重組人干擾素α-2b聯(lián)合聚甲酚磺醛治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ～Ⅱ級(jí)臨床療效觀察

徐海英 胡君華

浙江省慈溪市婦幼保健院(315300)

·臨床研究·

重組人干擾素α-2b聯(lián)合聚甲酚磺醛治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ～Ⅱ級(jí)臨床療效觀察

徐海英 胡君華

浙江省慈溪市婦幼保健院(315300)

目的：觀察重組人干擾素α-2b聯(lián)合聚甲酚磺醛治療宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的臨床療效。方法：將200例CIN病例依據(jù)就診單雙號(hào)分為觀察組和對(duì)照組各100例。對(duì)照組給予聚甲酚磺醛栓陰道隔天給藥治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人干擾素α-2b膠囊交替治療。治療3個(gè)療程并隨訪3個(gè)月，觀察兩組療效以及宮頸糜爛樣改變范圍、人乳頭狀病毒感染(HPV)轉(zhuǎn)陰情況。結(jié)果：①觀察組完成研究97例，其中痊愈48.45%，有效25.77%，無(wú)效15.46%；對(duì)照組完成95例，其中痊愈占30.53%，有效33.68%，無(wú)效35.79%。觀察組療效高于對(duì)照組(Ridit =10.339，P<0.05)；②宮頸糜爛樣改變范圍比較，觀察組光滑83.51%，輕度糜爛12.37%，中度糜爛4.12%，重度糜爛0.00%；對(duì)照組光滑68.42%，輕度糜爛17.89%，中度糜爛10.52%，重度糜爛3.16%。兩組宮頸糜爛樣改變范圍比較觀察組優(yōu)于對(duì)照組(Ridit =12.392，P<0.05)；③HPV轉(zhuǎn)陰率觀察組(87.91%)高于對(duì)照組(27.27%)(χ2=67.576，P<0.05)。結(jié)論：重組人干擾素α-2b與聚甲酚磺醛聯(lián)合用藥治療CINⅠ～Ⅱ級(jí)的臨床療效確切，值得臨床探索應(yīng)用。

宮頸上皮內(nèi)瘤變；重組人干擾素-2b；聚甲酚磺醛

婦科防癌檢查的普及為浸潤(rùn)性宮頸癌癌前病變—宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)的早期發(fā)現(xiàn)并癌前阻斷創(chuàng)造了有利條件[1]。從現(xiàn)有文獻(xiàn)來(lái)看臨床應(yīng)用冷凍、微波及高頻電刀治療CIN已十分普遍，但這些有創(chuàng)方法對(duì)CINⅠ～Ⅱ級(jí)病變進(jìn)程中有很大幾率逆轉(zhuǎn)的患者擴(kuò)大應(yīng)用應(yīng)引起反思。筆者認(rèn)同藥物保守治療應(yīng)得到足夠重視的觀點(diǎn)[2]。重組干擾素α-2b與聚甲酚磺醛均為常用藥物，但二者聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道尚為少見(jiàn)。筆者近2年采用這兩種藥物聯(lián)合治療CINⅠ～Ⅱ級(jí)臨床效果滿意，本文進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來(lái)源于2014年1月-2016年1月本院門診檢出的CINⅠ～Ⅱ級(jí)患者。均先經(jīng)宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)檢查為可疑病例，后在陰道鏡下多點(diǎn)采集活組織送病理學(xué)檢查，最終確診。依據(jù)就診納入順序單雙號(hào)分為觀察組和對(duì)照組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡滿18周歲且有性生活史；②病理學(xué)診斷CINⅠ～Ⅱ級(jí)；③對(duì)本研究知情同意并簽署相關(guān)文書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦、肝腎、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)、自身免疫性系統(tǒng)疾病及腫瘤患者；②妊娠及哺乳期婦女，認(rèn)知障礙、智力障礙、精神病及過(guò)敏體質(zhì)者；③存在干擾素、聚甲酚磺醛使用禁忌者；④未簽署知情同意書(shū)者。

1.3 治療方法

兩組患者均在月經(jīng)干凈后3d至經(jīng)前1d接受治療。對(duì)照組使用聚甲酚磺醛栓(煙臺(tái)榮昌制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20044373， 規(guī)格90mg/粒)治療。用法：首次使用前由醫(yī)師講述操作要領(lǐng)后患者自行將聚甲酚磺醛栓置于陰道穹窿部及宮頸口處，1粒/次，隔天1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字：S20050075 ，規(guī)格80萬(wàn)U/粒)，操作方法同聚甲酚磺醛栓，1粒/次，隔天1次，與聚甲酚磺醛栓交替使用。治療2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程(經(jīng)期除外)。期間禁止性生活及盆浴。

1.4 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：①宮頸糜爛樣改變范圍，分為光滑(無(wú)糜爛)、輕度糜爛、中度糜爛及重度糜爛等4個(gè)等級(jí)評(píng)價(jià)，月經(jīng)干凈后3天采用陰道鏡觀察；②CIN病理變化，陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)CIN表現(xiàn)時(shí)采集標(biāo)本送病理檢查；③高危型人乳頭狀病毒核酸(HPV-DNA)測(cè)定，采用PCR熒光法檢測(cè)宮頸分泌物(試劑盒為深圳市匹基生物工程有限公司生產(chǎn))；④不良反應(yīng)分析，包括異常癥狀及體征，肝腎功能、血細(xì)胞分析等。治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月復(fù)查。

1.5 療效評(píng)價(jià)

標(biāo)準(zhǔn)[3]擬定：①痊愈，陰道鏡檢查顯示原有病灶完全消失；②有效，陰道鏡檢查顯示原有病灶部分消退，病理檢查顯示CIN分級(jí)降低1個(gè)等級(jí)；③無(wú)效，陰道鏡檢查顯示原有病灶存在，CIN分級(jí)等級(jí)未下降甚至上升。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行處理。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Ridit分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象臨床資料

共納入研究200例，觀察組及對(duì)照組各100例：①觀察組：年齡36.9±7.4(25～55)歲，孕2. 5±1.4(0～5)次，產(chǎn)1.5±0.6(0～3)次；CIN分級(jí)為Ⅰ級(jí)74例，Ⅱ級(jí)26例； HPV-DNA陽(yáng)性91例； TCT分類為非典型鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)病變(ASCUS)85例、鱗狀上皮細(xì)胞輕度病變 (LSIL)11例、鱗狀上皮細(xì)胞高度病變 (HSIL)4例。②對(duì)照組： 37.3±7.2(27～54)歲，孕2.4±1.4(0～6)次，產(chǎn)1.6±07(0～4)次；CIN分級(jí)為Ⅰ級(jí)76例，Ⅱ級(jí)24例；HPV-DNA陽(yáng)性88例；TCT分類為ASCUS 87例、LSIL 10例、HSIL 3例。兩組年齡、孕次、產(chǎn)次及CIN分級(jí)、HPV-DNA感染、TCT檢測(cè)結(jié)果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 研究完成情況

觀察組3例因中途失訪而剔除，均為CINⅠ級(jí)；對(duì)照組5例因失訪而剔除，其中Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)2例，其余病例均順利完成。最終納入研究觀察組97例，對(duì)照組95例。

2.3 兩組療效比較

觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(Ridit =10.339，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.4 兩組宮頸糜爛樣改變范圍變化比較

治療前，兩組宮頸糜爛樣改變范圍比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ridit =0.684，P>0.05)，治療后宮頸糜爛樣改變范圍比較觀察組優(yōu)于對(duì)照組(Ridit =12.392，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同時(shí)期宮頸糜爛樣改變范圍變化比較[例(%)]

2.5 兩組HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組97例中HPV-DNA陽(yáng)性91例，治療后轉(zhuǎn)陰80例，轉(zhuǎn)陰率87.9%；對(duì)照組95例中HPV-DNA陽(yáng)性88例，治療后轉(zhuǎn)陰24例，轉(zhuǎn)陰率27.3%。HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率觀察組高于對(duì)照組(χ2=67.576，P<0.05)。

2.6 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為陰道灼痛，可自然緩解，無(wú)需特殊處理不影響治療。觀察組發(fā)熱8人次，熱峰38℃；頭痛5人次，疲勞感7人次。對(duì)照組未見(jiàn)亦未處理。兩組肝腎功能、血常規(guī)等安全性指標(biāo)治療前后均無(wú)明顯異常。

3 討論

3.1 早期CIN藥物治療的意義

正如前言所文，婦科癌前檢查的普及極大促進(jìn)了CIN的早期發(fā)現(xiàn)，但對(duì)阻斷癌前病變所采取的治療措施目前有擴(kuò)大化之慮。臨床將CIN分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，各級(jí)進(jìn)展為宮頸癌的幾率成遞增趨勢(shì)[4]，但筆者認(rèn)為至少CINⅠ～Ⅱ采用藥物保守治療應(yīng)該是最恰當(dāng)?shù)倪x擇，主要基于以下事實(shí)：①CIN持續(xù)進(jìn)展為宮頸癌者CINⅠ占10%，CINⅡ占20%～30%，而多數(shù)患者或自然逆轉(zhuǎn)或保持穩(wěn)定不變[5]；②CIN發(fā)展為宮頸癌大致需要10～15年的時(shí)間[6]，故應(yīng)有足夠的時(shí)間在藥物治療失敗而病情惡化前采取其他積極的措施；③CIN患者多處于25～36歲，許多患者尚未孕產(chǎn)，冷凍、高頻電刀治療對(duì)她們身心的不良影響應(yīng)得到重視。當(dāng)然藥物保守治療也并非完美，存在單一藥物治療CIN逆轉(zhuǎn)率較低的不足，多數(shù)學(xué)者[7]認(rèn)同在CIN特效藥物尚未面世前不斷完善聯(lián)合用藥方案是必要的。在此背景下，本研究探索重組人干擾素α-2b與聚甲酚磺醛聯(lián)合治療CINⅠ～Ⅱ的應(yīng)用價(jià)值，而目前尚未見(jiàn)同類報(bào)道。

3.2 早期CIN藥物治療的作用機(jī)理

有數(shù)據(jù)顯示[8]，CIN患者中90%以上存在HPV感染，持續(xù)慢性HPV感染被認(rèn)為是CIN發(fā)生及向?qū)m頸癌進(jìn)展的“元兇”，故近10年來(lái)抗病毒藥物重組人干擾素α-2b在CIN治療中的價(jià)值日益受到重視。研究顯示，重組人干擾素α-2b對(duì)CIN的治療作用與以下機(jī)制有關(guān)：①有誘導(dǎo)抗病毒蛋白產(chǎn)生的作用，則可抑制HPV復(fù)制；②有調(diào)節(jié)免疫功能增強(qiáng)免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞)活性的作用，可清除侵入的HPV；③有抗腫瘤作用，能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、清除惡變細(xì)胞[9]；④對(duì)女性生殖道感染的常見(jiàn)細(xì)菌、衣原體、原蟲(chóng)、立克次體也有不同程度的抑制作用，能改善陰道酸堿度及清潔度，為鱗狀上皮再生創(chuàng)造有利環(huán)境[10]。聚甲酚磺醛與重組人干擾素α-2b幾乎同期開(kāi)始應(yīng)用于CIN，為廣譜殺菌劑。實(shí)踐證明其對(duì)病變組織具高度選擇性而對(duì)健康組織無(wú)影響，能有效逆轉(zhuǎn)CIN進(jìn)展，是目前干預(yù)CIN的重要藥物之一。聚甲酚磺醛治療CIN的具體機(jī)制為：①有攜帶負(fù)電荷的特性，使之可選擇性的作用于發(fā)生壞死、病變的組織，加速這些組織的脫落；②攜帶負(fù)電荷能與宮頸部位中攜帶正電荷的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而引起蛋白質(zhì)變性、凝固形成保護(hù)面，減少病原體對(duì)宮頸部位的侵襲[11]；③能促進(jìn)肉芽組織增生修復(fù)宮頸創(chuàng)面，加速宮頸鱗狀上皮再覆蓋[12]；④呈酸性且具有抗菌活性，能促進(jìn)陰道內(nèi)環(huán)境恢復(fù)平衡[13]?？梢?jiàn)，重組人干擾素α-2b與聚甲酚磺醛治療CIN的機(jī)制不同，二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，事實(shí)上二者聯(lián)合治療宮頸炎已有文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用效果更好。

3.3 早期CIN聯(lián)合用藥使療效提高

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后隨訪3個(gè)月時(shí)臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥逆轉(zhuǎn)CIN的效果優(yōu)于單用聚甲酚磺醛，更好的阻斷了癌前病變進(jìn)展；觀察組宮頸糜爛樣改變恢復(fù)光滑明顯優(yōu)于對(duì)照組。雖然“宮頸糜爛”已被認(rèn)為宮頸部位正常形態(tài)之一[13]，但目前仍有不少學(xué)者[16]認(rèn)為“宮頸糜爛”為宮頸癌發(fā)生的輔助因子，并且這種狀態(tài)下宮頸抵抗力差，易發(fā)生感染，不利于宮頸疾病的恢復(fù)。以此來(lái)看，觀察組宮頸糜爛樣改變趨于光滑程度大于對(duì)照組仍然對(duì)患者有益。HPV轉(zhuǎn)陰率觀察組顯著高于對(duì)照組，提示治療CIN時(shí)不一定非得抗病毒但聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療可明顯增加CIN的臨床療效。此外，筆者認(rèn)為聚甲酚磺醛雖非抗病毒藥物，但其對(duì)宮頸及陰道內(nèi)環(huán)境的作用可為機(jī)體自身清除HPV創(chuàng)造有利條件[10]，這應(yīng)該就是該組在未使用抗病毒藥物的情況下HPV轉(zhuǎn)陰率仍有27.3%的主要原因。

綜上所述，重組人干擾素α-2b與聚甲酚磺醛治療CINⅠ～Ⅱ級(jí)的臨床療效確切?；仡櫛狙芯浚P者認(rèn)為尚有改進(jìn)之處：①治療周期可進(jìn)一步延長(zhǎng)，從以往經(jīng)驗(yàn)來(lái)看延長(zhǎng)周期可提高療效；②治療后僅隨訪3個(gè)月，未觀察復(fù)發(fā)情況，故遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步的驗(yàn)證；③這兩種藥物的給藥劑型也值得探索，劑型不同也可能對(duì)療程產(chǎn)生影響，值得實(shí)踐驗(yàn)證。期待以后的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳秀堂,黃小芳.安吉縣育齡婦女HPV感染及CIN患病情況的調(diào)查分析[J].中國(guó)婦幼健康研究,2014,25(3):534-536.

[2] 柯水香,郭玲. 高危HPV病毒分型與液基細(xì)胞學(xué)檢查在早期宮頸病變篩查中的臨床價(jià)值[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(06):825-827+831.

[3] 孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M].第2版.北京:人民軍醫(yī)出版社, 1998:116-125.

[4] Duesing N,Schwarz J,Choschzick M,et al.Assessment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with colposcopic biopsy and efficacy of loop electrosurgical excision procedure (LEEP)[J]. Archives of gynecology and obstetrics,2012,286(6):1549-1554.

[5] Vasiljevic N,Scibior-Bentkowska D,Brentnall AR,et al.Credentialing of DNA methylation assays for human genes as diagnostic biomarkers of cervical intraepithelial neoplasia in high-risk HPV positive women[J].Gynecologic oncology,2014,132(3):709-714.

[6] Quek SC,Lim BK,Domingo E,et al.Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical intraepithelial neoplasia across 5 countries in Asia[J].International Journal of Gynecological Cancer,2013,23(1):148-156.

[7] Hillemanns P,Petry KU,Soergel P,et al.Efficacy and safety of hexaminolevulinate photodynamic therapy in patients with low‐grade cervical intraepithelial neoplasia[J].Lasers in surgery and medicine, 2014,46(6):456-461.

[8] van Aardt MC,Dreyer G,Snyman LC,et al.Oncogenic and incidental HPV types associated with histologically confirmed cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-negative South African women[J].South African Medical Journal,2016,106(6):617-622.

[9] Garip A,Schaumberger MM,Wolf A,et al.Evaluation of a short-term topical interferon α-2b treatment for histologically proven melanoma and primary acquired melanosis with atypia[J].Orbit,2016,35(1):29-34.

[10] D’Andrilli G.Advances in Cervical Cancer and Ongoing Clinical Trials[M]//Gynecological Cancers. Springer International Publishing, 2016:51-64.

[11] Xie H,Yang J,Wang L,et al.Efficacy of Baofukang suppository combined with policresulen solution in the treatment of CINⅠand high risk-HPV infection[J]. Journal of Shanxi Medical University,2012,5(99):016.

[12] 陳海瓊.聚甲酚磺醛栓、液聯(lián)合治療宮頸上皮內(nèi)瘤變療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2014,31(13):2948-2950.

[13] 謝紅,楊菊芳,王莉菲,等.保婦康栓聯(lián)合聚甲酚磺醛液治療高危HPV感染的CINⅠ的臨床研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,43(5):374-376.

[14] 王萍花,林仲秋.聚甲酚磺醛聯(lián)合重組人干擾素α-2a在微波治療宮頸炎中的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,27(8):895-898.

[15] 楊琳,張金玲,張立杰,等.4種療法對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)的治療效果比較[J].山東醫(yī)藥,2013,53(11):59-60.

[16] Shaw E,Ramanakumar AV,El-Zein M,et al.Reproductive and genital health and risk of cervical human papillomavirus infection: results from the Ludwig-McGill cohort study[J].BMC infectious diseases,2016,16(1): 1.

[責(zé)任編輯：董 琳]

Clinical effectiveness of recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating cervical intraepithelial neoplasiaⅠ-Ⅱ

XU Haiying, HU Junhua

MaternalandChildHealthCareHospitalofCixiCity,Zhejiang, 315300

Objective: To observe the clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating cervical intraepithelial neoplasia(CIN)Ⅰ-Ⅱ. Methods: 200 women with CINⅠ-Ⅱwere divided into observation group and control group (100 cases in each group) according to single or double serial number of visiting doctor. Women in control group were given vaginal policresulen suppository once on alternate days, and women in observation group were given recombinant human interferon α-2b vaginal alternated with policresulen. After 3 courses of treatment and follow-up from 3 months, clinical efficacy, scope of cervical erosion, and rate of human papillary virus (HPV) eradication were compared between the two groups. Results: ①Data of 97 women in observation group were analyzed, and rate of effective, part effective and no effective was 48.45%, 25.77%, and 15.46%. Data of 95 women in control group were analyzed, and rate of effective, part effective and no effective was 30.53%, 33.68%, and 35.79%. The clinical efficacy of observation group was better than that of control group ( Ridit=10.34,P<0.05); ②Comparison of scope of cervical erosion, the rate of smooth cervix, slight erosion, moderate erosion, and severe erosion in observation group were 83.51%, 12.37%, 4.12%, and 0.00%, repectively, but those in control group were 68.42%, 17.89%, 10.52%, and 3.116%, repectively. The scope of cervical erosion of observation group was better than that of control group (Ridit=12.39,P<0.05); ③The rate of HPV eradication of observation group(87.91%) was higher than that of control group(27.27%) (χ2=67.58,P<0.05). Conclusion: Recombinant human interferon α-2b combined with policresulen for treating CINⅠ～Ⅱ has effective, so it is worthy to clinical application.

Cervical intraepithelial neoplasia; Recombinant human interferon α-2b; Policresulen

2016-10-10

2016-11-04

10.3969/j.issn.1004-8189. 2017.02