血清降鈣素原對(duì)新生兒敗血癥診斷價(jià)值的Meta分析

趙 緯，王 樂，張士發(fā)

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 兒科，安徽 蕪湖 241001)

·預(yù)防醫(yī)學(xué)·

血清降鈣素原對(duì)新生兒敗血癥診斷價(jià)值的Meta分析

趙 緯，王 樂，張士發(fā)

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 兒科，安徽 蕪湖 241001)

目的：運(yùn)用Meta分析法探討血清降鈣素原(PCT)診斷新生兒敗血癥的意義，分析不同研究間異質(zhì)性，初步探尋影響異質(zhì)性的有關(guān)因素，為臨床醫(yī)生診斷檢測(cè)指標(biāo)提供參考依據(jù)。方法：檢索數(shù)據(jù)庫為Pub Med、EMBASE，收集2010年1月～2016年6月關(guān)于PCT診斷新生兒敗血癥試驗(yàn)性的文獻(xiàn)。根據(jù)Meta分析要求對(duì)檢索到的原始文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，運(yùn)用Med Disc軟件進(jìn)行診斷試驗(yàn)Meta分析；Revman 軟件制作文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共12篇。靈敏度和特異度合并值分別為0.80(0.77～0.83)、0.74(0.71～0.77)，診斷OR值為12.33(8.84～17.2)，AUC為0.86。另外，我們發(fā)現(xiàn)納入的研究間存在異質(zhì)性，閾值效應(yīng)檢驗(yàn)為陰性(rs=0.358，P=0.208)，表明異質(zhì)性來源于其他非閾值因素。結(jié)論:PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度和特異度較高且不同研究間存在差異，有待進(jìn)一步研究影響PCT診斷新生兒敗血癥準(zhǔn)確性的其他因素。

降鈣素原；PCT；新生兒；敗血癥；Meta分析

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.03.025

新生兒敗血癥(neonatal sepsis)是新生兒期引起死亡和傷殘的重要原因，因?yàn)槠鸩‰[匿，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在發(fā)展中國家大約有1/1000～4/1000的傷殘致死率[1]。血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)是一種激素降鈣素的前體蛋白，與感染和膿毒癥具有很好的相關(guān)性，已被推薦用于細(xì)菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估[2]。據(jù)報(bào)道，大量研究表明PCT對(duì)診斷新生兒敗血癥是一個(gè)重要的生物學(xué)指標(biāo)，早期診斷新生兒敗血癥的敏感性和特異性范圍為87%～100%[3],但是不同研究的結(jié)果存在差異[4]。同時(shí)也有研究表明PCT測(cè)定方法和時(shí)間、研究對(duì)象的日齡、敗血癥的嚴(yán)重程度以及研究對(duì)象的種族差異都可能導(dǎo)致研究之間的異質(zhì)性，從而影響PCT診斷新生兒敗血癥的穩(wěn)定性。綜上所述，本文旨在通過用Meta分析方法，合并PCT診斷新生兒敗血癥的靈敏度、特異度、診斷OR值、AUC值，評(píng)價(jià)PCT用于診斷新生兒敗血癥的價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 以“procalcitonin AND neonatal sepsis”AND “sepsis OR septicemia”AND“newborn OR neonatal OR neonates OR infants”為檢索策略，檢索Pub Med、EMBASE數(shù)據(jù)庫，收集其中2010年1月～2016年6月有關(guān)PCT診斷新生兒敗血癥診斷試驗(yàn)性文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度和特異度的研究文獻(xiàn)；②隨機(jī)研究或設(shè)計(jì)良好的對(duì)照研究；③研究對(duì)象是臨床診斷為敗血癥的患兒取標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)的病例；④干預(yù)措施：研究組為診斷新生兒敗血癥患兒采用PCT檢測(cè)新生兒敗血癥的靈敏度和特異度，對(duì)照組為未感染新生兒采用PCT檢測(cè)新生兒敗血癥的靈敏度和特異度;⑤測(cè)量指標(biāo)：靈敏度、特異度。靈敏度和特異度可用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法是否提高疾病診斷的準(zhǔn)確性和降低誤診率;⑥語種為英語。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)檢索流程圖如圖1所示。

12篇文獻(xiàn)[4-15]納入Meta分析(見表1)，所納入的文獻(xiàn)中研究組標(biāo)準(zhǔn)為：血培養(yǎng)結(jié)果陽性或者有感染危險(xiǎn)因素如滯產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)婦分娩期發(fā)熱、尿路感染等，并有相應(yīng)的臨床癥狀和生物學(xué)指標(biāo)如體溫不穩(wěn)定、窒息、有供氧指征、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不能耐受、腹脹、低血壓/低灌注、壞死性小腸結(jié)腸炎等[6-8,10-11,13,15]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

cut?off，PCTSensitivitySpecificityTPFNFPTNCases(experimental/contrast)AgnieszkaKordek20165．33688339121860129(57/72)HTolga?elik20160．04169．283．928121264116(40/76)OrkunCetin20160．07185．286．723264457(27/30)AbdelHakeemAbdelMohsen20150．00118085．728573070(35/35)InHoPark201450088．8958．17138481766269(155/114)KordekA20142．067580．6839171371140(52/88)SteinbergerE20142．3578．686．324266162218(30/188)LuregnJSchlapbach2013288512951453137(33/104)AlirezaAbdollahi120121．7/4．776．6/78．272/80．461/624/318/1712/1395(79/16)MinooAdib20121．17080484211487(69/18)HAltunhan20110．59/5．3848．7/83．368．6/88．683/14210/2888/2961/79260(171/89)CanpolatFE20111．74/1．876/8985/8624/286/68/436/3674(32/42)

1.2 統(tǒng)計(jì)處理 運(yùn)用Med Disc軟件進(jìn)行診斷試驗(yàn)Meta分析；Revman軟件制作文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用QUADAS 條目[16]的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。異質(zhì)性分析[17]：統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用q檢驗(yàn)，若納入的各研究無異質(zhì)性,即P≥0.1、I2<50%時(shí),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過sROC曲線平面圖檢驗(yàn)有無閾值效應(yīng)，如果是典型的“肩臂”狀分布，則證明存在閾值效應(yīng)；另外，Med Disc軟件中若Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)P<0.05，則提示存在閾值效應(yīng)。運(yùn)用診斷比值比(OR)探討非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性：得到森林圖中,若每一研究的診斷OR與合并診斷OR并不沿同一直線分布,同時(shí)P<0.1,表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究 共檢索到155篇有關(guān)PCT診斷新生兒敗血癥敏感性和特異性的文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，有12篇[4-15]符合入選標(biāo)準(zhǔn)。本文納入研究的12篇文獻(xiàn)相關(guān)信息見表1。

2.2 PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度和特異度的異質(zhì)性檢驗(yàn)以及異質(zhì)性來源 Meta分析結(jié)果顯示，各納入研究在評(píng)價(jià)PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度結(jié)果上存在異質(zhì)性(I2=49.5%,P<0.018)，特異度異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89.6%,P<0.01。本文Meta分析得出的sROC曲線如圖2所示,不存在閾值效應(yīng)。診斷OR值森林圖(圖3)示存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

圖2 sROC 曲線

圖3 診斷OR值

2.3 QUADAS 條目PCT檢驗(yàn)新生兒敗血癥診斷價(jià)值Meta分析結(jié)果 由上述異質(zhì)性分析、靈敏度分析得出合并的靈敏度值見圖4A，特異度分析得出特異度值見圖4B。

A：靈敏度合并值為0.80(0.77～0.83)；B：特異度合并值為0.74(0.71～0.77)。

圖4 PCT檢驗(yàn)新生兒敗血癥診斷價(jià)值的靈敏度和特異度

2.4 亞組分析 在72 h內(nèi)檢測(cè)PCT的新生兒即為早期檢測(cè)。對(duì)靈敏度的Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=25.8%,P=0.232)，合并靈敏度如圖5A所示；對(duì)特異度的Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=91.9%,P=0.0000)，合并特異度如圖5B所示。

A：固定效應(yīng)模型合并早期靈敏度為0.79(0.76～0.83)；B：隨機(jī)效應(yīng)模型合并特早期特異度為0.63(0.58～0.68)。

圖5 不同效應(yīng)模型早期診斷的靈敏度和特異度

超過72 h檢測(cè)PCT的新生兒即為晚期檢測(cè)。對(duì)靈敏度的Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=76.3%,P=0.005)，合并靈敏度如圖6A所示：對(duì)特異度的Meta分析結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=83.7%,P=0.000)，合并特異度如圖6B所示。

A：采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并晚期靈敏度為0.83(0.78～0.87);B：采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并晚期特異度為0.70(0.63～0.76)。

圖6 隨機(jī)效應(yīng)模型晚期診斷的靈敏度和特異度

排除檢測(cè)方法導(dǎo)致的非閾值效應(yīng)分為熒光免疫檢驗(yàn)法 (immunoluminometric)方法組和其他檢測(cè)方法組。熒光免疫檢驗(yàn)組靈敏度合并值為0.78(0.74～0.82)；特異度合并值為0.80(0.75～0.84)，AUC=0.86；診斷OR=14.16(9.76～20.56)。其他檢測(cè)方法組靈敏度合并值為0.83(0.79～0.86)；特異度合并值為0.84(0.82～0.85)， AUC=0.87；診斷OR=12.11(6.43～22.82)。

3 討論

關(guān)于PCT診斷新生兒敗血癥的準(zhǔn)確性在過去很長一段時(shí)間的研究中一直有著不一致的結(jié)論，本文研究運(yùn)用Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法整合6年來較新穎的文獻(xiàn)合并其靈敏度和特異度及其他診斷價(jià)值指標(biāo)，分析PCT對(duì)診斷新生兒敗血癥的臨床意義。

在探討引起不同研究間異質(zhì)性較大的原因時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)不同研究間的截?cái)嘀挡⒎且甬愘|(zhì)性的主要來源，可能與其他非閾值效應(yīng)的因素有關(guān)，如：①PCT的采樣時(shí)間。本Meta分析分為早期(<72 h)和晚期(>72 h)檢測(cè)PCT，分組后早期PCT檢驗(yàn)新生兒敗血癥的靈敏度異質(zhì)性大大減少，表明PCT的采樣時(shí)間是影響PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度的異質(zhì)性重要因素，對(duì)此我們提出在提高PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度時(shí)建議早期檢測(cè)，這樣可以保證PCT診斷新生兒敗血癥靈敏度的穩(wěn)定性。②PCT的檢測(cè)方法。本文納入的文獻(xiàn)中關(guān)于PCT的檢測(cè)方法有多種，通過對(duì)PCT檢測(cè)的方法進(jìn)行了亞組分析，分為熒光免疫檢驗(yàn)組和其他檢測(cè)方法組，在用熒光免疫檢驗(yàn)組中合并后的靈敏度和特異度的異質(zhì)性較未分組的明顯降低，表明了PCT的檢測(cè)方法也同樣影響著PCT診斷新生兒敗血癥的準(zhǔn)確性。熒光免疫檢驗(yàn)方法檢測(cè)PCT不同研究結(jié)果異質(zhì)性較小，其穩(wěn)定性高。但通過合并后的靈敏度和特異度的值比較來看，分組后的靈敏度和特異度的值較未分組前反而減小，降低了診斷價(jià)值。遺憾的是本研究未能深入探究、找到更好的既有好的穩(wěn)定性又有高的診斷價(jià)值的方法。③研究樣本間個(gè)體的差異。如患兒出生體質(zhì)量、出生評(píng)分、胎齡、性別等都影響著PCT診斷新生兒敗血癥的準(zhǔn)確性，為能最大程度地縮小各研究對(duì)象的差異，我們排除了出生后超過30 d的患兒，但納入的數(shù)據(jù)中對(duì)新生兒出生體質(zhì)量、評(píng)分等幾乎少有詳細(xì)的報(bào)道并統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于這些因素我們無法評(píng)估是否影響PCT診斷新生兒敗血癥的準(zhǔn)確性。④新生兒敗血癥的病原學(xué)上PCT可能表現(xiàn)出對(duì)革蘭陽性、革蘭陰性菌或真菌表現(xiàn)出的濃度變化的不同，因此不管是新生兒的臨床特點(diǎn),還是感染的病原微生物都可能會(huì)影響PCT值在診斷新生兒敗血癥的靈敏度和特異度的診斷價(jià)值，需要進(jìn)一步的探討。

PCT診斷新生兒敗血癥具有較好的靈敏度和特異度；不同研究間存在差異，有待進(jìn)一步研究影響PCT診斷新生兒敗血癥準(zhǔn)確性的其他因素。

[1] VAN HERK W,STOCKER M,WAN ROSSUM AM.Recognising early onset neonatal sepsis: an essential step in appropriate antimicrobial use[J].J Infect,2016,72(Suppl):S77-S82.

[2] 降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)組.降鈣素原(PCT)急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(9):944-951.

[3] RODWELL RL,TAYLOR KM,TUDEHOPE DI,etal.Hematologic scoring system in early diagnosis of sepsis in neutropenic newborns[J].Pediatr Infect Dis J,1993,12(5):372-376.

[4] CETIN O,AYDIN ZD,VERIT FF,etal.Is Maternal Blood Procalcitonin Level a Reliable Predictor for Early Onset Neonatal Sepsis in Preterm Premature Rupture of Membranes [J] ?Gynecol Obstet Invest,2017，82(2)：163-169.

[5] CELIK HT,PORTAKAL O,YIGIT S,etal.Efficacy of new leukocyte parameters versus serum C-reactive protein,procalcitonin,and interleukin-6 in the diagnosis of neonatal sepsis[J].Pediatr Int,2016,58(2):119-125.

[6] MOHSEN AH,KAMEL BA.Predictive values for procalcitonin in the diagnosis of neonatal sepsis[J].Electron Physician,2015,7(4):1190-1195.

[7] KORDEK A,LONIEWSKA B,PODRAZA W,etal.Usefulness of estimation of blood procalcitonin concentration versus C-reactive protein concentration and white blood cell count for therapeutic monitoring of sepsis in neonates[J].Postepy Hig Med Dosw(Online),2014,68:1516-1523.

[8] STEINBERGER E,HOFER N,RESCH B.Cord blood procalcitonin and Interleukin-6 are highly sensitive and specific in the prediction of early-onset sepsis in preterm infants[J].Scand J Clin Lab Invest,2014,74(5):432-436.

[9] PARK IH,LEE SH,YU ST,etal.Serum procalcitonin as a diagnostic marker of neonatal sepsis[J].Korean J Pediatr,2014,57(10):451-456.

[10] SCHLAPBACH LJ,GRAF R,WOERNER A,etal.Pancreatic stone protein as a novel marker for neonatal sepsis[J].Intensive Care Med,2013,39(4):754-763.

[11] ABDOLLAHI A,SHOAR S,NAYYERI F,etal.Diagnostic Value of Simultaneous Measurement of Procalcitonin,Interleukin-6 and hs-CRP in Prediction of Early-Onset Neonatal Sepsis[J].Mediterr J Hematol Infect Dis,2012,4(1):e2012028.

[12] ADIB M,BAKHSHIANI Z,NAVAEI F,etal.Procalcitonin: a reliable marker for the diagnosis of neonatal sepsis[J].Iran J Basic Med Sci,2012,15(2):777-782.

[13] ALTUNHAN H,ANNAGUR A,ORS R,etal.Procalcitonin measurement at 24 hours of age may be helpful in the prompt diagnosis of early-onset neonatal sepsis[J].Int J Infect Dis,2011,15(12):e854-e858.

[14] CANPOLAT FE,YIGIT S,KORKMAZ A,etal.Procalcitonin versus CRP as an early indicator of fetal infection in preterm premature rupture of membranes[J].Turk J Pediatr,2011,53(2):180-186.

[15] KORDEK A,TORBE A,TOUSTY J,etal.The Determination of Procalcitonin Concentration in Early-Onset Neonatal Infection[J].Clin Pediatr(Phila),2017，56(4)：333-340.

[16] WHITING P,RUTJWS AW,REITSMA JB,etal.The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J].BMC Med Res Methodol,2003,3:25.

[17] 張?zhí)灬裕娢恼?Meta-DiSc軟件在診斷試驗(yàn)Meta分析中的應(yīng)用[J].循證醫(yī)學(xué),2008,8(2):97-100,108.

Meta-analysis on procalcitonin as a marker in the diagnosis of neonatal sepsis

ZHAO Wei，WANG Le，ZHANG Shifa

Department of Pediatrics,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001，China

Objective：To assess the accuracy of procalcitonin(PCT) test for diagnosing neonatal sepsis through quantifying the heterogeneity in meta-analysis in different studies for sufficient sensitivity and specificity to establish the diagnosis.Methods: Publications involved in the PCT tests for diagnosis of neonatal sepsis were retrieved from PubMed and EMBASE between January 2010 and June 2016.Then the original studies were quantified with software MedDisc for meta-analysis,and softward Revman was used map the systematic evaluation.Results: A total of 12 eligible studies were included in the analysis.Meta-analysis indicated that sensitivity and specificity of PCT for diagnosing neonatal sepsis were 0.80(0.77-0.83) and 0.74(0.71-0.77),respectively,and the diagnosticORwas 12.33(8.84-17.2) and AUC,0.86.Additionally,heterogeneity was found between studies,and PCT thresholds for diagnosis of the sepsis was negative(rs= 0.358,P=0.358),suggesting that the heterogeneity was associated with other non-thresholds.Conclusion: PCT test has better sensitivity and specificity for the diagnosis of neonatal sepsis.However,the accuracy varies among studies,and the factors affecting the diagnostic accuracy in neonatal sepsis remains to be determined.

procalcitonin;PCT;neonates;sepsis;meta-analysis

1002-0217(2017)03-0280-04

安徽省高等學(xué)校省級(jí)自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2013A252)

2016-10-13

趙 緯(1989-)，女，2014級(jí)碩士研究生，(電話)15212238959，(電子信箱) wangle054@sina.com; 張士發(fā)，男，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱) wuhuzhangsf@163.com，通信作者。

R 722.131

A