左文婷 談 勇 殷燕云 楊 琳

江蘇省中醫(yī)院(南京，210000)

·經(jīng)驗交流·

補腎調(diào)周法與生長激素對卵巢低反應(yīng)患者體外受精結(jié)局的影響

左文婷 談 勇 殷燕云 楊 琳

江蘇省中醫(yī)院(南京，210000)

卵巢低反應(yīng)是指患者對促排卵藥物不敏感，即使采用超促排卵劑量，結(jié)局仍然較差，主要表現(xiàn)在獲卵數(shù)少、卵泡質(zhì)量差，患者妊娠率低。補腎調(diào)周法是國醫(yī)大師夏桂成教授通過多年臨床實踐積累而形成的理論體系，根據(jù)中醫(yī)“天人合一”理念，通過多系統(tǒng) 、多環(huán)節(jié) 、多靶點 、整體調(diào)控，能改善卵巢功能，提高卵巢的反應(yīng)性。生長激素目前被廣泛應(yīng)用于體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期中，本研究對卵巢低反應(yīng)患者在行IVF-ET超促排卵周期中，分別運用補腎調(diào)周法和生長激素進行干預(yù)，比較兩組治療后臨床結(jié)局。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年10月-2015年12月就診于江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共75例。按計算機隨機原則分為中藥組25例，生長激素組25例，空白組25例。

1.2 卵巢低反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用2011年歐洲生殖與胚胎學(xué)會(ESHER)的Bologna診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者須滿足以下3個條件中的2個：①高齡(≥40歲)或具有卵巢反應(yīng)不良(POR)的其他危險因素；②之前有POR病史(常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個)③卵巢儲備功能檢測結(jié)果異常，如竇卵泡數(shù)(AFC)5～7個，或者抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1ng/ml；④既往最大刺激發(fā)生POR≥2次。

1.3 治療方法

1.3.1 超促排卵周期前預(yù)處理 中藥組在進入超促排周期前一周期開始予補腎調(diào)周中藥預(yù)處理，經(jīng)期方：烏藥 10g、制香附10g、丹皮10g、山楂10g、丹參10g、赤芍10g、五靈脂10g、益母草10g、茯苓10g；卵泡期方：熟地黃10g、當(dāng)歸10g、白芍10g、淮山藥10g、山萸肉10g、川斷10g、菟絲子10g；排卵期方：丹參10g、赤芍10g、山藥10g、丹皮10g、茯苓10g、川斷10g、炒薏仁10g、紅花10g、川芎10g；黃體期方：黨參10g、白術(shù)10g、白芍10g、山藥10g、淫羊藿10g、茯苓10g、川斷15g、鹿角霜10g、覆盆子10g。根據(jù)主次證型的不同可以增加或減少2～3味藥(限制具體藥物范圍)隨證加減。所有藥物由本院中藥房代煎，真空裝袋，早、晚服用一次，每次一袋，飯后溫服。

1.3.2 超促排卵方案 3組均采用微刺激方案，對照組于月經(jīng)第2～3天起口服克羅米芬(CC，50 mg/片，塞浦路斯高特制藥有限公司，批號: A1208)50～100mg，連服5 d，服完CC每日或隔日肌注人絕經(jīng)尿促性素(HMG，75U/支，麗珠集團，批號:H10940097)75～225 U)，定期行陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，并測定血清激素值以及B超結(jié)果決定促性腺激素(Gn)用量，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時，予人絨毛膜促性腺激素(hCG,通用名：注射用絨促性素，麗珠集團麗珠制藥廠)5000～10000 U肌注，中藥組在空白組基礎(chǔ)上予補腎調(diào)周中藥，在IVF周期中只用卵泡期方和黃體期方，服法同上，生長激素組在對照組基礎(chǔ)上予生長激素(GH)肌注，自月經(jīng)周期第3天肌注4.5 U/d，直至取卵日。hCG日注射32～36 h后在陰道B超引導(dǎo)下行穿刺取卵術(shù)，常規(guī)IVF/卵細胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)受精，選取第3天優(yōu)質(zhì)胚胎進行全胚冷凍。取卵后均口服地屈孕酮片(雅培生物制品有限公司,荷蘭,批號H20130110)，早晚一粒，連服10 d，撤藥后3～7 d出血。休息 1個月，在下個月經(jīng)周期行人工周期建內(nèi)膜行凍胚移植，移植1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，中藥組移植后在對照組基礎(chǔ)上對應(yīng)服用上述中藥黃體期方，具體服法同上。移植后14天測血β-hCG確定有無妊娠，移植后28天行陰道B超檢查，見孕囊及胎心搏動者為臨床妊娠。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

記錄3組Gn天數(shù)、Gn用量、周期取消率、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎移植(ET)日子宮內(nèi)膜厚度、生化妊娠率、臨床妊娠率。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況

3組在年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌[基礎(chǔ)雌二醇(bE2)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)黃體生成激素(bLH)]、竇卵泡數(shù)(AFC)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

2.2 3組實驗室及臨床資料

中藥組、生長激素組在Gn天數(shù)、Gn總量、ET日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率方面與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，3組獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、周期取消率均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 3組臨床結(jié)局比較

中藥組生化妊娠率18.18%，生長激素組19.04%，對照組16.67%，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，中藥組臨床妊娠率18.18%，生長激素組14.28%，對照組11.11%，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組一般情況比較

表2 3組實驗室及臨床資料比較

3 討論

控制性促排卵(COH)是IVF-ET成功的重要因素，能夠募集多個卵泡，獲得多個胚胎[2]。但由于卵巢對COH的反應(yīng)性不同，一部分患者卵巢反應(yīng)性低下，即使運用超劑量的促排卵藥，周期獲得卵子以及胚胎的數(shù)量和質(zhì)量仍較差，臨床妊娠率低。IVF周期中POR的發(fā)生率為9%～24%[3],臨床醫(yī)生嘗試多種對策，旨在改善POR的臨床結(jié)局，包括超促排卵方案的選擇，如改良長方案、拮抗劑方案、改良自然周期、微刺激方案等，但結(jié)局大多差強人意[4]。目前，GH越來越廣泛應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)患者的IVF-ET周期的輔助治療,研究發(fā)現(xiàn)GH應(yīng)用于促性腺激素分泌正常人群并無明顯優(yōu)勢[5],隨后的研究發(fā)現(xiàn)GH能提高行IVF的低反應(yīng)患者的妊娠率和活產(chǎn)率[6]。動物實驗表明，GH能增加子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子-1(VEGF-1)的表達，改善子宮內(nèi)膜的生殖功能[7]。

腎為先天之本，腎藏精，腎氣充盛則天癸至。卵巢低反應(yīng)的患者腎氣過早衰退，腎精不足，在行COH過程中，人為的在短時間內(nèi)大量促使天癸分泌，多卵泡發(fā)育導(dǎo)致癸水更少，腎陰更虛，精卵不能正常發(fā)育和排出，此外，長期不孕導(dǎo)致的各種壓力和精神負擔(dān)，患者心神不寧，情志不暢，肝氣郁結(jié)，心肝郁火，導(dǎo)致心(腦)-腎-子宮軸失調(diào)，陰液進一步耗傷，形成惡性循環(huán)。因此在促排卵過程中，注重補腎調(diào)周寧心，心(腦)-腎-子宮軸功能正常，癸水充足，則精卵發(fā)育，達到種子的目的。本研究中補腎調(diào)周中藥分為四個期，行經(jīng)期方中丹參、丹皮、山楂、赤芍、益母草活血化瘀排出經(jīng)血，烏藥、制香附、五靈脂行氣止痛，茯苓健脾寧心，達到活血活血化瘀，行氣排濁，重陽必陰；經(jīng)后期方中熟地、當(dāng)歸、白芍、淮山藥、山萸肉滋陰養(yǎng)血，川斷、菟絲子補腎助陽，陽中求陰滋陰養(yǎng)血，促進陰長、促進精卵發(fā)育成熟，陰長陽消； 排卵期方中丹參、赤芍、丹皮、紅花、川芎活血通絡(luò)、茯苓、薏苡仁健脾利濕、川斷補腎助陽以助轉(zhuǎn)化；活血通絡(luò)，排出精卵，重陰必陽；經(jīng)前期方中淫羊藿、川斷、鹿角霜、覆盆子補腎助陽、黨參、白術(shù)、茯苓健脾寧心，白芍、山藥陰中求陽，陽長陰消，進入下個周期，四個周期循環(huán)往復(fù)。研究表明中藥能增加POR患者卵巢血清和卵泡液生長分化因子-9(GDF-9)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)的表達，改善卵巢的反應(yīng)性，提高POR患者獲卵數(shù)和妊娠率[8]。

本研究中中藥組、生長激素組在Gn天數(shù)、Gn用量均低于對照組，而hCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率方面均高于對照組。說明補腎調(diào)周中藥能增加卵巢對促性腺激素的靈敏性，減少Gn用量，改善卵泡的質(zhì)量，且作用與生長激素相當(dāng)，在臨床結(jié)局方面3組生化妊娠率、臨床妊娠率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但本文研究例數(shù)過少，結(jié)果的準(zhǔn)確性可能存在偏差。目前生長激素價格昂貴，本研究表明補腎調(diào)周中藥與生長激素作用相當(dāng)，超促排卵周期中輔助應(yīng)用補腎調(diào)周中藥在一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，也可以獲得較為滿意的結(jié)局。

綜上，補腎調(diào)周中藥應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)患者的超促排卵周期中，能增加卵巢反應(yīng)性，增加優(yōu)質(zhì)胚胎率、子宮內(nèi)膜厚度，作用與生長激素相當(dāng)。但其對IVF周期結(jié)局的干預(yù)作用仍需要多中心、大樣本的對照研究。

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[責(zé)任編輯：王麗娜]

2016-11-04

2016-12-19