氯吡格雷的合成研究

孟慶禮，蘇艷華

（天津市醫(yī)藥集團(tuán)技術(shù)發(fā)展有限公司，天津 300457）

氯吡格雷的合成研究

孟慶禮，蘇艷華

（天津市醫(yī)藥集團(tuán)技術(shù)發(fā)展有限公司，天津 300457）

選擇以α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料，采用固體酸為催化劑，得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯；α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯與2-噻吩乙胺在溶劑中在堿作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，與甲醛經(jīng)曼尼奇反應(yīng)環(huán)合生成消旋氯吡格雷堿，經(jīng)樟腦磺酸拆分得到氯吡格雷堿；氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽，母液中主要產(chǎn)物R-氯吡格雷，在堿作用下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。

氯吡格雷；固體酸；酯化；消旋化

氯吡格雷（clopidogrel）是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征，預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。與其他抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效好、費(fèi)用低、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。

1 氯吡格雷的合成方法

1）中國(guó)專利1775782以（-）-α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用氯化亞砜為催化劑，得到（-）-α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯，（-）-α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在堿作用下縮合生成氯吡格雷堿，氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽。該工藝（-）-α-溴代鄰氯苯乙酸和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶價(jià)格昂貴，酯化采用氯化亞砜，腐蝕性強(qiáng)。

2）以α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用氯化亞砜為催化劑，得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯，α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯與2-噻吩乙胺在溶劑中在堿作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，經(jīng)手性拆分得到（-）α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，與甲醛經(jīng)曼尼奇反應(yīng)環(huán)合生成氯吡格雷堿，氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽。該工藝使用氯化亞砜，腐蝕性強(qiáng)，拆分使用易制毒化學(xué)品麻黃堿。

3）以α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用氯化亞砜為催化劑，得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯，α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯與2-噻吩乙胺在溶劑中在堿作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，與甲醛經(jīng)曼尼奇反應(yīng)環(huán)合生成消旋氯吡格雷堿，經(jīng)樟腦磺酸拆分得到氯吡格雷堿，氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽。該工藝使用氯化亞砜，腐蝕性強(qiáng)。

4）美國(guó)專利US5204469報(bào)道以（-）-α-氨基鄰氯苯乙酸甲酯為起始原料與2-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)得到（-）-α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，與甲醛經(jīng)曼尼奇反應(yīng)環(huán)合生成氯吡格雷堿，氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽。該工藝使用2-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸為警示結(jié)構(gòu)基因毒性雜質(zhì)。

2 路線選擇及工藝改進(jìn)點(diǎn)

1）綜合上述路線以及起始原料的商業(yè)化程度，價(jià)格情況，三廢多少，選擇以α-溴代鄰氯苯乙酸為起始原料，采用固體酸為催化劑，得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯，α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯與2-噻吩乙胺在溶劑中在堿作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，與甲醛經(jīng)曼尼奇反應(yīng)環(huán)合生成消旋氯吡格雷堿，經(jīng)樟腦磺酸拆分得到氯吡格雷堿，氯吡格雷堿與硫酸反應(yīng)得氯吡格雷硫酸鹽，母液中主要產(chǎn)物R-氯吡格雷，在堿作用下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。

2）酯化反應(yīng)使用的催化劑硫酸和氯化亞砜等傳統(tǒng)催化劑為液體酸，對(duì)設(shè)備腐蝕性強(qiáng)，副反應(yīng)多，而用固體酸代替液體酸，具有較好的催化酯化性能，而且價(jià)廉易得，具有較好的應(yīng)用前景。另外固體催化劑不吸潮，對(duì)有機(jī)物的合成具有很好的催化活性，副反應(yīng)少，且該類催化劑易回收，重復(fù)使用性能好。

3）氯吡格雷含有一個(gè)手性中心，具有兩個(gè)手性異構(gòu)體，其中只有（S）-（+）-氯吡格雷具有生理活性，其制備方法可以通過(guò)拆分得到目標(biāo)產(chǎn)物，采用拆分方法理論最高收率只有50%，因此將（R）-（+）-氯吡格雷進(jìn)行外消旋化再拆分可是收率明顯提高。我們使用甲醇鈉在室溫條件下進(jìn)行外消旋化，制得消旋氯吡格雷硫酸鹽，然后進(jìn)行拆分。該方法操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 主要儀器與試劑

YRT-3熔點(diǎn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠），高效液相色譜儀（日本島津公司）。2-噻吩乙胺（上海氟德化工有限公司）；2.α-溴代鄰氯苯乙酸（江蘇海翔化工有限公司）；R-（-）-樟腦-1O-磺酸（上海飛祥化工廠）；其他試劑均為工業(yè)級(jí)。

3.2 實(shí)驗(yàn)操作

3.2.1 α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯鹽酸鹽的合成

1 000mL反應(yīng)瓶中，加入25gα-溴代鄰氯苯乙酸（0.1mol），150mL甲醇（6倍）和12.5g固體酸，加熱回流反應(yīng)8h，冷卻降至溫后，加人碳酸鉀調(diào)pH=8，加入13.9mL（0.11mol）噻吩乙胺，回流反應(yīng)5h，加入100mL水和125mL乙酸乙酯，分層，乙酸乙酯加入鹽酸調(diào)pH=3，0析晶10h，過(guò)濾，乙酸乙酯淋洗，干燥得α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯29.5g，熔點(diǎn)174~175℃，HPLC99.5%，收率85.01%。

3.2.2 消旋氯吡格雷游離堿的合成

向500mL三口瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯鹽酸鹽23.3g（0.17mol）和100mL乙酸乙酯，攪拌用碳酸鈉飽和溶液調(diào)pH=9，分出乙酸乙酯，水層用50mL乙酸乙酯萃取，合并，用40mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出乙酸乙酯，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除乙酸乙酯，加入無(wú)水甲酸100g和2.8g多聚甲醛，加熱至50℃反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，用碳酸鈉飽和溶液調(diào)pH=9加入100mL乙酸乙酯，分出乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯50mL萃取，合并乙酸乙酯層，用40mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出乙酸乙酯，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除乙酸乙酯得氯吡格雷游離堿19.5g，收率90.5%，HPLC99.1%。

3.2.3 氯吡格雷（R）-（-）-樟腦磺酸鹽的合成

500mL反應(yīng)瓶中，加入145mL丙酮和14.5g（0.045mol）消旋氯吡格雷游離堿，攪拌全溶，加入8.4g（0.036mol）（R）-（-）-樟腦磺酸，30反應(yīng)3h室溫析晶12h，升溫至50，保溫2h，降至室溫析晶2h，過(guò)濾，用丙酮淋洗，得（S）-（+）-氯吡格雷（R）-（-）-樟腦磺酸鹽10.0g，HPLC99%，熔點(diǎn)161~163℃，[α]=+24.3°，收率40.07%。3.2.4 氯吡格雷硫酸氫鹽的合成250mL反應(yīng)瓶中，加入氯吡格雷（R）-（-）-樟腦磺酸鹽10.0g（0.018mol），40mL乙酸乙酯和40mL水，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH值至中性，分出乙酸乙酯層，用20mL乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，用飽和氯化鈉水溶液20mL洗，分出乙酸乙酯，無(wú)水硫酸鎂干燥2h，過(guò)濾，減壓濃縮至干得油狀物，加入46.5mL異丙醇，降溫，1mL濃硫酸，0攪拌析晶4h，過(guò)濾，丙酮淋洗，干燥得氯吡格雷硫酸鹽7.3g，HPLC99%，收率96.6%。熔點(diǎn)183~184℃，[α]=55.7°，1HNMR（CD3OD，300 MHz）δ：7.80~7.59（m，4H），7.40（d，lH），6.83（d，1H），5.87（s，1H），4.40（dd，2H），3.85（s，3H），3.88-3.86（m，1H），3.80~3.76（m，lH），3.35~3.28（m，2H）。

3.2.4 R-（-）-氯吡格雷的消旋化

將3.2.3得到的母液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物23.3g，加入116.5mL甲醇，攪拌溶解，加入11.7g甲醇鈉，30反應(yīng)1h，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分出乙酸乙酯層，用20mL乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，用飽和氯化鈉水溶液20mL洗，分出乙酸乙酯，無(wú)水硫酸鎂干燥2h，過(guò)濾，減壓濃縮至干得油狀物18.4g，加入92mL異丙醇，降溫，3.9mL濃硫酸，0℃攪拌析晶8h，過(guò)濾，丙酮淋洗，干燥得消旋氯吡格雷硫酸鹽18.9g，HPLC99.3%，熔點(diǎn)215~217℃，[α]=0°收率96.6%，收率92.45%。

4 結(jié)果和討論

CT-450固體酸催化劑是一種專門針對(duì)有機(jī)化學(xué)合成反應(yīng)中替代濃硫酸的新型強(qiáng)酸性催化劑，廣泛應(yīng)用于各種酯化酰基化烷基化 縮醛縮酮等反應(yīng)的催化。在有機(jī)合成反應(yīng)中，CT-450與濃硫酸做催化劑相比，具有以下特點(diǎn)：①無(wú)腐蝕性，對(duì)設(shè)備無(wú)任何損害。②可重復(fù)使用。③產(chǎn)品易分離反應(yīng)完成后，只需過(guò)濾即可使產(chǎn)品與催化劑分離。④無(wú)廢水排放不需要水洗堿中和⑤低溫或型號(hào)，選擇性強(qiáng)副反應(yīng)少。

R-（-）-氯吡格雷使用甲醇鈉在室溫條件下進(jìn)行消旋化，制得消旋氯吡格雷硫酸鹽，然后進(jìn)行拆分制得氯吡格雷。該方法操作簡(jiǎn)單，拆分收率大幅提高。

[1] Descamps Marcel，Radisson Joel，Process for the Preparation Of An n-Phenylacetic Derivative of Tetrahydrothieno（3，2-c）Pyridine and its Chemical Intermediate；US5204469[P].1991-07-03.

[2] 毛海舫，潘仙華，陸佳慶.氯吡格雷及其鹽的制備方法：CN1775782[P].2005-12-15.

[3] 孟慶禮，楊冠宇.采用固體酸催化酯化合成硫酸氫氯吡格雷中間體的方法；CN101775001[P].2010-01-28.

[4] 孟慶禮，楊冠宇.（-）-（R）-氯吡格雷（-）-（R）-樟腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法；CN101463038[P].2009-01-04.

[5] 梁美好，沈正榮.（+）-氯吡格雷的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2007，17（3）：163-165.

[6] 陳子明，杜玉民，鮑春和，等.氯吡格雷合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（4）：206-208.

[7] 劉杰，王文峰.硫酸氫氯吡格雷合成方法的改進(jìn)[J].化學(xué)試劑，2009，31（8）：664-666.

[8] 黃遠(yuǎn)瑁，陳茂彬等.（+）一氯吡格雷硫酸氫鹽的合成研究[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（6）：598-599.

[9] 潘仙華，毛海舫等.I型氯吡格雷硫酸氫鹽的合成及晶型轉(zhuǎn)換[J].精細(xì)化工，2006，23（12），1221-1226.

[10] 鄧天，李富東.氯吡格雷合成工藝研究進(jìn)展[J].廣州化工，2014，42（20）：27-31.

Study on Synthesis of Clopidogrel

Meng Qing-li，Su Yan-hua

α-bromo-o-chlorophenylacetic acid methyl ester and 2-thiophene B were prepared by using α-bromo-ochlorophenylacetic acid as the starting material and solid acid as catalyst.Amine in the solvent under the action of alkali to produce α-（2-thiophenylethylamine）-2-chlorophenyl acetic acid methyl ester，and formaldehyde by Mannich reaction cyclization to produce racemic clopidogrel base，by camphorsulfonic acid To obtain clopidogrel base，clopidogrel base and sulfuric acid reaction clopidogrel sulfate，mother liquor main product R-clopidogrel，under the action of alkali racemization，re-split to get clopidogrel.

clopidogrel；solid acid；esterification；racemization

TQ463.53

A

1003–6490（2017）05–0191–02

2017–04–28

孟慶禮（1980—），男，天津市人，高級(jí)工程師，主要從事化學(xué)藥物研發(fā)工作。