蕪湖市新生兒先天性甲狀腺功能低下癥篩查及切值研究

王 昕

(蕪湖市婦幼保健院 蕪湖市新生兒疾病篩查中心，安徽 蕪湖 241000)

蕪湖市新生兒先天性甲狀腺功能低下癥篩查及切值研究

王 昕

(蕪湖市婦幼保健院 蕪湖市新生兒疾病篩查中心，安徽 蕪湖 241000)

目的：了解蕪湖市新生兒先天性甲狀腺功能低下癥(CH)的篩查情況和發(fā)病率，建立蕪湖市新生兒促甲狀腺素(TSH)篩查切值。方法：新生兒出生72 h充分哺乳6次后足跟采血，滴在特殊的濾紙(Whatman S&S 903#濾紙)上，采用時(shí)間分辨熒光免疫分析方法(TRFIA)測(cè)定新生兒足跟血促甲狀腺素濃度。結(jié)果：蕪湖市2014年1月～2015年12月間共篩查新生兒43 820例，其中健康新生兒43 796例，確診CH患兒24例，發(fā)病率1/1826。建立蕪湖市新生兒TSH切值為8.0 μU/mL。結(jié)論：蕪湖市新生兒CH發(fā)病率高于全國(guó)發(fā)病率，新生兒 TSH篩查切值的建立為蕪湖市今后的新生兒CH篩查提供了依據(jù)。

先天性甲狀腺功能低下癥；促甲狀腺素；切值；新生兒疾病篩查

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.03.026

先天性甲狀腺功能低下癥(congenital hypothyroidism，CH)是小兒常見的內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重影響到患兒的體格和智能發(fā)育，開展新生兒疾病篩查可以有效地將CH患兒在臨床癥狀尚未出現(xiàn)前用實(shí)驗(yàn)篩查出來，進(jìn)行早期診斷和治療，避免患兒重要臟器出現(xiàn)不可逆損害，保障患兒正常體格發(fā)育和智能發(fā)育，從而減少殘疾人，降低小兒病死率[1]。根據(jù)《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010年版)》要求[2]，先天性甲狀腺功能減低癥以促甲狀腺素(thyroid stimulation hormone，TSH)作為篩查指標(biāo)，同時(shí)，由于實(shí)驗(yàn)方法的差異及地域、人群等因素影響，各地實(shí)驗(yàn)室TSH切值也存在著較大差異[3]。本研究通過對(duì)2014年1月～2015年12月蕪湖市新生兒CH篩查的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，旨在探討蕪湖市CH發(fā)病率及TSH切值。

1 資料與方法

1．1 篩查對(duì)象 篩查對(duì)象為2014年1月～2015年12月蕪湖市所轄4區(qū)3縣新生兒篩查網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院出生的活產(chǎn)新生兒篩查濾紙干血片樣本43 820例。

1．2 血片采集和遞送 根據(jù)衛(wèi)生部制定的《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010年版)》要求，嚴(yán)格按照新生兒遺傳代謝病篩查血片采集步驟采集足跟血，制成濾紙干血片，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)遞送至我院新生兒篩查中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)[2]。

1．3 實(shí)驗(yàn)室篩查

1．3．1 實(shí)驗(yàn)方法 根據(jù)衛(wèi)生部制定的《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010年版)》要求，選擇時(shí)間分辨熒光免疫分析法(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)，以TSH作為先天性甲狀腺功能低下癥的篩查指標(biāo)[2]。使用廣州市豐華生物工程有限公司生產(chǎn)的TALENT-II型時(shí)間分辨熒光免疫分析儀，應(yīng)用廣州市豐華生物工程有限公司生產(chǎn)的新生兒促甲狀腺激素測(cè)定試劑盒，并嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。每次實(shí)驗(yàn)做6板，每板帶單孔標(biāo)準(zhǔn)曲線，復(fù)孔的高、低值質(zhì)控品，每板均在控的條件下報(bào)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信。

1．3．2 復(fù)查及確診 根據(jù)試劑盒說明書，TSH濃度的陽性切值(cut-off)為9.0 μU/mL。初篩陽性結(jié)果的標(biāo)本進(jìn)行原血片復(fù)查，凡是原血片兩次結(jié)果均大于切值者，通知采血單位召回重新采血復(fù)查，復(fù)查后仍為陽性者，由本院通知其抽靜脈血用化學(xué)發(fā)光法做TSH、FT4、FT3測(cè)定，當(dāng)血TSH增高，F(xiàn)T4、T4降低者，結(jié)合臨床排除其他原因后診斷為先天性甲狀腺功能減低癥。

1．3．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并采用百分位法確定cut-off值。

2 結(jié)果

2．1 發(fā)病率 我中心自2014年1月開展新生兒CH篩查工作，截止到2015年12月底，一共篩查了43 820名新生兒，高于說明書切值(9.0 μU/mL)的可疑患兒有156例，篩查陽性率1/281，經(jīng)確診為CH患兒24例，因此，我中心篩查區(qū)域內(nèi)先天性甲狀腺功能低下患兒的發(fā)病率為1/1826。

2．2 正常新生兒TSH水平分布 對(duì)43 796例正常新生兒干血片TSH實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分組及各組的頻率見表1，其分布呈明顯的正偏態(tài)分布。

2．3 正常新生兒 TSH水平統(tǒng)計(jì) 43 796例正常新生兒中，新生兒 TSH水平統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)見表 2。

2．4 患兒TSH水平分布 在確診的24例患兒中，初篩TSH濃度值水平分布情況見表3。

2．5 TSH篩查切值的建立 通過對(duì)43 796例正常新生兒干血片TSH實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)其呈明顯的正偏態(tài)分布，因此，我們采用百分位數(shù)計(jì)算新生兒先天性甲狀腺功能低下篩查的TSH切值。對(duì)2014年1月～2015年12月蕪湖市43 796例正常新生兒干血片TSH實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析求得的90%、95%和99%分位數(shù)值分別為4.70 μU/mL、5.73 μU/mL和7.82 μU/mL，我們?nèi)≌５男律鷥?9%百分位數(shù)值為切值，故確定實(shí)驗(yàn)室TSH篩查陽性切值為8.0 μU/mL。

表1 正常新生兒各組干血片TSH水平的頻數(shù)分布

TSH含量/(μU/mL)n比率/%累計(jì)頻數(shù)累計(jì)頻率/%0～546812．49564812．491～1342930．661889743．152～1136225．943025969．093～657115．003683084．094～34367．854026691．945～17844．074205096．016～8862．024293698．037～4821．104341899．138～2460．564366499．699～1190．274378399．9610～004378399．9611～30．014378699．9812～10．004378799．9813～004378799．9814～004378799．9815～004378799．9816～004378799．9817～004378799．9818～004378799．9819～004378799．9820～90．0243796100

表2 正常新生兒TSH水平統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)TSH/(μU/mL)平均值2．58中位數(shù)2．23最小值0．01最大值29．4190%分位數(shù)值4．7095%分位數(shù)值5．7399%分位數(shù)值7．82

表3 24例 CH患兒 TSH水平分布情況

TSH含量/(μU/mL)n構(gòu)成比/%9～729．1720～312．5030～14．1740～28．3350～0060～28．3370～14．1780～0090～00100～833．37

2．6 不同TSH切值的相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià) 以說明書推薦的TSH切值和本研究建立的TSH切值進(jìn)行回顧性評(píng)價(jià)，兩者均沒有出現(xiàn)漏檢，靈敏度均為100%，其相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)見表4。

表4 不同TSH切值的相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)

TSH含量/(μU/mL)可疑患兒n健康兒n靈敏度/%特異度/%陽性預(yù)測(cè)值/%陰性預(yù)測(cè)值/%假陽性率/%假陰性率/%符合率/%9．0μU/mL(說明書切值)1564366410099．7015．381000．30099．708．0μU/mL(本研究切值)4024341810099．145．971000．86099．14

3 討論

先天性甲狀腺功能減低癥俗稱“呆小癥”，是兒科最常見的內(nèi)分泌疾病之一，也是導(dǎo)致先天性癡呆最常見的原因之一，這種疾病由于先天性因素促使甲狀腺激素合成障礙、分泌減少，導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)障礙，智力發(fā)育落后?；純涸皆缰委燁A(yù)后效果越好，如在出生后1個(gè)月內(nèi)治療，大部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力水平可恢復(fù)正常，出生3個(gè)月后治療，其智商可達(dá)90%，隨著時(shí)間推移智商逐漸下降[4]。因此，新生兒篩查是一種早期預(yù)防CH臨床癥狀出現(xiàn)的優(yōu)生優(yōu)育重要措施，對(duì)于保障患兒正常體格發(fā)育和智能發(fā)育，提高出生人口質(zhì)量有著積極意義[5]。

CH的發(fā)病率全球約為1/4000～1/3000，美國(guó)1993年報(bào)道500萬新生兒中有1400例CH患兒，發(fā)病率為1/3571[6]，而據(jù)顧學(xué)范等[7]2004年對(duì)全國(guó)580萬新生兒篩查結(jié)果統(tǒng)計(jì)得出我國(guó)CH的發(fā)病率為1/3009。本研究中的蕪湖CH的發(fā)病率為1/1826，遠(yuǎn)高于全球及我國(guó)的發(fā)病率，也比我省的馬鞍山(1/2067)[8]、合肥(1/2293)[9]、六安(1/2525)[10]和皖北(1/2628)[11]發(fā)病率稍高，并且我省從北往南其發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)，這可能與環(huán)境因素及飲食習(xí)慣有關(guān)系[12]。

TSH切值是新生兒CH篩查工作中診斷和監(jiān)測(cè)的重要依據(jù)，它會(huì)因?qū)嶒?yàn)方法、試劑廠家、人群區(qū)域不同而出現(xiàn)變化[3]。國(guó)際上常用建立切值的標(biāo)準(zhǔn)方法之一是百分位數(shù)法，本研究以TSH水平99%分位數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)來建立切值，它比較直觀地反映測(cè)定樣本的真實(shí)水平[13]。本研究以健康新生兒TSH水平的99%分位數(shù)值為7.82 μU/mL，故我們以8.0 μU/mL作為TSH切值，這與鄰近的安慶市TSH切值8.12 μU/mL比較接近[14]。另外，從表4可以看出，當(dāng)切值從9 μU/mL下降到8 μU/mL時(shí)，要多召回246例新生兒，其陽性預(yù)測(cè)值從15.38%下降到5.97%，也就是說，相當(dāng)于召回6.5例中有1例確診患兒下降到相當(dāng)于召回近17例中有1例確診患兒。一方面，新生兒疾病篩查作為一項(xiàng)公共衛(wèi)生項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)具有特殊性和一過性，先天性甲狀腺功能減低癥是《新生兒疾病篩查管理辦法》中的法定篩查病種，一旦漏檢將帶來嚴(yán)重危害；另一方面，蕪湖市屬于世界衛(wèi)生組織及國(guó)際控制碘缺乏疾病理事會(huì)聯(lián)合建議[15]的輕度碘缺乏地區(qū)，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全國(guó)發(fā)病率，因此，降低切值將有助于提高檢出率。按照“最大程度防止患兒漏檢又兼顧減少?gòu)?fù)查率”的原則，本研究將TSH切值從9.0 μU/mL下降到8.0 μU/mL，雖然提高了召回率，但是能夠提高檢出率，盡可能地避免漏檢。通過回顧性分析，本研究切值的靈敏度為100%，特異度為99.14%，陽性預(yù)測(cè)值為5.97%，陰性預(yù)測(cè)值為100%，假陽性率為0.86%，假陰性率為0，總符合率為99.14%，具有比較滿意的篩查效果，為今后開展更大規(guī)模的新生兒甲低篩查提供了依據(jù)。

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Evaluation of TSH cut-off value in blood-spot samples in neonatal screening for congenital hypothyroidism in Wuhu

WANG Xin

Newborn Disease Screening Center,Wuhu Maternal and Child Healthcare Hospital,Wuhu 241000,China

Objective：To determine the cut-off value of thyroid stimulating hormone(TSH) for diagnosis of congenital hypothyroidism(CH) in neonates in Wuhu and through screening of the neonatal blood samples and statistics of the incidence.Methods:Blood samples were obtained via heel prick from neonates of 72 hours of age following 6 sessions of breast-feeding,and applied to a quantitative filter paper.Time-resolved time-resolved fluoroimmunoassay(TRFIA) was performed to measure the TSH concentration.Results:A total of 43 280 neonates underwent screening of CH between January 2014 and December 2015.Of the 43 796 healthy newborns,CH was confirmed in 24,with an incidence of 1/1826.The cut-off value for TSH was measured as 8.0 μU /mL in neonates in Wuhu area.Conclusion:Neonates in Wuhu area have higher incidence of CH than the national average level.TSH cut-off value determined in this investigation may provide evidence for following screening of CH in newborns in Wuhu area.

congenital hypothyroidism;thyroid stimulation hormone;cut-off value;neonatal screening

1002-0217(2017)03-0284-04

蕪湖市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014hm23)

2016-07-14

王 昕(1974-)，女，主管檢驗(yàn)師，(電話)13805539029，(電子信箱)247920526@qq.com。

R 722.1

A