丙型肝炎性肝硬化患者血清內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)意義

魏新亮　王衛(wèi)衛(wèi)　魏思忱　孔郁　田樹英　姜紅玉

[摘要] 目的 分析丙型肝炎性肝硬化患者血清內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)意義。 方法 收集河北省滄州市中心醫(yī)院2014年7月～2015年11月117例丙型肝炎性肝硬化患者（肝硬化組，A級(jí)41例、B級(jí)42例、C級(jí)34例）和20例健康對(duì)照人員（對(duì)照組）為研究對(duì)象，測(cè)量?jī)山M被試人員的血清內(nèi)臟脂肪素、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、白介素-6（IL-6）水平。 結(jié)果 肝硬化組及A、B、C三級(jí)患者內(nèi)臟脂肪素水平低于對(duì)照組，HOMA-IR和IL-6水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。A、B、C三級(jí)患者的內(nèi)臟脂肪素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），HOMA-IR和IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。將內(nèi)臟脂肪素作為應(yīng)變量，其他生化指標(biāo)作為自變量，胰島素r=-0.237、HOMA-IR r=-0.229、IL-6 r=-0.076，內(nèi)臟脂肪素與胰島素、HOMA-IR、IL-6無明顯相關(guān)性（P > 0.05）。 結(jié)論 丙型肝炎性肝硬化患者的內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平較低，內(nèi)臟脂肪素可作為診斷丙型肝炎性肝硬化的指標(biāo)，但是不能作為判斷肝功能嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 丙型肝炎；肝硬化；內(nèi)臟脂肪素；Child-Pugh分級(jí)；胰島素抵抗

[中圖分類號(hào)] R657.3+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（a）-0062-04

Significance of serum levels of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis

WEI Xinliang WANG Weiwei WEI Sichen KONG Yu TIAN Shuying JIANG Hongyu

The Second Digestive Department of Internal Medicine， Central Hospital of Cangzhou City， Hebei Province， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To analyze the significance of serum levels of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis. Methods 117 cases of hepatitis C cirrhosis patients （Liver cirrhosis group， A level 41 cases，B level 42 cases and C level 34 cases） and 20 healthy controls （control group） were collected in Central Hospital of Cangzhou City from July 2014 to November 2015. The serum levels of HOMA-IR， IL-6 and visfatin in two groups were measured. Results The levels of visfatin in A， B， C three level and liver cirrhosis group were lower than those in the control group， HOMA-IR and IL-6 levels were higher than those in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. A， B， C three group comparison， the difference of the visfatin level of the patients was not statistically significant （P > 0.05）， HOMA-IR and IL-6 levels were significantly different （P < 0.05）. The visfatin was used as the dependent variable， other biochemical parameters as independent variables， insulin r=-0.237， HOMA-IR r=-0.229， IL-6 r=-0.076， visfatin and insulin， IL-6， HOMA-IR had no significant correlation （P > 0.05）. Conclusion The expression of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis is lower， and visfatin can be used as an index to diagnose hepatitis C cirrhosis， but it can not be used as an index to judge the severity of liver function.

[Key words] Hepatitis C； Liver cirrhosis； Visfatin； Child-Pugh classification； Insulin resistance

內(nèi)臟脂肪素是內(nèi)臟脂肪合成的脂肪細(xì)胞因子，首次發(fā)現(xiàn)于2005年[1]。內(nèi)臟脂肪素具有類胰島素樣作用，參與了多種病理、生理過程。丙型肝炎性肝硬化是丙型肝炎終末期臨床表現(xiàn)，該病亦屬于代謝性疾病，內(nèi)臟脂肪素與肝病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。本研究對(duì)117例丙型肝炎性肝硬化患者的血清內(nèi)臟脂肪素水平進(jìn)行測(cè)定，分析血清內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平與丙型肝炎性肝硬化的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集河北省滄州市中心醫(yī)院2014年7月～2015年11月收治的住院丙型肝炎性肝硬化患者117例（肝硬化組），患者均為HCV-Ab陽(yáng)性，臨床表現(xiàn)有腹水、脾功能亢進(jìn)等門脈高壓癥狀，有典型CT影像學(xué)表現(xiàn)；其中男性64例，女53例；平均年齡（54.12±10.32）歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)41例，B級(jí)42例，C級(jí)34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腎功能正常，無心、肺功能不全和代謝疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、心臟病、腫瘤、肥胖、嚴(yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)等影響激素代謝疾病。健康對(duì)照人員20例（對(duì)照組），均為我院健康體檢者，其中男性13例，女性7例；平均年齡（53.52±12.19）歲。

1.2 方法

兩組人員均空腹8 h后，抽取清晨靜脈血6 mL，離心半徑8 cm，3000 r/min離心6 min，處理后置于-70℃環(huán)境下保存，采用ELISA法測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪素。再抽取靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀測(cè)量肝功能、空腹血糖（FBG）、血脂，應(yīng)用希森美康CA-1500全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清胰島素（FINs）水平，采用發(fā)光免疫法測(cè)定白介素-6（IL-6）水平。

體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2。應(yīng)用胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)價(jià)胰島素抵抗水平，計(jì)算方法：HOMA-IR=FBG×FINs/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，方差分析采用F檢驗(yàn)，內(nèi)臟脂肪素與其他各指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化組與對(duì)照組一般情況的比較

肝硬化組患者白蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、內(nèi)臟脂肪素水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；肝硬化組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、PT、FINs、HOMA-IR、IL-6均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者的年齡、BMI、血清高密度脂蛋白（HDLD）及空腹血糖（FBG）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2 兩組內(nèi)臟脂肪素、HOMA-IR、IL-6水平比較

肝硬化組A、B、C三級(jí)內(nèi)臟脂肪素水平低于對(duì)照組（F=3.57，P=0.01），HOMA-IR和IL-6水平高于對(duì)照組（F=19.87，P=0.00；F=29.62，P=0.00），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）（表2）。A、B、C三組內(nèi)臟脂肪素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.35，P=0.72），HOMA-IR和IL-6水平差異顯著，隨Child-Pugh分級(jí)加重，水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.35，P=0.00；F=4.12，P=0.02）（P < 0.05）。

2.3 內(nèi)臟脂肪素與胰島素、HOMA-IR、IL-6相關(guān)性分析

將內(nèi)臟脂肪素作為應(yīng)變量，其他檢測(cè)指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行相關(guān)性分析，胰島素r=-0.237、HOMA-IR r=-0.229、IL-6 r=-0.076，內(nèi)臟脂肪素與胰島素、HOMA-IR、IL-6無明顯相關(guān)性（P > 0.05）。

3 討論

內(nèi)臟脂肪素是脂肪組織分泌的脂肪因子[1]，不同組織的內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平不同。內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平高于皮下脂肪組織，人體內(nèi)臟脂肪素血漿水平主要與內(nèi)臟脂肪面積相關(guān)[2]，肝臟內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平較高[3]。既往研究報(bào)道內(nèi)臟脂肪素對(duì)胰島素受體的親和力較高，認(rèn)為內(nèi)臟脂肪素具有類胰島素作用。但是人體血漿內(nèi)臟脂肪素濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胰島素，且血漿內(nèi)臟脂肪素水平與空腹或進(jìn)食無關(guān)，因而內(nèi)臟脂肪素增強(qiáng)胰島素敏感性的作用仍有待深入研究。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)[4-6]，部分群體的內(nèi)臟脂肪素水平較高，如肥胖人群、2型糖尿病和胰島素抵抗患者，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了此結(jié)論[7-8]。

內(nèi)臟脂肪素可能加重胰島素抵抗，胰島素抵抗可致血脂代謝紊亂，促進(jìn)TG在前脂肪細(xì)胞的積聚，加重肝臟脂肪沉積，并進(jìn)一步誘發(fā)對(duì)肝臟的“多重打擊”，引起細(xì)胞外基質(zhì)生成過多，形成脂肪性肝纖維化甚至肝硬化。IL-6主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，與肝臟局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，參與肝細(xì)胞的炎性損傷過程，IL-6具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞分化和加速肝細(xì)胞急性期蛋白合成的作用。在肝纖維化過程中，IL-6水平的升高與肝臟對(duì)細(xì)胞因子的清除能力下降有關(guān)。一項(xiàng)研究顯示，人血漿內(nèi)臟脂肪素水平與HOMA-IR不相關(guān)，而與IL-6、CRP呈正相關(guān)，反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[9]。目前認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪素可能通過肝細(xì)胞內(nèi)胰島素受體的酪氨酸磷酸化，誘導(dǎo)IL-6的分泌[10]。同時(shí)，IL-6也能調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素mRNA在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)[11]，兩者相互作用，促進(jìn)了前脂肪細(xì)胞的分化成熟，同時(shí)加重了胰島素抵抗。

研究表明，內(nèi)臟脂肪素基因在正常肝臟呈低表達(dá)，慢性丙型病毒性肝炎患者中血清內(nèi)臟脂肪素水平升高[12-13]，且與BMI無關(guān)[14]，在慢性肝損害患者中表達(dá)上調(diào)，且與纖維化程度呈正相關(guān)，在重度肝纖維化中增加，伴隨代謝綜合征時(shí)下降[15]。內(nèi)臟脂肪素水平與門靜脈炎癥相關(guān)，并可以預(yù)測(cè)門靜脈炎癥。

研究發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎性肝硬化患者中，血清內(nèi)臟脂肪素水平并未升高，而低于健康人群，考慮其主要原因?yàn)楸透窝仔愿斡不瘯r(shí)肝細(xì)胞內(nèi)臟脂肪素mRNA表達(dá)下降，肝細(xì)胞生成內(nèi)臟脂肪素減少所致，同時(shí)，丙型肝炎性肝硬化時(shí)，內(nèi)臟脂肪減少亦是內(nèi)臟脂肪素減少的原因之一[4]，但其水平降低，其原因考慮可能由以下因素綜合作用所致：①丙型肝炎性肝硬化時(shí)多數(shù)存在胰島素抵抗[16]，且隨Child-Pugh分級(jí)加重高而加重，而胰島素抵抗時(shí)內(nèi)臟脂肪素水平上升，從而部分抵消胰島素抵抗[17]；②本研究中的肝硬化患者為丙型肝炎性肝硬化，而研究表明慢性丙型肝炎患者內(nèi)臟脂肪素水平升高，且隨肝纖維化程度加重而升高；③肝硬化時(shí)往往存在低氧血癥，且隨Child-Pugh分級(jí)加重而加重，而缺氧、低氧狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)氧穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子低氧誘導(dǎo)因子-1高表達(dá)，其可直接上調(diào)內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)；④細(xì)胞因子IL-6等對(duì)內(nèi)臟脂肪素水平的調(diào)節(jié)作用，目前研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素與IL-6呈正相關(guān)，丙型肝炎性肝硬化時(shí)，隨Child-Pugh分級(jí)加重，IL-6水平越高，考慮存在IL-6水平升高而上調(diào)內(nèi)臟脂肪素水平可能；⑤內(nèi)臟脂肪素在各種炎癥時(shí)均升高，而肝硬化本身為一種炎癥性疾病[18-19]，且炎癥隨Child-Pugh分級(jí)加重而加重，從而上調(diào)內(nèi)臟脂肪素水平；⑥肝硬化患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良問題，且隨病情加重而加重，內(nèi)臟脂肪素可促進(jìn)體內(nèi)乙酰胺合成，而乙酰胺可以改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下患者的內(nèi)臟脂肪素表達(dá)水平也更高[20]。多種因素的綜合作用，使得丙型肝炎性肝硬化時(shí)內(nèi)臟脂肪素水平下降，但在不同Child-Pugh分級(jí)時(shí)無明顯差異。

綜上所述，內(nèi)臟脂肪素在丙型病毒性肝硬化時(shí)下降，但不能做為肝臟功能嚴(yán)重程度的指標(biāo)，且與HOMA-IR無關(guān)，其在丙型肝炎肝硬化患者血清中降低可能為多因素作用的結(jié)果，如研究其具體作用機(jī)制可能需研究丙型肝炎性肝硬化時(shí)多臟器所含內(nèi)臟脂肪素水平的變化及各種脂肪因子的水平，來綜合分析其表達(dá)意義。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：王紅雙）