(píng)估原發(fā)性高血壓(pHT)3級(jí)患者聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦與瑞舒伐他汀對(duì)心室重塑的改善效果。方法 回顧性研究192例pHT3級(jí)患者，依據(jù)治療方案不同分為，聯(lián)合組(替米沙坦+瑞舒伐他汀聯(lián)合治療)41例,沙坦組(替米沙坦治療)53例，他汀組(瑞舒伐他汀治療)48例，對(duì)照組(未接受上述兩種藥物治療)50例。治療6個(gè)月后，比較4組血壓、血脂及心室重塑指標(biāo)。結(jié)果 4組收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；4組的心室重塑指標(biāo)，包括室間隔厚度、左室后壁舒張末期厚度、左室舒張末內(nèi)徑、室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度及基質(zhì)金屬蛋白酶-9比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦與瑞舒伐他汀能顯著改善pHT3級(jí)患者的心室重塑程度。

高血壓，原發(fā)性；心室重構(gòu)；替米沙坦；瑞舒伐他汀

臨床研究已證實(shí)，高血壓會(huì)導(dǎo)致不同程度的心室重塑，心臟負(fù)荷程度越大，心室重塑越嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性高血壓(primary hypertension，pHT)3級(jí)的患者更為明顯。心室重塑是指心臟在長(zhǎng)期高負(fù)荷情況下發(fā)生的病理性改變，主要體現(xiàn)在左心室肥厚、心肌纖維化及主動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜增厚等[1]。Meta分析證實(shí)，心室重塑是pHT患者發(fā)生腦卒中、慢性心力衰竭、心絞痛、慢性腎衰竭等諸多并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。因此近年來臨床治療pHT3級(jí)患者的重要目標(biāo)是改善和逆轉(zhuǎn)心室重塑[2]。已有眾多臨床試驗(yàn)顯示，他汀類、血管緊張素酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體抑制劑等藥物能改善心室重塑[3-6]，但是大多數(shù)臨床試驗(yàn)多為單藥分析，療效也不顯著。故本研究將他汀類與ARB類藥物聯(lián)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年3月在本院就診的pHT3級(jí)患者192例作為研究對(duì)象，其中男118例，女74例，平均年齡(49.6±7.8)歲，所有患者均書面簽訂知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)研究審核通過。所有患者依據(jù)治療方案不同分為4組，聯(lián)合組(替米沙坦+瑞舒伐他汀聯(lián)合治療)41例,沙坦組(替米沙坦治療)53例，他汀組(瑞舒伐他汀治療)48例，對(duì)照組(未接受上述兩種藥物治療)50例。4組患者在年齡、性別、BMI、病程、既往內(nèi)科病史等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)pHT3級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)和血壓分級(jí)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的中國(guó)高血壓防治指南(2015年修訂版)；(2)根據(jù)病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查排除繼發(fā)性高血壓，明確診斷為pHT；(3)研究前1個(gè)月內(nèi)未服用任何他汀類及ARB類藥物；(4)堅(jiān)持按醫(yī)囑隨訪，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往病史有繼發(fā)性高血壓、急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心律失常、心肌梗死、各種類型心肌病及慢性心力衰竭病史；(2)合并腦、肺、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全；(3)合并有急、慢性感染疾病，惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾??；(4)對(duì)研究中所用藥物過敏。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 4組患者均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的中國(guó)高血壓防治指南(2013年修訂版)要求予以正規(guī)抗血壓治療。其中聯(lián)合組予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)與瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)聯(lián)合治療；沙坦組僅予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)治療；他汀組予以瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)治療；對(duì)照組接受非ACEI或ARB類降壓藥物治療，但因各種原因未接受他汀類藥物治療。4組患者的療程均為6個(gè)月。

1.2.2 心室重塑評(píng)價(jià)方法

1.2.2.1 心室結(jié)構(gòu)超聲檢測(cè) 4組患者均于清晨接受心臟彩色超聲多普勒儀(購(gòu)自Philips公司的ATL-HDI5000型儀器)，探頭為S4，頻率設(shè)定為2.0～4.0 MHz，測(cè)量左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁舒張末期厚度(LVPWT)數(shù)值，室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)(WMSI)。WMSI數(shù)值通過半定量分析方法計(jì)算獲得。根據(jù)美國(guó)超聲學(xué)會(huì)的16節(jié)段分段法將心室進(jìn)行節(jié)段劃分，評(píng)估每個(gè)節(jié)段室壁積分，標(biāo)準(zhǔn)為：正常運(yùn)動(dòng)1分，運(yùn)動(dòng)減弱2分，無運(yùn)動(dòng)3分，出現(xiàn)室壁矛盾運(yùn)動(dòng)4分，存在室壁瘤5分；各節(jié)段室壁積分之和與室壁節(jié)段數(shù)之和的比值即為WMSI具體數(shù)值。

1.2.2.2 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)檢測(cè) 應(yīng)用線性探頭，頻率設(shè)定為7.0 MHz，對(duì)4組患者的頸動(dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)IMT，以心臟舒張末期頸總動(dòng)脈分叉處的近端下方1 cm動(dòng)脈長(zhǎng)軸切面最厚處為本研究IMT檢測(cè)位點(diǎn)。

1.2.2.3 組織纖維化指標(biāo)檢測(cè) 4組患者均在清晨空腹從肘靜脈取靜脈血5 mL，肝素抗凝，4 ℃溫度下3 000 r/min速度離心10 min，分離血漿。采用夾心酶免疫定量分析技術(shù)檢測(cè)血清樣本中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，所用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒購(gòu)自美國(guó) BD公司。收集血清，應(yīng)用生化檢測(cè)儀檢測(cè)樣本中總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)水平。4組患者均于清晨在靜臥餐前檢測(cè)血壓3次，記錄收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)的平均值。

1.2.3 不良反應(yīng) 記錄4組患者在住院治療期間和隨訪1年內(nèi)主要藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)(如便秘、腹瀉、惡心、嘔吐等)、肝功能異常(如轉(zhuǎn)氨酶升高)及橫紋肌損害。

表1 4組血壓及血生化指標(biāo)的比較

表2 4組心室重塑指標(biāo)分析比較

2 結(jié) 果

2.1 血生化及血壓指標(biāo) 4組SBP、DBP、CHOL、LDL、HDL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 心室重塑指標(biāo) 4組的心室重塑指標(biāo)，包括IVST、LVPWT、LVEDd、WMSI、IMT及MMP-9比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不良反應(yīng) 4組患者在研究及隨訪期間均未出現(xiàn)橫紋肌損害、腎衰竭、過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)及肝功能異常發(fā)生率4組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 4組不良反應(yīng)發(fā)生比較[n(%)]

3 討 論

高血壓是我國(guó)嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，已被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委列入基本公共衛(wèi)生服務(wù)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)慢性疾病范疇。pHT3級(jí)患者大多具有吸煙、家族史等多種危險(xiǎn)因素，故絕大多數(shù)患者分層大都為極危險(xiǎn)組。流行病學(xué)研究證實(shí)，pHT3級(jí)患者發(fā)生腦卒中、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、冠心病、慢性心力衰竭及腎功能不全等多種心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于血壓正常人群[7]。目前認(rèn)為高血壓導(dǎo)致多種心腦血管系統(tǒng)并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)是心室重塑，而病理生理研究顯示高血壓導(dǎo)致心室重塑是存在一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制[8]，主要有：(1)長(zhǎng)期高血壓會(huì)導(dǎo)致中小動(dòng)脈收縮，增加外周血管阻力，心臟前負(fù)荷顯著增加，左心室收縮需要做更多的能量，心肌耗氧量增加，因此心室肌細(xì)胞肥大[9]；(2)患者大多攝鹽過多，循環(huán)血容量增加，心臟后負(fù)荷顯著增加，因此也會(huì)導(dǎo)致左心室肌細(xì)胞肥大[2,10]；(3)機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)均顯著激活，心肌局部血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)水平顯著增高，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生肥厚，細(xì)胞間膠原纖維顯著增加[8]；(4)大動(dòng)脈維持高血壓狀態(tài)，血流剪切力過高，內(nèi)皮細(xì)胞受損后反應(yīng)性增生，中層平滑肌細(xì)胞增生，且彈力纖維破壞，膠原纖維過度增生，導(dǎo)致大動(dòng)脈IMT顯著增加[9,11]。目前國(guó)際上對(duì)于高血壓的治療均重點(diǎn)提出要改善及逆轉(zhuǎn)心室重塑，降低患者遠(yuǎn)期心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

已有多種藥物被證實(shí)能改善及逆轉(zhuǎn)心室重塑，這也成為研究熱點(diǎn)之一。他汀類藥物已被證實(shí)能有效改善慢性心力衰竭及高血壓患者的心室重塑程度，其作用機(jī)制不僅限于調(diào)脂，而且也能改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能，降低斑塊局部炎癥反應(yīng)，有效降低心臟前后負(fù)荷，同時(shí)對(duì)心肌細(xì)胞肥厚及細(xì)胞外膠原纖維增生有顯著抑制作用[12]。瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，近年來研究證實(shí)其對(duì)心梗后心室擴(kuò)張、缺血性心肌病及慢性心力衰竭具有較好的治療療效，其作用機(jī)制在于有效抑制心室重塑[12]。但目前臨床對(duì)瑞舒伐他汀改善高血壓患者心室重塑指標(biāo)的報(bào)道尚不充分。ARB也是較為關(guān)注的抑制心室重塑藥物，其能直接阻斷ATⅡ與ATⅡ受體結(jié)合，導(dǎo)致ATⅡ不能誘發(fā)大動(dòng)脈血管收縮及心臟收縮增強(qiáng)等生理效應(yīng)[13]。替米沙坦是臨床常用的ARB類藥物，研究也證實(shí)，增加一氧化氮與前列環(huán)素合成，減少內(nèi)皮素分泌等作用，因此認(rèn)為其能有效抑制心室重塑[14]。然而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)包括替米沙坦在內(nèi)的ARB藥物改善pHT3級(jí)患者的心室重塑作用尚不能令人滿意，因此有研究者提出兩種干預(yù)心室重塑的藥物聯(lián)用可能有效改善高血壓3級(jí)患者心室重塑程度。因此本研究探討瑞舒伐他汀聯(lián)合替米沙坦對(duì)pHT3級(jí)患者心室重塑的干預(yù)效果，為臨床治療提供更好的循證依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀與替米沙坦患者的收縮壓及舒張壓降低最為顯著，且血脂紊亂狀況改善最為明顯，其效果均超過單用瑞舒伐他汀或替米沙坦，這說明瑞舒伐他汀與替米沙坦的臨床藥理反應(yīng)具有協(xié)同效果。本研究選擇心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT及MMP-9作為反映患者心室重塑的指標(biāo)，結(jié)果顯示藥物聯(lián)合應(yīng)用pHT3級(jí)患者的心室重塑改善程度最為明顯。值得注意的是住院及隨訪期間各組患者均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀與替米沙坦的治療方案的安全性較好。由于本研究的臨床標(biāo)本量較小，因此本研究結(jié)果仍需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.035

龍一文(1967-)，副主任藥師，本科，主要從事藥劑科方面研究。

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1671-8348(2017)14-1974-03

2016-11-24

2017-01-10)