貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性瘤周水腫的療效觀察

張歡歡,岳文,付艷,李曉松,杜楠

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所, 北京 100039;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科,北京 100048)

貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性瘤周水腫的療效觀察

張歡歡1,2,岳文1,付艷2,李曉松2,杜楠2

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所, 北京 100039;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科,北京 100048)

目的：觀察貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性瘤周水腫的療效及不良反應(yīng)。方法：回顧性分析接受貝伐珠單抗治療的24例伴瘤周水腫的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，評估患者在貝伐珠單抗治療前后的臨床癥狀、生活質(zhì)量評分(KPS)及MRI T2像顯示的水腫體積，記錄相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果：經(jīng)貝伐珠單抗治療后，18例患者頭暈、頭痛等癥狀明顯減輕，6例癥狀改善不明顯。KPS評分均高于治療前[(63.75±12.45)vs. (76.7±10.5)，P<0.05)]，瘤周水腫體積較治療前明顯減小，瘤周水腫指數(shù)EI較治療前降低[(12.09±10.75)vs. (4.45±4.28)，P<0.05)]。24例患者中有4例出現(xiàn)鼻衄，2例痰中帶血，2例胃部不適，1例高血壓，1例便血，未出現(xiàn)蛋白尿、嚴(yán)重出血、胃腸道穿孔等其他不良反應(yīng)。結(jié)論：貝伐珠單抗可控制肺癌腦轉(zhuǎn)移的難治性瘤周水腫，為嚴(yán)重腦水腫患者爭取治療及生存機(jī)會，但應(yīng)謹(jǐn)慎掌握適應(yīng)證及劑量，警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)。

貝伐珠單抗;肺癌;腦轉(zhuǎn)移瘤;瘤周水腫

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者常見的死亡原因之一，發(fā)生率為30%～50%[1]，自然病程少于3個月。除腫瘤細(xì)胞本身的不斷增殖和侵襲性生長外，90%的腦轉(zhuǎn)移會出現(xiàn)瘤周水腫(peritumoral brain edema，PTBE)，引起或加重顱內(nèi)壓增高癥狀，是晚期腫瘤急危癥之一，嚴(yán)重時短時間內(nèi)會繼發(fā)腦疝，引起心跳、呼吸驟停而導(dǎo)致患者死亡，因此常需給予緊急處理、快速緩解癥狀。激素和脫水治療是PTBE的常規(guī)治療手段，但無法從根本上起到緩解作用。由于血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，多數(shù)化療藥物不能取得與顱外病灶相同的療效[2-4]。目前臨床主要應(yīng)用替莫唑胺、卡氮芥類及EGFR-TKIs類藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移取得一定的療效[5-6]，但起效時間慢，短時間內(nèi)仍需激素、甘露醇等緩解癥狀。所以要使患者真正獲益，仍需從根本上解決瘤周水腫的問題，這也是目前肺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。肺癌腦轉(zhuǎn)移與腦膠質(zhì)瘤、放射性腦損傷伴發(fā)的瘤周水腫同為腫瘤導(dǎo)致，理論上瘤周水腫的形成機(jī)制相似，均屬于血管源性水腫。血管源性腦水腫在瘤周水腫的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵性作用，國內(nèi)外已逐漸將放化療聯(lián)合使用抗血管內(nèi)皮生長因子藥物貝伐珠單抗作為復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤優(yōu)先選擇方案[7-8]，且近年來陸續(xù)有歐美等多個腫瘤中心的學(xué)者報道，采用貝伐珠單抗可有效減輕放射后腦水腫，改善放射性腦損傷[9]。但目前對于貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤周水腫的研究較少。本研究回顧性分析了接受貝伐珠單抗治療的24例肺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性瘤周水腫患者的臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月至2016年6月接受貝伐珠單抗治療的無基因突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，選取經(jīng)甘露醇、激素等治療療效不佳的難治性瘤周水腫患者24例，其中男性19例，女性5例；中位年齡59歲。均接受甘露醇及地塞米松治療3 d以上，療效不佳，主要癥狀為頭暈、頭痛、惡心15例，肢體活動障礙11例，無癥狀復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移4例，乏力3例，言語障礙1例，視物不清1例。全組患者應(yīng)用貝伐珠單抗前均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄患者接受貝伐珠單抗治療前后的生活質(zhì)量評分(KPS)、臨床癥狀及緩解情況、MRI影像學(xué)結(jié)果以及用藥后不良反應(yīng)。

1.3 瘤周水腫評價標(biāo)準(zhǔn)

MRI增強(qiáng)掃描是診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的最佳方法，優(yōu)于MRI平掃及CT[10]，評估顱內(nèi)腫瘤病灶更為可靠，T2像可以更好地顯示瘤周水腫區(qū)域[11]，常作為定量評估腦水腫的標(biāo)準(zhǔn)，MRI表現(xiàn)為腫瘤周邊無強(qiáng)化的T1WI低或等信號和T2WI高信號區(qū)域。瘤周水腫評價標(biāo)準(zhǔn)參考Bitzer等[12]腦水腫測量方法，在MRI上確定腫瘤及水腫邊界，分別測量病變矢狀位相最大橫斷面上相互垂直的兩個徑線的長度(分別標(biāo)記為a和b，單位cm)和冠狀位相的最大高度(標(biāo)記為c，單位cm)，根據(jù)公式V=π/6×abc，分別計(jì)算出水腫(包括瘤體)和腫瘤本身大小，兩者之比為水腫指數(shù)(edema index，EI)，即EI=(V水腫+V腫瘤)/V腫瘤。EI影像學(xué)分級：EI=1：無水腫；EI=1～1.5：輕度水腫；EI=1.5～3：中度水腫；EI>3：重度水腫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.3版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料符合正態(tài)分布的采用配對t檢驗(yàn)，其他采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

24例患者在貝伐珠單抗治療前腦核磁EI影像學(xué)分級均為中～重度水腫。其中13例在貝伐珠單抗治療時同步行腦部放療，6例貝伐珠單抗聯(lián)合全身化療，5例為單藥使用貝伐珠單抗。

2.2 臨床療效及隨訪

24例患者中18例癥狀改善明顯，6例癥狀緩解不明顯(其中包括4例無癥狀而定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者)。截至2016年9月，24例患者中存活10例，死亡5例，其中由于腦轉(zhuǎn)移死亡2例，全身疾病進(jìn)展死亡2例，心血管疾病(既往基礎(chǔ)病)死亡1例。全組治療后KPS評分高于治療前(63.75±12.45)vs. (76.7±10.5)，資料不符合正態(tài)分布，采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)，P<0.05。經(jīng)貝伐珠單抗治療后復(fù)查腦MRI見水腫均明顯減輕，EI較治療前有降低的趨勢(12.09±10.75)vs(4.45±4.28)，資料不符合正態(tài)分布，采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)，P<0.05)。治療前后KPS、EI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 典型病例

病例1：貝伐珠單抗聯(lián)合放化療?；颊甙Y狀：腦部發(fā)脹、間斷意識喪失。MRI T2WI顯示存在嚴(yán)重瘤周水腫(圖1A)，給予全身化療+貝伐珠單抗化療后行伽馬刀治療，治療結(jié)束2 d后腦部發(fā)脹明顯減輕，1個月后復(fù)查MRI提示瘤周水腫范圍明顯縮小(圖1B)。

病例2：貝伐珠單抗聯(lián)合放療?；颊呖诜KI類藥物肺部病灶穩(wěn)定，但出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移(圖2A)，頭悶、右側(cè)肢體不利。行伽馬刀+全腦放療，放療前給予貝伐珠單抗處理，放療期間頭悶癥狀逐漸減輕，右上肢活動較前靈活，2個月后復(fù)查瘤周水腫明顯減輕(圖2B)。

病例3：單藥使用貝伐珠單抗?；颊甙Y狀：右側(cè)肢體不利、記憶力下降、言語不清。因體質(zhì)原因，家屬放棄放化療，要求以減輕痛苦、提高生活質(zhì)量為治療目的，給予單藥貝伐珠單抗減輕瘤周水腫，每次用藥后3 d左右癥狀明顯減輕。圖3A、圖3A B為首次用藥前后10 d對比。該患者停藥2個月后腦部癥狀加重，再次使用貝伐珠單抗癥狀仍有緩解。

病例4：單藥使用貝伐珠單抗，減輕放射性腦損傷?；颊呷X放療半年后頭痛、頭暈加重、惡心，MRI顯示腦部未見新病灶，但腦水腫明顯(圖4A)，考慮放射性腦水腫，給予貝伐珠單抗治療后癥狀明顯減輕，1.5個月后復(fù)查MRI提示瘤周水腫明顯縮小(圖4B)。

2.4 不良反應(yīng)

出血7例，其中鼻出血4例，痰中帶血2例，便血1例，均為一過性出血，可自行停止或經(jīng)普通止血藥物處理后即停止出血。胃部不適2例，表現(xiàn)為胃痛，給予抑酸、保護(hù)胃黏膜處理后癥狀緩解。高血壓1例，高齡，既往無高血壓病史，使用貝伐珠單抗后1周，監(jiān)測血壓最高150/100 mmHg，經(jīng)心內(nèi)科會診按照高血壓病給予降壓藥口服后血壓可控制在正常水平。其他如咯血、支氣管胸膜瘺、蛋白尿、胃腸穿孔、消化道出血、血栓、乏力、腹痛、腹瀉、皮膚黏膜反應(yīng)等其他并發(fā)癥未見發(fā)生。

3 討論

PTBE多由腦水腫誘發(fā)顱內(nèi)壓增高，造成局部缺血和占位效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致一系列癥狀。對癥治療一般為常規(guī)給予滲透性脫水劑和糖皮質(zhì)激素，但療效維持時間短，癥狀依舊反復(fù)，無法從根本上緩解病情。多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)可行性小，目前多采取內(nèi)科保守治療。腦轉(zhuǎn)移瘤通常具有與原發(fā)灶及顱外轉(zhuǎn)移灶相同的化療敏感性，但由于BBB的存在，療效極其有限。蔣向陽等[13]對13例肺癌患者使用常規(guī)化療聯(lián)合卡氮芥發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異顯著。近年來有EGFR-TKIs類藥物聯(lián)合腦部放療的研究，Zeng等[14]認(rèn)為EGFR-TKIs類藥物聯(lián)合放療相對單純放療可取得更好的近期療效以及更長的生存時間，PFS和MST明顯高于單純放療，這為肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療開辟了靶向治療的新方向，但由于以上藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，藥物起效時間較慢，對于PTBE的患者，療效仍不理想。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療遇到瓶頸，PTBE不斷得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，如何進(jìn)一步提高療效、減輕患者痛苦、延長生存期，成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

目前貝伐珠單抗應(yīng)用于原發(fā)性腦瘤的治療已日趨成熟，國內(nèi)外學(xué)者開始探索其新的治療領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)放療期間使用貝伐珠單抗可有效減輕放射性腦水腫[15]?；颊叩念^痛、惡心等癥狀緩解時間縮短、療效持續(xù)時間更久，而且頭顱MRI證實(shí)腫瘤及瘤周水腫均有縮小[16-17]。腦腫瘤放療時瘤周水腫可能進(jìn)一步加重，嚴(yán)重時需暫停放療，趙儒鋼等[18]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合放療可能會緩解這一情況，且存在放療增敏的效果，該研究中有1例患者發(fā)生出血死亡，考慮與貝伐使用劑量相關(guān)，提示使用時除需要關(guān)注其不良反應(yīng)外，也應(yīng)謹(jǐn)慎把握用藥劑量。其報道在貝伐珠單抗治療放射性腦壞死時，國內(nèi)外學(xué)者均參考該藥全身用藥說明，給藥劑量范圍為5～10mg/kg，每2周或3周1次，共2～6個周期。但是藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗最大血藥濃度隨著劑量遞增而增加，當(dāng)給藥劑量≥0.3 mg/kg時血漿濃度可達(dá)到10～30 μg/mL，此時即可完全抑制血漿游離血管內(nèi)皮生長因子活性；而當(dāng)劑量≥1 mg/kg時可使血漿濃度超過10 mg/mL維持在14 d以上。以上研究顯示臨床上貝伐珠單抗的應(yīng)用劑量差異較大，迄今為止，國內(nèi)外專家尚未對具體用量范圍達(dá)成統(tǒng)一，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。高劑量的治療可能對于治療腫瘤是需要的，但用于控制瘤周水腫可能劑量過高，一個長期的、低劑量的治療方案可能足已控制瘤周水腫。故考慮到國人體質(zhì)及經(jīng)濟(jì)等因素，本研究中貝伐珠單抗給藥劑量為5 mg/kg，療效均可維持1月以上，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，證明低劑量的方案是安全有效的。

本研究通過回顧性分析了24例單藥或聯(lián)合使用貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴瘤周水腫的患者，治療前EI影像學(xué)分級為中～重度水腫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：18例癥狀明顯緩解，核磁T2WI顯示瘤周水腫明顯減輕，6例緩解不明顯(其中有4例為定期檢查核磁發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、瘤周水腫，治療前后均無不適癥狀，可能與病灶體積小不足以引起癥狀有關(guān))，未出現(xiàn)無效或加重患者。大部分患者在給藥后3天左右癥狀明顯減輕、有患者放療前癥狀即出現(xiàn)緩解，療效持續(xù)時間達(dá)1個月以上。尤其是病例三可以反映出不論聯(lián)合用藥還是單一用藥，貝伐珠單抗均能快速控制瘤周水腫，其起效時間明顯快于普通放化療。貝伐珠單抗對于腫瘤或放療引起的重度瘤周水腫均有很好的療效，但后期隨訪發(fā)現(xiàn)，單藥單次使用貝伐珠單抗相對聯(lián)合放化療而言，療效維持時間較短，約1月左右，而后者可維持3月甚至以上，結(jié)合其作用機(jī)制，考慮其療效主要在于控制血管源性水腫方面，單用等同于對癥治療，聯(lián)合放化療時，貝伐珠單抗可通過減少新生血管生成、促進(jìn)血管壁結(jié)構(gòu)正常話、改善細(xì)胞乏氧狀態(tài)等，對放、化療產(chǎn)生增敏作用[19-20]，要想從根本上控制腦部腫瘤，仍需聯(lián)合放化療，以達(dá)到更好療效。另外在隨訪中還發(fā)現(xiàn)有2例既往使用過貝伐珠單抗的患者，若干月后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時再次使用貝伐珠單抗，病情仍可得到一定程度的緩解。

綜上所述，抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性瘤周水腫，其起效快、療效顯著、副作用小、耐受好，無論單一使用還是同時聯(lián)合放化療，患者均能一定程度上獲益，對于常規(guī)治療方法難以控制的嚴(yán)重瘤周水腫的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者尤其值得嘗試。且對于曾經(jīng)使用過貝伐珠單抗的患者，病情復(fù)發(fā)時再次使用貝伐珠單抗仍有一定療效。由于本研究為小樣本回顧性研究，存在一定的局限性，入組病例有限，用藥后尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但使用時仍需嚴(yán)格把握適應(yīng)癥和用藥劑量。另外，若要進(jìn)一步明確貝伐珠單抗近、遠(yuǎn)期療效如何，還需大樣本、多中心的臨床研究。

[1] 董記剛,管志斌,齊迎.肺癌腦轉(zhuǎn)移的優(yōu)化治療[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2016,7(2):72-73.

[2] Kelly K,Bunn PA Jr.Is it time to reevaluate our approach to the treatment of brain matastases in patients with non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,1998,20(2):85-91.

[3] 李鳳虎,盧冰,付和誼,等.546例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的放療意義分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2012，21(2):122-125.

[4] 齊彩霞,安永恒.化療藥物透過血腦屏障的研究進(jìn)展評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2007,7(1):31-34.

[5] 劉哲.替莫唑胺聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(2):114-115.

[6] 張明,冉俊濤,王小虎,等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(3):371-374.

[7] 陳寶師,晉強(qiáng),張忠,等.聯(lián)合靶向治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(7):740-742.

[8] 王卓,張玉宇,張?zhí)m廣,等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(4):994-998.

[9] Wong ET,Huberman M,Lu XQ,etal.Bevacizumab reverses cerebral radiation necrosis[J].J Clin Oncol,2008,26(34):5649-5650.

[10]齊乃新,趙京龍,白芝蘭,等.腦轉(zhuǎn)移瘤的磁共振診斷[J].西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000,21(5):480-482.

[11]陳紅.磁共振彌散成像對腦腫瘤周水腫區(qū)的診斷價值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2007,11(12):1625-1627.

[12]Bitzer M,Opitz H,Popp J,etal.Angiogenesis and brain oedema in intracranial meningiomas:influence of vascular endothelial growth factor[J].Acta Neurochir(Wien),1998,140(4):333-340.

[13]蔣向陽,安曙光,汪超,等.卡氮芥對肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用及毒性探討[J].臨床肺科雜志,2007,12(4):362-363.

[14]Zeng YD,Zhang L,Liao H,etal.Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for patient with brain metastasis from non-small-cell lung cancer:a retrospective study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(3):909-904.

[15]Kaloshi G,Brace G,Rroji A,etal.Bevacizumab alone at 5 mg/kg in an every-3-week schedule for patients with recurrent glioblastomas:a single center experience[J].Tumori,2013,99(5):601-603.

[16]王志強(qiáng),焦保華.血管內(nèi)皮生長因子在人腦膠質(zhì)瘤及其瘤周水腫組織中的表達(dá)及意義[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2008,40(9):1166-1169.

[17]Levin VA,Bidaut L,Hou P,etal.Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(5):1487-1495．

[18]趙儒鋼,孟祥穎,申戈,等.貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移瘤難治性瘤周水腫的療效分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(3):233-237.

[19]Fischer I,Cunliffe CH,Bollo RJ,etal.High-grade glioma before and after treatment with radiation and Avastin: Initial observations[J].Neuro-Oncology,2008,10(5):700-708.

[20]Gao W,Li JZ,Ho WK,etal.Biomarkers for use in monitoring responses of nasopharyngeal carcinoma cells to ionizing radiation[J].Sensors,2012,12(7):8832-8846.

(學(xué)術(shù)編輯：文世民)

Observation on clinical efficacy of bevacizumab in treatment of lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema

ZHANG Huan-huan1,2,YUE Wen1,FU Yan2,LI Xiao-song2,DU Nan2

(1.FieldInstitutionforBloodInfusion,TheAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100039;2.SecondDepartmentofOncology,FirstAffiliatedHospitalofPLAGeneralHospital,Beijing100048,China)

Objective：To observe the clinical efficacy and adverse reactions of bevacizumab in the treatment of lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema.Methods：The clinical data of 24 patients with lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema who received bevacizumab were retrospectively analyzed to evaluate the clinical efficacy,quality of life (QOL) score and edema volume in magnetic resonance imaging (MRI) T2 images before and after treatment with Bevacizumab,and to record related adverse reactions.Results：After treatment with bevacizumab,18 patients had symptoms like vertigo and headache relieved,and 6 had insignificant improvement.Karnofsky performance scoring (KPS) score was notably higher after treatment than treatment before [(63.75±12.45)vs(76.7±10.5)，P<0.05)].Peritumoral edema size decreased prominently than treatment before while peritumoral edema index (EI) decreased[(12.09±10.75)vs(4.45±4.28)，P<0.05)].Of the 24 patients,4 had epistaxis,2 had blood in sputum,2 had gastric discomfort,1 had hypertension and 1 had hematochezia，but none had other adverse reaction like proteinuria,sever hemorrhage,and gastrointestinal perforation.Conclusion：Bevacizumab control the refractory peritumoral edema in patients with lung cancer brain metastasis,and provide beneficial treatment and survival changes for patients with severe cerebral edema.But its indications and dosage should be cautiously mastered so as to avoid severe adverse reactions.

Bevacizumab;Lung cancer;Brain metastases;Peritumoral edema

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.007

2017-02-06

張歡歡(1986-)，女，住院醫(yī)師。E-mail：zhhdancing@163.com

杜楠，E-mail：dunan05@aliyun.com

時間：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.014.html

1005-3697(2017)02-0178-04

R730

A