3例子宮體原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的臨床病理觀察

余燕青，熊一峰，梅金紅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，江西南昌 330000)

3例子宮體原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的臨床病理觀察

余燕青，熊一峰，梅金紅△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，江西南昌 330000)

目的 探討3例原發(fā)于子宮體非霍奇金淋巴瘤(NHL)臨床病理特點。方法 收集3例原發(fā)于子宮體NHL的臨床病理資料,采用免疫組織化學(xué)方法標(biāo)記腫瘤細(xì)胞,按最新WHO淋巴造血組織腫瘤分類進行組織學(xué)分型，并與子宮其他疾病進行鑒別診斷。結(jié)果 3個病例均以異常陰道排液或出血為首發(fā)癥狀就診，臨床及病理都誤診為子宮常見疾病。子宮標(biāo)本組織病理顯示：病例1腫瘤細(xì)胞表達CD3、CD56及TiA-1等抗原，且EBV病毒表達陽性，支持NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷。病例2和病例3腫瘤細(xì)胞表達B細(xì)胞特異抗原標(biāo)記CD20等，腫瘤細(xì)胞體積為淋巴細(xì)胞的3倍，增殖指數(shù)高，支持彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷。結(jié)論 3例病例鏡下腫瘤細(xì)胞似淋巴細(xì)胞樣，彌漫浸潤子宮內(nèi)膜及肌壁間，與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等難以鑒別，需借助免疫組織化學(xué)方法進行確診及鑒別診斷。

淋巴瘤，非霍奇金；子宮肌層；子宮內(nèi)膜；子宮腫瘤；病例報告；免疫組織化學(xué)

原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)的結(jié)外淋巴瘤(primary female genital system lymphoma,PFGSL)非常罕見，據(jù)統(tǒng)計占女性惡性淋巴瘤的0.15%[1]。其中以卵巢多發(fā)，發(fā)生于子宮體的非霍奇金淋巴瘤(NHL)非常少見[2-4]。子宮體淋巴瘤臨床表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤及宮頸癌等相似，且B超檢查難以區(qū)分這些腫瘤,故極易誤診。在活檢或術(shù)中送檢標(biāo)本中，蘇木素-伊紅(HE)染色下腫瘤細(xì)胞分布及形態(tài)并無特異性，與子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤非常相似，僅憑HE形態(tài)無法確診，且子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤較淋巴瘤多發(fā)，故病理醫(yī)師?？紤]子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤,難以想到淋巴瘤的診斷，經(jīng)常在手術(shù)切除子宮大體標(biāo)本后行免疫組織化學(xué)檢查才得以確診。本文報道3例原發(fā)于子宮體的NHL,1例為結(jié)外結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,2例為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，并復(fù)習(xí)有關(guān)文獻,探討其臨床病理特征、診斷與鑒別診斷等，進一步為臨床病理提供了有價值的診斷及鑒別資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2007至2016年間3例原發(fā)于子宮體NHL，發(fā)病年齡20～80歲。

1.1.1 病例1 女，36歲，已婚，孕2產(chǎn)2，剖宮產(chǎn)史1次。因陰道異常排液1個月余，伴輕微下腹壓痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，B超示：(1)宮腔內(nèi)液性暗區(qū)，考慮積血，建議復(fù)查；(2)雙側(cè)附件未見明顯異常。后行刮宮術(shù)送檢宮內(nèi)組織，當(dāng)?shù)夭±砘顧z結(jié)果顯示宮腔惡性腫瘤，考慮：(1)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；(2)透明細(xì)胞癌；(3)轉(zhuǎn)移性腺癌。為進一步診治轉(zhuǎn)入本院，病理會診考慮子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，故行手術(shù)切除子宮及雙側(cè)附件及大網(wǎng)膜。術(shù)中見子宮前位，子宮均勻性增大如孕5個月大小，形態(tài)尚規(guī)則，活動度差，雙側(cè)附件外觀無明顯異常，大網(wǎng)膜細(xì)顆粒樣結(jié)節(jié)。術(shù)中送血性腹水，腹水病理回報示： (1)腹水中發(fā)現(xiàn)大量非上皮惡性腫瘤細(xì)胞；(2)考慮為非霍奇金型惡性淋巴瘤細(xì)胞。檢查見大量彌漫分布的異型幼稚淋巴細(xì)胞，核形不規(guī)則，明顯增大、深染，部分核邊緣切跡或凹陷，偶見凸起，見圖1。

1.1.2 病例2 女，45歲，孕2產(chǎn)1，乙型肝炎病史20余年，既往有宮外孕史。因陰道不規(guī)則出血2個月余，量少。門診擬“子宮平滑肌瘤”收治入院。?？魄闆r：外陰已婚已產(chǎn)式，陰道通暢，陰道內(nèi)可見10 cm×9 cm×9 cm暗紅色壞死樣組織，宮頸暴露不清，子宮前位，觸診不清。B超示宮頸處異?；芈暎紤]占位，建議結(jié)合其他檢查；子宮肌層異?；芈?，考慮肌瘤，不排外宮頸占位累及所致。腹腔鏡探查可見子宮前位，約17 cm×15 cm×15 cm，均勻性增大，表面多處紫藍色斑塊；雙側(cè)輸卵管充血，左側(cè)卵巢稍大，見子宮內(nèi)膜異位樣囊腫，直徑2 cm，右側(cè)卵巢正常大小。盆腔腹膜充血、水腫。經(jīng)陰道檢查，陰道內(nèi)腫瘤約10 cm×7 cm×7 cm，與宮頸關(guān)系密切。取部分陰道內(nèi)腫瘤送檢術(shù)中冰凍，術(shù)中診斷首先考慮子宮內(nèi)膜間質(zhì)來源病變，富于細(xì)胞性平滑肌瘤不能完全除外，最終結(jié)果待石蠟切片及免疫組織化學(xué)檢查。遂行全子宮+雙側(cè)輸卵管+左側(cè)卵巢切除術(shù)。

圖1 病例1細(xì)胞涂片 (瑞氏-吉姆薩染色，×1 000)

1.1.3 病例3 女，79歲，孕8產(chǎn)6，人流2次。因絕經(jīng)后陰道流液3個月余在診斷為“子宮內(nèi)膜癌”收治入院。B超示子宮內(nèi)膜異常改變，性質(zhì)待定。雙側(cè)附件區(qū)未見異常改變。于全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見子宮前位，增大約6 cm×5 cm×5 cm，子宮前壁固定于膀胱后壁，形態(tài)尚規(guī)則，活動度可。子宮后壁可見1個大小3 cm×4 cm圓形贅生物，表面呈灰白色，質(zhì)中，未見包膜，宮腔內(nèi)膜增厚。雙側(cè)卵巢萎縮，輸卵管粘連于卵巢表面。取宮腔贅生物送檢術(shù)中冰凍，術(shù)中診斷小圓細(xì)胞惡性腫瘤，具體分型待石蠟及免疫組織化學(xué)檢查。遂行全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,常規(guī)HE染色,光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用SP法。本文所用抗體及試劑(CD3、CD4、CD20、CD79a、TiA-1、CD56、CK、CD10、SMA、Bcl-2、mum-1、DES、Ki-67等抗體)均購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢 3個大體標(biāo)本均可見子宮體積增大，其中病例1子宮明顯增大，大小約18.0 cm×12.0 cm×9.0 cm，宮腔深度10.0 cm，內(nèi)膜光滑，厚度不足0.1 cm，肌壁彌漫增厚，厚3.0～4.0 cm，肌壁見多切面切開，切面灰白色，均質(zhì)狀，質(zhì)韌性，未見明顯腫塊；宮頸未見明顯異常；雙側(cè)附件均有增大，卵巢大小約5.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面灰白，質(zhì)韌，輸卵管直徑達1.0 cm。病例2腹腔鏡術(shù)后送檢破碎子宮，大小共20.5 cm×18.5 cm×2.5 cm，部分區(qū)見子宮內(nèi)膜，厚0.1 cm，肌壁增厚，未見明顯腫塊；另見較多游離條索狀及結(jié)節(jié)狀組織，切面灰白灰紅，質(zhì)嫩；附件未見明顯異常。病例3見子宮輕度增大，大小7.0 cm×6.5 cm×3.0 cm，宮深4.0 cm，內(nèi)膜厚0.1 cm，宮腔后壁見一突起，大小4.6 cm×3.7 cm×2.0 cm，切面灰白，質(zhì)嫩。肌壁厚1.7 cm，肌壁間未見明顯腫塊。宮頸及附件未見明顯異常。

2.2 鏡檢 病例1：鏡下腫瘤細(xì)胞彌漫片狀分布，浸潤內(nèi)膜及肌壁間，腫瘤細(xì)胞體積中等偏小，細(xì)胞質(zhì)少，核形多樣，呈圓形、多邊形或不規(guī)則形，并可見曲折核，染色質(zhì)凝集，核分裂多見(圖2、3)。宮頸、雙側(cè)附件及雙側(cè)宮旁均可見腫瘤細(xì)胞累及(圖4、5)。病例2及病例3：鏡下腫瘤細(xì)胞均呈彌漫片狀分布，細(xì)胞中等偏大，可見少許紅染細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核圓形或不規(guī)則形，胞界不清，核分裂易見，局灶瘤組織間可見殘存的子宮內(nèi)膜腺體，瘤細(xì)胞向肌壁間浸潤性生長(圖6、7)。

圖2 病例1子宮內(nèi)膜組織(HE,×200)圖3病例1腫瘤細(xì)胞形態(tài)(HE,×400)圖4 病例1宮頸組織(HE,×100)

圖5 病例1輸卵管組織(HE,×100)圖6 病例2腫瘤細(xì)胞形態(tài)(HE,×400)圖7 病例2子宮內(nèi)膜組織(HE,×200)

表1 3例患者腫瘤細(xì)胞免疫標(biāo)記物表達情況

+：該項免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達陽性；-：該項免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達陰性；/：未行該項免疫組織化學(xué)檢查。

圖8 病例1CD3表達情況(SP法,×200)圖9 病例1CD56表達情況(SP法,×200)圖10 病例1Ki-67表達情況(SP法,×200)

圖11 病例1EBER表達情況(原位雜交法,×200) 圖12 病例2免疫組織化學(xué)CD20胞膜彌漫陽性(SP法,×200) 圖13 病例2Ki-67表達情況(SP法,×200)

2.3 免疫表型 經(jīng)免疫組織化學(xué)染色標(biāo)記，觀察細(xì)胞核、細(xì)胞膜或細(xì)胞核是否被染成棕色或棕黃色，從而判斷有無陽性結(jié)果。3例均可見腫瘤細(xì)胞內(nèi)有棕黃色顆粒出現(xiàn)。如表1所示，病例1表達T細(xì)胞、NK細(xì)胞特異抗原及細(xì)胞毒性蛋白，如CD3(+)(圖8)、CD4(+)、CD56(+)(圖9)、TIA-1(+)、GrB(+)，KI-67增殖指數(shù)達80%(圖10)，原位雜交技術(shù)示EBV病毒表達陽性(圖11)。病例2及病例3腫瘤細(xì)胞彌漫表達B細(xì)胞特異抗原，如CD20(+)(圖12)、CD79a(+)，Ki-67增殖指數(shù)高達90%，(圖13)，且表達Bcl-2。其他指標(biāo)如CK、EMA、Des、NSE、SMA、MPO等均為陰性。

2.4 病理診斷 病例1診斷為子宮結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，浸潤內(nèi)膜及肌壁全層，宮頸、雙側(cè)附件、雙側(cè)宮旁及另送大網(wǎng)膜均可見腫瘤累及。病例2及病例3診斷為高級別B細(xì)胞淋巴瘤，考慮DLBCL。附件均未見病變累及。

3 討 論

3.1 臨床特征 淋巴瘤是淋巴結(jié)或結(jié)外部位淋巴組織發(fā)生的惡性腫瘤，結(jié)外部位淋巴瘤主要發(fā)生在胃腸道、肝、脾及骨骼。女性生殖道淋巴瘤非常少見,占結(jié)外NHL的2%[5]。淋巴瘤可發(fā)生于卵巢、宮頸陰道部、外陰、子宮體,文獻報道以卵巢為多見，子宮體報道較少，其中以DLBCL多見，約占50%[6]，發(fā)病年齡20～80歲。對于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的報道，國內(nèi)外總數(shù)小于10例[7-9]，極其罕見。

子宮淋巴瘤臨床表現(xiàn)無特異性,多為陰道不規(guī)則出血，臨床易診斷為子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤或子宮內(nèi)膜樣腺癌。目前，生殖道原發(fā)性淋巴瘤診斷主要有以下幾條標(biāo)準(zhǔn)：(1)以生殖系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，且為首發(fā)癥狀，可累及鄰近生殖器官或淋巴結(jié)； (2)外周血檢查無白血病證據(jù)；(3)若遠(yuǎn)方部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性淋巴瘤，需與原發(fā)淋巴瘤相隔6 個月以上； (4)無淋巴瘤病史。本文3例患者均以陰道不規(guī)則分泌物或出血為首發(fā)癥狀，無白血病及淋巴瘤病史。支持原發(fā)性淋巴瘤的診斷。

3.2 病理學(xué)特征 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷依賴于T細(xì)胞及NK細(xì)胞標(biāo)記物的表達，且EBV病毒檢測為陽性。有報道幾乎所有的NK/T細(xì)胞淋巴瘤均與EBV病毒有關(guān)，最近國際PTCL項目研究中，EBV陽性是必不可少的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。本例Ki-67增殖指數(shù)較高，有研究表明Ki-67增殖指數(shù)較高(≥65%)與預(yù)后較差相關(guān)[11]。其中病例2及病例3腫瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)表達B細(xì)胞標(biāo)記，Ki-67增殖指數(shù)較高(達90%)，提示為高增殖活性B細(xì)胞淋巴瘤。需與Burkitt淋巴瘤鑒別，但Burkitt淋巴瘤好發(fā)于兒童，腫瘤細(xì)胞較為一致，中等大小，細(xì)胞核擁擠并鑲嵌排列，有胞質(zhì)邊界，胞質(zhì)嗜堿性，Ki-67增殖指數(shù)大于99%。主要表達CD10、Bcl-6等生發(fā)中心標(biāo)記，不表達Bcl-2。本文病例2及病例3鏡下腫瘤細(xì)胞體積較大，彌漫表達Bcl-2、mum-1。且病例3中CD10陰性，均提示不太可能是Burkitt淋巴瘤，DLBCL的診斷是成立的。DLBCL的Ki-67增殖指數(shù)可以較高(大于80%)，提示可能與不良預(yù)后相關(guān)。

3.3 鑒別診斷 子宮原發(fā)性淋巴瘤遠(yuǎn)較子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤少見，且均可為小圓細(xì)胞彌漫浸潤子宮，僅憑光鏡下HE形態(tài)很難做出正確診斷。故前兩個病例臨床及病理早期都誤診為子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤。大體標(biāo)本切除后經(jīng)多項免疫組織化學(xué)檢查才確診為淋巴瘤，所以在鑒別這類腫瘤時免疫組織化學(xué)起著非常重要的作用。需與子宮原發(fā)性淋巴瘤鑒別的腫瘤較多，本文列舉以下幾個容易誤診的疾病。

3.3.1 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 大體為肌層彌漫增厚，可沒有明顯腫塊，橘黃色，質(zhì)軟。鏡下瘤細(xì)胞卵圓形，細(xì)胞質(zhì)少，彌漫分布，有特征性小螺旋動脈。免疫組織化學(xué)主要表達CD10，局灶Des陽性，不表達B細(xì)胞和T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞標(biāo)記。

3.3.2 粒細(xì)胞肉瘤 發(fā)生于子宮也罕見，主要由原始髓細(xì)胞及不同分化階段的髓系細(xì)胞組成，其中可存在不成熟嗜酸性粒細(xì)胞及分葉核細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞彌漫分布，單行列兵式排列?？砂橛屑毙园籽〉难汉凸撬韪淖儭Ｃ庖呓M織化學(xué)主要表達CD68、MPO、CD117、CD34等粒細(xì)胞標(biāo)記，不表達B細(xì)胞和T細(xì)胞標(biāo)記。

3.3.3 組織細(xì)胞肉瘤 細(xì)胞體積大，黏附性差，細(xì)胞圓形、卵圓形或梭形，細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸性，背景有各種炎細(xì)胞。表達溶酶體，CD68，不表達B細(xì)胞和T細(xì)胞標(biāo)記。

3.3.4 原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(PNET) 腫瘤細(xì)胞體積小，排列密集，局灶可見形成假菊形團結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)表達神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)，不表達淋巴細(xì)胞標(biāo)記。

3.4 治療與預(yù)后 女性生殖道NHL的治療方法完全不同于生殖系統(tǒng)其他腫瘤。且原發(fā)性子宮淋巴瘤惡性程度極高、發(fā)展快、預(yù)后差。故早期診斷及早期治療非常重要。治療一般以手術(shù)及化療為主，手術(shù)盡可能完全切除病灶，手術(shù)也可以明確病理類型和臨床分期，利于術(shù)后放化療?？筛鶕?jù)臨床分期、病理類型、年齡、全身狀況、生育要求來制定具體治療方案[12]，包括 (1)手術(shù)治療：可行全子宮+雙附件及大網(wǎng)膜切除及腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。(2)化療：術(shù)后輔以化療，以CHOP或利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松(R-CHOP)方案療效較好。目前，對于DLBCL的一線治療以R-CHOP方案為主。(3)放療：淋巴瘤對放療較敏感，術(shù)后放療可以減少復(fù)發(fā)率，延長生存時間。但是不同文獻對放療、化療的療效評價不一。遠(yuǎn)期預(yù)后不佳的患者可考慮行自體造血干細(xì)胞移植,異體干細(xì)胞移植雖有效但存在很高的移植相關(guān)病死率[13]。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤更為少見且預(yù)后差，術(shù)后積極采用免疫化療和(或)放療能明顯延長患者生存期。本例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者采用培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑聯(lián)合化療，已行6個療程的化療，取得了較好的治療效果，目前患者癥狀、盆腔積液及腹膜后淋巴結(jié)腫大等均有改善，生活質(zhì)量明顯提高。兩例DLBCL因患者就診時病情較重，家屬已放棄治療。原發(fā)性子宮淋巴瘤如果在早期得到正確診斷，預(yù)后則明顯優(yōu)于婦科其他類型的惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤治療以手術(shù)為主，術(shù)后給予激素治療，化療作用很有限。因此臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視其病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果，早期明確淋巴瘤診斷、病理類型及分期，使患者得到及時準(zhǔn)確的治療。

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The clinical and pathological diagnosis of three cases of uterine corpus primary NHL

YuYanqing，XiongYifeng，MeiJinhong△

(DepartmentofPathology，theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330000,China)

Objective To discuss pathological features of three cases of uterine primary NHL(non Hodgkin′s lymphoma).Methods The clinical and pathological data of 3 cases of NHL were collected.Immunohistochemical method was used to label the tumor cells.Their histological types were classified by the latest WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues，and then differential diagnosis with other uterus diseases was offered.Results Three cases were presented with abnormal vaginal bleeding or ejecting as the first symptom,which was easily misdiagnosed as common diseases of the uterus in preliminary clinical and pathological diagnosis.Histopathology of general uterus specimens demonstrated that case one expressed CD3,CD56,TiA-1 and so on，and detected EBV virus cells expression,which supported the diagnosis of NK/T cell lymphoma.Another two cases expressed B cell-specific markers(CD20) and so on,and these tumor cells volume was 3 times larger than that of lymphocyte.These tumor cells had high proliferation index and supported diffuse large B-cell lymphoma diagnosis.Conclusion The tumor cells are like lymphocytes.We infiltrate endometria and myometrium,which is difficult to identify from endometria stromal sarcoma and other tumors,and need to use immunohistochemistry(IHC) for definitive diagnosis and differential diagnosis.

lymphoma,non-Hodgkin;myometrium;endometrium;uterine neoplasms;case reports；immunohistochemistry

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.019

余燕青(1986-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事肝硬化病理方面研究?！?/p>

，E-mail:jhdoctor@126.com。

R364.7

A

1671-8348(2017)14-1927-04

2016-11-15

2017-01-22)