索非布韋生產(chǎn)中五氟苯酚的回收

顧世海，陳平華，蔡惠堅，余艷貞

（安徽一靈藥業(yè)有限公司，安徽靈璧 234200）

索非布韋生產(chǎn)中五氟苯酚的回收

顧世海，陳平華，蔡惠堅，余艷貞

（安徽一靈藥業(yè)有限公司，安徽靈璧 234200）

由于五氟苯酚是抗丙肝新藥索非布韋生產(chǎn)過程中的重要化工品，五氟苯酚的回收，對降低索非布韋的生產(chǎn)成本具有重大意義，因此旨在采取合適的工藝，進行五氟苯酚的回收。采取三種不同的工藝對五氟苯酚進行回收，工藝為過柱純化、酸堿處理、減壓蒸餾法等。具體步驟包括調(diào)節(jié)pH、萃取、水洗、過柱、濃縮。三種方法均能達到回收五氟苯酚的目的。過柱純化的工藝過程比較繁瑣，不適合工業(yè)生產(chǎn)，酸堿處理、減壓蒸餾法這兩種工藝的操作簡單，溶劑可以回收套用，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

五氟苯酚；堿洗廢水；過柱純化；酸堿處理；減壓蒸餾

五氟苯酚（SM3），又名2,3,4,5,6-五氟苯酚，是NS5B聚合酶抑制劑索非布韋（SOF）重要的醫(yī)藥中間體，常用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料的制備[1-4]。

2013 年 12 月，SOF獲美國 FDA 批準，成為首只可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，2014 年成為史上最快達到年銷售額超百億美元的重磅藥物[5]。五氟苯酚作為抗丙肝新藥SOF生產(chǎn)過程中的重要化工品，五氟苯酚的回收對降低SOF的生產(chǎn)成本具有重大意義。

在SOF生產(chǎn)過程中，如圖1所示，SM3作為一個活性離去基團，與二氯化磷酸苯酯（SM1）和DL-酪氨酸（SM2）合成 N-[（S）-（2，3，4，5，6-五氟苯氧基）苯氧基磷?；?]-L-丙氨酸異丙酯（D），再由（2’R）-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基脲苷（C）和D合成SOF。因此，從物料平衡和成本的角度上考慮，如何回收五氟苯酚，是降低SOF生產(chǎn)成本的一個關鍵環(huán)節(jié)。根據(jù)SOF的生產(chǎn)工藝，可以得出SM3主要存在于二部分。一部分是在堿洗廢水中，另一部分是在結晶母液中。針對這二部分的SM3，可采取不同的工藝進行回收，具體見實驗部分。

圖1 SOF的生產(chǎn)過程

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀Waters 2695；R-1001-VN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）；SHZ-D（III）循環(huán)水真空泵（南京予凱儀器設備有限公司）；DLSB-5/10低溫冷卻水循環(huán)泵（南京予凱儀器設備有限公司）；24#/30mm*300mm層析柱（普瑞奇玻璃儀器有限公司）。

1.2 試劑

SM1（石家莊斯迪亞諾精細有限公司，批號20160702）；SM2（淮坊潤中精細化工郵箱公司，批號20160503）；SM3（浙江永太科技股份有限公司，批號20160601）；C（重慶康施恩生物科技有限公司，批號20160703）；其他所用試劑均為工業(yè)級的試劑。

2 方法與結果

2.1 堿洗廢水的處理

2.1.1 方法一：過柱純化法

稱取SOF生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的堿洗廢水1kg。經(jīng)測試，廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。往該堿洗廢水中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1.0。攪拌20min，再加入二氯甲烷150g，繼續(xù)攪拌10min。靜置10min后分液，下層有機相中加入蒸餾水50g攪拌10min，靜置分層。取下層有機相于40℃條件下濃縮至三分之一左右的溶劑。

稱取硅膠150g填充于玻璃柱中，壓實并用二氯甲烷沖至硅膠柱無氣泡，于硅膠層上鋪設3cm高的無水硫酸鈉。加入上步濃縮后的有機相，用二氯甲烷不斷沖洗，當TLC板監(jiān)控到有熒光出現(xiàn)后，用錐形瓶收集溶液，每瓶100g左右，直至TLC板無熒光，每瓶溶液分別用HPLC檢測其含量和純度，檢測結果見表1。

表1 各瓶號所測得SM3的數(shù)據(jù)結果

將第一瓶和最后一瓶之外的其他五瓶合并，40℃下濃縮至干，得到棕色濃稠液體49g，HPLC測得SM3含量為81.67 %，純度為98.62 %。

2.1.2 方法二：酸堿處理法

根據(jù)HPLC的分析結果顯示，堿洗廢液中的主要成分為C、SOF和雙取代雜質(zhì)等。針對這些物質(zhì)的酸堿性質(zhì)，通過調(diào)節(jié)pH值來獲取純度較高的SM3，流程如圖2所示。

圖2 SM3回收工藝之方法二流程圖

稱取SOF生產(chǎn)過程產(chǎn)生的堿洗廢水1kg，堿洗廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。堿洗廢水中加入10%的碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至9～10。然后用有機溶劑進行萃取。每次使用0.6kg的有機溶劑，萃取三次。合并有機相進行回收套用，而水相1用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0，然后用有機溶劑進行萃取，每次有機溶劑用量為0.3kg，萃取三次。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得棕色液體，HPLC測其含量和純度。數(shù)據(jù)見表2。

表2 不同有機溶劑處理下SM3的數(shù)據(jù)分析

2.1.3 方法三：減壓蒸餾法

稱取SOF生產(chǎn)過程產(chǎn)生的堿洗廢水1kg，堿洗廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0，然后用二氯甲烷進行萃取，每次二氯甲烷的用量為0.3kg，萃取三次。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品50g。將粗品進行減壓蒸餾，收集餾分，為淺棕色液體30g，HPLC測得含量87.0%，純度99.2%。

2.2 結晶母液中五氟苯酚的回收

結晶母液中的五氟苯酚的回收，也可以采用上述三種方法進行處理。

3 結論與討論

實驗結果表明，過柱純化、酸堿處理、減壓蒸餾三種方法均可以實現(xiàn)SOF生產(chǎn)過程中五氟苯酚的回收，達到降低SOF生產(chǎn)成本的目的。其中，方法二酸堿處理法中，對比了乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸異丙酯等不同有機溶劑處理下SM3的回收效果。通過SM3的純度、質(zhì)量、含量等指標進行比較。比較可知，在這幾種有機溶劑處理中，二氯甲烷的處理對SM3的回收效果最好。

采用以上三種工藝對SOF中SM3的回收進行處理。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)進行分析，方法一過柱純化的過程比較繁瑣，對于操作工人的要求較高，并且產(chǎn)生大量的固廢硅膠，成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。方法二和方法三，操作較簡單，溶劑可以回收套用，比較合適工業(yè)生產(chǎn)。其中方法二更適用于小批量不連續(xù)生產(chǎn)，對于大批量連續(xù)生產(chǎn)，可采用方法三進行處理。

[1] Jacobson M，Gordon C，Kowdley V，et al.Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options[J].New England Journal of Medicine，2013，20：1867-1877.

[2] 葉連寶，吳杰，楊杰波，等.“一鍋法”制備索菲布韋中間體[J].化學試劑，2015，37（2）：181-182.

[3] 黃佩，胡蘭萍，沈冬.噁二唑彎曲形液晶 分 子 的 合 成[J].液晶與顯示，2010，25（5）：626-634.

[4] 王志勤.多氟芳香化合物[J].化學通報，1964，06：22-30.

[5] 吳靚，馮曉亮，金佳琪，等.一氯五氟苯為原料合成五氟苯酚[J].氟化工，2016，23（1）：4-9.

Recovery of Pentafluorophenol in the Production of Sofosbuvir

Gu Shi-hai，Chen Ping-hua，Cai Hui-jian，Yu Yan-zhen

Penta fluorophenol is an important chemical in the production of anti HCV medicine named Sofosbuvir.The recovery of penta fluorophenol has a great significance to reduce the production cost of sofosbuvir，so try to adopt a suitable process for the recovery of penta fluorophenol.Penta fluorophenol was recovered by three different processes，including column purification，acid base treatment and vacuum distillation.The specific steps include regulating pH，extraction，washing，column and concentration.The three methods can achieve the purpose of recovery of penta fluorophenol.The process of column purification is complicated，and it is not suitable for industrial production.Acid base treatment and vacuum distillation processes are easy to operate，and the solvent can be recycled and applied，which is more suitable for industrial production.

penta fluorophenol；alkaline washing wastewater；column purification；acid base treatment；vacuum distillation

R914.5

B

1003–6490（2017）10–0181–02

2017–08–25

顧世海（1968—），男，安徽宿州人，博士，主要從事藥物合成工作。