體質(zhì)指數(shù)對老年乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療功效的影響

葛睿，張凌捷，胡天華，李潔靜，唐文皓，程愛群

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海200040

體質(zhì)指數(shù)對老年乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療功效的影響

葛睿，張凌捷，胡天華，李潔靜，唐文皓，程愛群

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海200040

目的研究體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）對激素受體陽性老年乳腺癌患者的新輔助內(nèi)分泌治療 (NET)功效的影響。方法回顧性分析研究自1995年1月1日—2014年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院診治的年齡≥65歲，并且接受3個月以上NET的107例激素受體陽性的老年乳腺癌患者臨床資料。根據(jù)BMI將其分為高BMI組和低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組。采用卡方檢驗分析和比較治療后2組病理完全緩解率 (pCR),客觀緩解率 (OR)的差異，并運用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗比較無復(fù)發(fā)生存（RFS）和乳腺癌特異性生存 (BCSS)的差異。結(jié)果 中位隨訪6.8年（區(qū)間為1.7～10.1年），低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組患者治療后OR率優(yōu)于高BMI組 (OR率64.2%47.5%,＜0.05)，2組患者的pCR率（7.5%7.5%,=0.79），RFS(48.4%41.1%,HR 95%CI 0.93(0.45～1.96),=0.86)和BCSS(74.0%59.3%HR 95%CI0.74(0.26～2.07),=0.56)均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論BMI對激素受體陽性老年乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的短期療效有一定影響，但對于長期生存的影響不明顯。

體質(zhì)指數(shù)；新輔助內(nèi)分泌治療；隊列研究

近年來，乳腺癌已經(jīng)成為中國女性最常見的惡性腫瘤之一。激素受體陽性乳腺癌約占到總數(shù)的75%，多見于老年女性[1]。目前普遍定義年齡≥65歲為老年乳腺癌患者[2-3]。臨床實踐中，這部分患者受到自身固有的系統(tǒng)性疾病、生存期望和治療獲益限制，通常無法或者較少接受化療等不良反應(yīng)大的治療[4]。此時，新輔助內(nèi)分泌治療 (neoadjuvant endocrine therapy，NET)不失為一種理想的治療選擇，它不僅可以提供藥物敏感性方面的信息，也能為初診不適合手術(shù)但又無法承受化療不良反應(yīng)的激素受體陽性的老年乳腺癌患者提供局部臨床降期治療,從而改善生活質(zhì)量。

體重對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療效果等方面均有影響[5]。已有多項研究證實了基線體重對NET療效的重要作用，一項入選了1 169例患者的國際多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]：體質(zhì)指數(shù)（body mass index BMI）高的肥胖患者接受NET后，出現(xiàn)病理完全緩解（pathology complete rem ission，pCR）的幾率遠(yuǎn)不如BMI低的患者。Chen等[7]報導(dǎo)了307例中國局部晚期乳腺癌患者接受了NET后，肥胖者pCR率較低，且只有在絕經(jīng)后激素受體陰性的患者中，BMI對pCR有預(yù)測作用。由此可知，多數(shù)研究集中在討論與NET療效之間的關(guān)系，然而在老年患者這一特殊人群中，國內(nèi)目前尚缺乏BMI與NET療效方面的研究。

本研究旨在通過對比分析高 BMI組與低／標(biāo)準(zhǔn)BMI組臨床療效（OR，pCR）和長期獲益（RFS，BCSS）之間的差異，借此評估BMI對激素受體陽性老年乳腺癌NET功效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）1995年—2014年于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受治療的女性乳腺癌患者；（2）女性，年齡≥65歲；（3）初診為單側(cè)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌；（4）雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性；（5）接受3個月以上NET；（6）NET后接受手術(shù)治療；（7）輔助內(nèi)分泌治療≥12個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾有既往精神疾病史和腫瘤病史的患者。1994年1月—2014年12月107例乳腺癌患者符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)，納入本研究。中位隨訪時間為6.8年（區(qū)間為1.7～10.1年）。

本研究采用免疫組化法檢測 ER、PR，陽性定義為＞1%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。

1.2 乳腺癌患者BMI分級 BMI即身體質(zhì)量指數(shù)，簡稱體質(zhì)指數(shù)，是用體重除以身高平方，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個中立而可靠的指標(biāo)。根據(jù)WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，分為偏瘦/正常(BMI＜25 kg/m2),超重 (25 kg/m2＜BMI≤29.9 kg/m2)和肥胖 (30 kg/m2＜BMI≤34.9 kg/m2)，重度肥胖 (35 kg/m2＜BMI≤39.9 kg/m2)，極重度肥胖 (BMI≥40 kg/ m2)。因為本研究患者數(shù)量有限，且中國女性中肥胖患者數(shù)量較少，且后四類臨床特性近似，因而本研究將所有病例分為2組：低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組和高BMI組[8]。

其中67例為低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組，40例為高BMI組。2組中位年齡分別是73.2歲和71.8歲（范圍65～89歲）。所有患者接受至少3個月以上NET。其中55例接受口服三苯氧胺 (TAM)10 mg bid；52例接受口服芳香化酶抑制劑 (AIs)；29例接受口服來曲唑2.5 mg/d；17例接受口服阿那曲唑1mg/d；6例接受口服依西美坦25 mg/d。在接受NET治療的同時，未同時接受其他治療，包括化療、放療、靶向治療等。NET結(jié)束后，全部患者接受了手術(shù)，臨床療效由體檢、超聲或者乳腺磁共振進(jìn)行評估。

1.3 研究終點 客觀緩解 (objective remission，OR)為臨床完全緩解和部分緩解的統(tǒng)稱。pCR指乳腺病灶和腋窩淋巴結(jié)內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)浸潤性癌成分。因為老年患者生存較多受到其他因素影響，故選擇無復(fù)發(fā)生存（relapse freesurvival，RFS）和乳腺癌特異性生存（breast cancer specific survival，BCSS）替代總生存 (overall survival，OS)RFS指患者從診斷起到出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、任何原因引起的死亡等事件的時間。BCSS指患者從確診乳腺癌起到死于乳腺癌的時間[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用卡方檢驗比較2組間臨床療效指標(biāo)(OR和pCR)，采用Kaplan-Meier和log-rank檢驗比較長期生存指標(biāo) (RFS和BCSS)。＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 低/標(biāo)準(zhǔn)BMI患者、高BMI患者的比例分別為62.6%（67/107）和37.4%（40/107）。不同BMI組間系統(tǒng)性疾病患病率、病理類型、核分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、Her-2狀態(tài)、ER、PR狀態(tài)和后續(xù)治療等臨床特征見表1及表2。2組間系統(tǒng)性疾病患病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），高 BMI組患者患有系統(tǒng)性疾病的概率更大。

表1 2組患者臨床和病理相關(guān)指標(biāo)比較

Her-2陽性陰性未知ER陽性陰性PR陽性陰性18(26.9%) 46(68.7%) 3(4.5%) 9(22.5%) 29(72.5%) 2(5.0%) 53(79.1%) 14(20.9%) 31(77.5%) 9(22.5%) 45(67.2%) 22(32.8%) 27(67.5%) 13(32.5%)＞0.05＞0.05＞0.05

表2 2兩組患者治療的選擇

2.2 不同BMI乳腺癌患者的NET臨床療效 低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組NET治療中位時間為3.2個月，高BMI組為3.6個月 (＞0.05)。在107例接受3個月以上NET的患者中，72例(67.3%)獲得OR(95%CI：58.4～73.9)，其中低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組占69.4%（50例），高BMI組占30.6%（22例），2=4.3834，＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。達(dá)到病理完全緩解的為8例（7.5%），低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組占5例（7.5%），高BMI組占3例（7.5%），2=0.1389，=0.79，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 不同BMI乳腺癌患者的NET長期獲益 中位隨訪6.8年（區(qū)間為1.7～10.1年），共出現(xiàn)29例（27.1%）患者因除乳腺癌外，其他各種原因死亡，其中低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組16例，高BMI組13例。經(jīng)調(diào)整后，高BMI組和低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組5年RFS分別為41.09%和48.22% [HR為0.93，95%CI：(0.45～1.96),=0.86]。5年DSS分別為 59.33%和 74.04%[HR為 0.74，95%CI：(0.26～2.07),=0.56]。從不同BMI組的RFS率曲線（圖1）和BCSS率曲線（圖2）可以發(fā)現(xiàn)低/標(biāo)準(zhǔn)BMI組有優(yōu)于高BMI組的趨勢，但是兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 不同BMI組的無復(fù)發(fā)生存率曲線

圖2 不同BMI組的乳腺癌特異生存率曲線

2組患者在NET治療期間，在治療相關(guān)毒性反應(yīng)方面，無論是心血管、骨關(guān)節(jié)、婦科、肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚等常見不良反應(yīng)均無顯著差異。NET結(jié)束后，對BMI進(jìn)行前后比對發(fā)現(xiàn)，僅有12例在治療期間發(fā)生了變化，但均未發(fā)生跨組。

3 討論

體重對于乳腺癌發(fā)生和預(yù)后都具有重要影響意義，在多項研究中已經(jīng)證實肥胖程度與患者對治療的敏感性及預(yù)后呈現(xiàn)反比關(guān)系[6]。隨著中國乳腺癌發(fā)病率的增加，越來越多的老年患者因為特殊的腫瘤臨床特性和既往自身系統(tǒng)性疾病，治療選擇存在一定限制，此時 NET不失為一個絕佳的選擇[10]。它除了可以將不可手術(shù)的病灶降期達(dá)到手術(shù)目的，也可以在較低毒副反應(yīng)的前提下監(jiān)測到患者對于內(nèi)分泌藥物的敏感性,本研究還同時觀察到很多老年較早期患者因合并多臟器系統(tǒng)性疾病，降低了初診接受手術(shù)的比例。與那些接受新輔助化療的激素受體陰性年輕患者不同，pCR可以作為一項重要的療效預(yù)測指標(biāo)，激素受體陽性的患者在接受NET后出現(xiàn)pCR比例較低，而且該指標(biāo)與此類患者長期生存關(guān)系并不密切[11]。因此，它并非NET追求的主要研究目標(biāo)，臨床客觀緩解和改善長期生存才是關(guān)注的重點。本研究是首個提出評估BMI對老年乳腺癌NET功效影響的臨床研究。

實驗發(fā)現(xiàn)BMI確實與NET的臨床療效有關(guān)。內(nèi)分泌藥物起效主要原理是依靠長期抑制雌激素產(chǎn)生、拮抗雌激素受體來達(dá)到治療目的，內(nèi)分泌治療與化療不同，起效慢，也并非強(qiáng)力殺傷或者抑制處于各細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞的治療方法，因此達(dá)到病理完全緩解比例遠(yuǎn)不如新輔助化療。在老年乳腺癌患者中，體內(nèi)雌孕激素主要來自于雄激素或者脂肪轉(zhuǎn)化，因此BMI較高的患者可能處于較高激素水平暴露之下[12]?；煹膭┝恳罁?jù)個體的體表面積計算，而內(nèi)分泌治療的藥物劑量是相對固定的，與個體體型、體重?zé)o關(guān),而較高BMI可能會降低患者內(nèi)分泌治療藥物有效濃度，從而對療效產(chǎn)生影響。故BMI高的患者較BMI低的患者短期臨床療效更差。本研究中BMI指數(shù)只影響OR，而與pCR無關(guān)，這可能是由于臨床和病理的緩解情況并不總是一致造成的，或者總體NET的pCR比例較低，也是造成統(tǒng)計學(xué)上未發(fā)現(xiàn)差異的原因，故pCR并不能有效反應(yīng)出NET的短期療效。

眾所周知，老年癌癥患者往往伴有復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，其長期生存不但受到癌癥的影響，也和其他系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)。而BMI越高，肥胖程度越嚴(yán)重的患者，同時伴有其他系統(tǒng)性疾病的概率也平行升高。因此本研究舍棄了OS，選擇了RFS和疾病特異生存(disease specific survival,DSS)作為研究終點，希望排除其他原因的死亡等對本研究結(jié)果的影響。然而，即使發(fā)現(xiàn)低BMI組有長期生存獲益的趨勢，仍然未見統(tǒng)計學(xué)上的差異。這可能是由于本研究納入患者數(shù)量過少，高BMI組系統(tǒng)性疾病發(fā)生的概率高，死于其他原因的患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于死于乳腺癌患者的數(shù)目，對研究結(jié)果也造成了影響。近十年來隨著臨床證據(jù)的更新，更多的患者選用了芳香化酶抑制劑（AIs）作為內(nèi)分泌治療藥物，所以本研究未對不同類型藥物治療的 OR進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。

體重變化也是新輔助治療過程中非常常見的一種現(xiàn)象，曾有既往文獻(xiàn)提示它對療效、預(yù)后也有影響[13]。而此次研究在 NET結(jié)束時只觀察到不足12%的患者發(fā)生了BMI變化，因此，這些體重變化帶來的影響也可以相對忽略不計。

需要指出的是，2組NET時間較短，不良反應(yīng)比新輔助化療發(fā)生少，尚不足以影響長期生存，這有待未來進(jìn)一步進(jìn)行分析。本研究為回顧性研究，入選患者人數(shù)較少，且最后死于其他原因的人數(shù)遠(yuǎn)大于死于乳腺癌的人數(shù)，因此可能存在統(tǒng)計學(xué)上的偏移，需要進(jìn)一步大樣本量的研究來證實。

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Impact of BMI on Curative Effect of Neoadjuvant Endocrine Therapy in Elderly Breast Cancer Patients

Ge Rui,Zhang Lingjie,Hu Tianhua,Li Jiejing,Tang Wenhao,Cheng Aiqun*
Department of Surgery,Huadong Hospital A ffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective Toexplore theassociationbetweenbodymass index(BMI)and the curative effectofneoadjuvant endocrine therapy(NET)in elderly breast cancer patients w ith hormone receptor positive.Methods A retrospective analysis was made to the clinical data of 107 elderly breast cancer patients w ith hormone receptor positive at the age of 65 and over,who were hospitalized in Huadong Hospital during the period from Jan.,1995 to Dec.,31,2014 and

NET for more than 3 months;based on BMI,the patients were divided into 2 groups:high BMI group and low/standard BMI group;pathology complete remission(pCR)rate and objective remission(OR)rate of the patients in the 2 groups after treatment were analyzed and compared w ith2test while the difference in relapse free survival(RFS)and breast cancer specific survival(BCSS)after treatment between the 2groups wereanalyzed w ith Kaplan-Meier and log-rank test.Results The median follow-up was6.8 years (1.7-10.0);the OR rate of the patients in low/standard BMI group after treatment was superior to that of the patients in high BMI group(64.2%47.5%,＜0.05);no statistical difference was found between the 2 groups in pCR rate(7.5%7.5%),RFS [48.4%41.1%,HR 95%CI 0.93(0.45-1.96),=0.86]and BCSS[74.0%59.3%,HR 95%CI 0.74(0.26-2.07),=0.56]. Conclusions BMI is of certain impact on short-term curative effect of NET of the elderly breast cancer patients w ith hormone receptor positive and of no obvious impact on long-term survival.

body mass index(BMI);neoadjuvant endocrine therapy(NET);cohort study

2016-11-25）

（本文編輯：鄧春光）

上海青年醫(yī)師培養(yǎng)資助計劃

程愛群，電子信箱：rickyge1979@163.com

*Corresponding author:Cheng Aiqun,E-mail:rickyge1979@163.com