2型糖尿病人群中PSMD9基因多態(tài)性與血糖和高血壓的相關性

宋迎香 華燕吟 張宇律 王麗君 邢玉波 葉瀟

2型糖尿病人群中PSMD9基因多態(tài)性與血糖和高血壓的相關性

宋迎香 華燕吟 張宇律 王麗君 邢玉波 葉瀟

目的 分析蛋白酶調(diào)解因子9（PSMD9）基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點的多態(tài)性與2型糖尿?。═2DM）及T2DM合并高血壓（HTN）之間的關系，探討其作為國人T2DM合并高血壓分子標記物的可能性。方法 采用直接測序法檢測研究對象PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點的多態(tài)性，包括T2DM無高血壓患者50例（T2DM組）、原發(fā)性高血壓血糖正?；颊?0例（HTN組）、T2DM合并高血壓患者100例（T2DM-HTN組）以及健康對照者50例（NC組），并測定血壓、空腹血糖及糖化紅蛋白。結(jié)果 PSMD9 IVS3 nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C和E197G A＞G 3個位點基因型均符合Hardy Weinberg平衡，表明本研究具有群體代表性。連鎖不平衡檢驗結(jié)果顯示這3個SNP位點之間存在連鎖不平衡現(xiàn)象，其中IVS3 nt437和IVS3 nt460兩個SNP位點完全連鎖不平衡(D′=1.00,r2=1.00，P＜0.01)，E197G與IVS3 nt437和IVS3 nt460之間存在很強的連鎖不平衡 (D′=0.96，r2=0.88，P＜0.01)。PSMD9基因IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點與血糖、高血壓均無關，但PSMD9基因的A/T/G單倍型與血糖存在關聯(lián)，而且與國人的T2DM合并高血壓呈正相關。結(jié)論 PSMD9的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點多態(tài)性與T2DM患者的血糖及T2DM合并高血壓的發(fā)病相關，因此，PSMD9可以作為T2DM合并高血壓的一個候選基因來研究。

蛋白酶調(diào)解因子9 2型糖尿病 高血壓 基因多態(tài)性

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）合并高血壓的患者無論是心腦血管事件或者腎功能損害等的發(fā)生率要明顯比單一糖尿病患者的發(fā)生率高[1]。在高血壓人群中，糖尿病發(fā)病風險增加，研究發(fā)現(xiàn)高血壓是糖尿病發(fā)病的高危因素[1-2]。但T2DM合并高血壓的病理生理機制尚不明確。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有不同種族的多個基因與T2DM關聯(lián)，位于12q24的蛋白酶調(diào)解因子9（proteasome modulator 9，PSMD9）在糖尿病發(fā)生中發(fā)揮了重要作用[3]。作為胰島素基因轉(zhuǎn)錄共活化物，PSMD9在胰島上高表達。有研究表明，PSMD9 3個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點與血壓密切相關[4]。但對國人T2DM人群進行PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點多態(tài)性的分析還未見報道。筆者擬對T2DM合并高血壓患者進行PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點進行基因分型研究，探討PSMD9是否可作為T2DM合并高血壓的遺傳學基礎和分子標記物，為個性化預防和治療T2DM合并高血壓提供理論基礎。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院2011年1月至2014年12月內(nèi)分泌科及心血管科住院的高血壓患者（HTN組）50例、T2DM患者（T2DM組）50例及T2DM合并原發(fā)性高血壓患者（T2DM－HTN組）100例。HTN組男25例，女25例，年齡45～63（54.8±9.6）歲；T2DM組男26例，女24例，年齡43～65（55.5±10.5）歲；T2DM－HTN組男50例，女50例，年齡44～69（55.1±9.9）歲。納入標準：（1）確診T2DM或原發(fā)性高血壓，T2DM診斷標準均參照世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標準，原發(fā)性高血壓診斷均符合《中國高血壓防治指南》的診斷標準[5]；（2）年齡18～75歲。排除甲狀腺異常等其它內(nèi)分泌疾病以及特殊類型糖尿病、繼發(fā)性高血壓患者。選取2012年3月至2013年8月我院健康體檢中心的血壓、血糖均正常體檢人群50例作為正常對照組（NC組），男25例，女24例，年齡45～57（55.8+11.1）歲。排除標準：（1）排除糖尿病酮癥及酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；（2）排除高血壓危象；（3）急性感染；（4）嚴重心腎腦等靶器官損傷。所有研究對象均無血緣關系的中國漢族人，且各組人群性別、年齡等比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，全部調(diào)查和取樣均征得受試者同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基本資料采集 采集病史（現(xiàn)病史、既往史、T2DM及高血壓家族史等），測量身高、體重、BMI、血壓（收縮壓、舒張壓）。采用電子血壓計測量所有受試者在安靜狀態(tài)下上臂的血壓，取3次平均值。

1.2.2 實驗室檢查 所有入選對象均在禁食8h后清晨抽取外周靜脈血10ml，其中5ml靜脈血分離血漿采用Olympus AU 5400全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG）等生化指標，采用美國伯樂糖化血紅蛋白儀器檢測糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）。另外5ml靜脈血，置于EDTA抗凝管中，利用Qiagen Blood DNA mini kit（德國Qiagen公司）提取基因組DNA，測定濃度后于－80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 PSMD9基因多態(tài)性檢測 參考Gragnoli[4]利用直接測序法檢測分析PSMD9基因多態(tài)性。具體步驟：（1）引物設計與合成：從NCBI的SNP數(shù)據(jù)庫查找PSMD9的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點所在基因信息，在兩端設計PCR引物，以供擴增和測序用。PSMD9的IVS3+nt460 A＞G和IVS3+ nt437 T＞C均位于PSMD9的第3個內(nèi)含子（intron 3，IVS3），使用相同的引物（P1）擴增這兩個SNP所在的基因組DNA。PSMD9的E197G A＞G位于PSMD9的第5個外顯子，使用另一對引物（P2）擴增這個SNP所在的基因組DNA。P1上游引物:5′－ACAGAAGATGATAAATGTCCCAAG－3′，P1下游引物:5′－TGCATGGCTCTGTGAATACACCG－3′；P2上游引物:5′－CAATTGTGTACTA－TGTACCTTG－3′，P2下游引物：5′－ACTGGAGAGACTCCCAGGAGAG－3′。所用引物均由杭州欣耕生物科技有限公司合成。（2）DNA抽提：取5ml血樣并加入抗凝劑EDTA，用Qiagen Blood DNA mini kit提取外周血基因組DNA。（3）PCR擴增及其產(chǎn)物測序：以100ng人樣本的基因組DNA為模板，50μl PCR反應液為PCR擴增體系，PCR產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳，EB染色檢測擴增結(jié)果，紫外線光下觀察結(jié)果、拍照，割膠回收后，進行測序，然后與正常序列對比，得到每個樣本的基因多態(tài)性位點差異。樣本送杭州迅捷生物技術(shù)有限公司測序。（4）基因型頻率的計算：根據(jù)直接測序法獲得每例測試者的PSMD9基因SNP基因型，通過直接計數(shù)的方法獲得對照組，實驗組的基因型頻率。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；各組間基因型分布和等位基因頻率比較采用χ2檢驗。采用Hardy Weinberg平衡檢驗分析基因型頻率是否保持平衡。應用Haploview4.0軟件分析SNP間的連鎖不平衡，采用連鎖不平衡系數(shù)D′和r2表示連鎖不平衡的程度，并計算PSMD9基因3個多態(tài)位點的單倍型頻率。基因型－表型之間，單倍型與T2DM、高血壓及T2DM合并高血壓的相關性分析采用Spearman相關。采用優(yōu)勢比（OR）值衡量兩變量之間的相關程度。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料的比較 各組間BMI比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。HTN組與T2DM－HTN組收縮壓與舒張壓均高于T2DM組、NC組，組間有統(tǒng)計學差異（P＜ 0.05）；T2DM組與NC組患者血壓水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。T2DM－HTN組、T2DM組FBG、HbA1c均較HTN組、NC組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；T2DM－HTN組與T2DM組FBG、HbA1c比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），詳見表1。

表1 4組一般資料的比較

2.2 PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點的檢測及基因型等位基因的分布比較 PSMD9的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+ nt437 T＞C及E197G A＞G位點目標基因片段長度均為580 bp（圖1），然后送生物公司進行直接測序。根據(jù)直接測序法獲得每個測試者PSMD9基因的SNP，通過直接計數(shù)的方法獲得4組基因型頻率（表2～4）。采用Hardy Weinberg平衡檢驗分析PSMD9 IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C和E197G A＞G 3個多態(tài)性位點，結(jié)果顯示P值分別為0.18、0.18及0.16，表明3個位點各基因型和等位基因頻率分布處于遺傳平衡，具有群體代表性。T2DM－HTN組、T2DM組、HTN組PSMD9基因IVS3+nt460 SNPs的A、G等位基因的頻率、A/A、A/G、G/G基因型的頻率與NC組相比均無統(tǒng)計學差異；T2DM－HTN組、T2DM組、HTN組PSMD9基因IVS3+nt437SNPs的T、C等位基因的頻率、T/T、C/T、C/C基因型的頻率與NC組相比均無統(tǒng)計學差異；T2DM－HTN組、T2DM組、HTN組 PSMD9基因E197GSNPs的A、G等位基因的頻率、A/A、A/G、G/G基因型與NC組相比亦無統(tǒng)計學差異。

2.3 PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點連鎖水平的分析 PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點在同一條染色體內(nèi)且相鄰。對這3個 SNP位點進行連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)，IVS3 nt437和IVS3 nt460兩個SNP位點完全連鎖不平衡（D′=1.00，r2=1.00，P＜0.01），E197G與IVS3 nt437和IVS3 nt460之間存在很強的連鎖不平衡（D′=0.96，r2=0.88，P＜0.01）。這表明PSMD9的這3個SNP位點在T2DM相關疾病中共同發(fā)揮作用。

圖1 PSMD9基因IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C和E197G A＞G 3個位點的基因組DNA產(chǎn)物電泳圖（1：2 000 DNA marker；2：無引物；3：P1上下游引物，沒加基因組DNA模板；4：P2上下游引物，沒加基因組DNA模板；5：P1上下游引物擴增得到的DNA產(chǎn)物；6：P2上下游引物擴增得到的DNA產(chǎn)物）

2.4 PSMD9基因多態(tài)性與T2DM、高血壓的相關性通過對PSMD9基因IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G位點多態(tài)性分析，T2DM－HTN組、T2DM組、HTN組與NC組之間均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）,顯示PSMD9基因IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點與血糖及血壓均無關聯(lián)，詳見表5。

表2 PSMD9 IVS3+nt460 A＞G等位基因及基因型頻率的分布

表3 IVS3+nt437 T＞C等位基因及基因型頻率的分布

表4 PSMD9 E197G A＞G等位基因及基因型頻率的分布

表5 PSMD9基因多態(tài)性與T2DM、高血壓的相關性

表6 PSMD9基因3個多態(tài)性位點的單倍型頻率

2.5 PSMD9基因A/T/G與T2DM、高血壓的相關性通過對PSMD9基因的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP基因型頻率進行計算。單倍型G/C/G的基因型頻率為0.2451，單倍型G/C/A的基因型頻率為0.4444，單倍型A/T/G的基因型頻率為0.2582。結(jié)果表明主要存在3個主要單倍型（頻率均＞5%），見表6。PSMD9基因的IVS3+nt460和IVS3+nt437組成一個單倍域?；蛐?單倍型分析結(jié)果顯示PSMD9基因的A/T/G單倍型與血糖存在關聯(lián)，而且與我國的T2DM合并高血壓呈正相關，見表7，其余2個單倍型與血糖和我國的T2DM合并高血壓無相關性（P＞0.05）。因此，PSMD9可以作為T2DM合并高血壓的一個候選基因來研究。

表7PSMD9單倍型分析

3 討論

T2DM是一種復雜的多基因疾病，病因和發(fā)病機制復雜，病因至今尚未完全闡明。在諸多危險因素中遺傳因素的作用最為突出。T2DM的遺傳模式主要分兩種：（1）單基因模式，即由單個疾病基因引起，目前發(fā)現(xiàn)導致T2DM的單基因致病基因很少，如青少年發(fā)病的成人型T2DM（MODY）[6]；（2）多基因模式，絕大多數(shù)T2DM為多基因遺傳病[7-9]。已確定與T2DM連鎖的染色體區(qū)域有：2q37.3（命名為NIDDM1區(qū)域）、12q24.2（命名為NIDDM2區(qū)域）、20q12-q13.1（命名為NIDDM3區(qū)域）、1q21-24、3q27-qter、9號染色體、12q15和18p11等。其中，在NIDDM1區(qū)域內(nèi)克隆了CAPN10基因，在NIDDM3區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了 GLUT10基因，均引起了廣泛的關注[6,10]。Mahtan等[11]報道芬蘭人T2DM與12q24.2連鎖（命名為NIDDM2），至今NIDDM2區(qū)域內(nèi)尚沒有突破性的發(fā)現(xiàn)。MODY3致病基因肝細胞核轉(zhuǎn)移因子1基因（Hepatic nuclear factor 1，HNF-1）恰好位于NIDDM2區(qū)域內(nèi)[13-15]。MODY3/肝細胞核因子-1α（HNF-1α）為調(diào)節(jié)胰島素基因表達的轉(zhuǎn)錄因子變異。但大量的遺傳關聯(lián)分析證實HNF-1的任何一個突變與T2DM均不存在關聯(lián)，因而有必要在此區(qū)域內(nèi)尋找其它關聯(lián)基因。PSMD9基因位于染色體12q24位點。Gragnoli等[15]發(fā)現(xiàn)PSMD9基因與MODY3連鎖。

PSMD9生物學作用非常廣泛。PSMD9過度表達導致β細胞的功能障礙，促進T2DM的發(fā)生。但是PSMD9單位點的基因突變很少導致T2DM的發(fā)生[14]。本研究發(fā)現(xiàn) PSMD9的 IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點之間存在連鎖不平衡現(xiàn)象。這表明PSMD9的這3個SNP位點在T2DM相關疾病中共同發(fā)揮作用。這與Gragnoli等[15]的報道一致。PSMD9基因A/T/G單倍型與遲發(fā)糖尿病及MODY3發(fā)病有關[12]。PSMD9的SNP與糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腕管綜合征、高膽固醇血癥及糖尿病大血管病變有關[14-19]。

PSMD9與T2DM合并高血壓有關聯(lián)，其染色體12q24位點與視網(wǎng)膜血管管徑的變化相關[10]。視網(wǎng)膜血管變化及微循環(huán)異常對于預測早期微血管病變及心血管事件非常重要。兩個獨立樣本研究結(jié)果顯示，染色體12q24位點與冠心病和高血壓存在相關性[6]。Gragnoli等[4，14]證實PSMD9的IVS3+nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP與血壓密切相關。但是這些研究結(jié)果尚未在其他種族中確認，這些PSMD基因突變可能存在種族和群體特異性。本研究表明，在我國漢族的T2DM患者中PSMD9基因的A/T/G單倍型與血壓密切相關。因此，PSMD9可以作為T2DM合并高血壓的一個候選基因來研究。

目前，我國已成為一個糖尿病與高血壓高發(fā)的國家。據(jù)不完全統(tǒng)計我國的糖尿病患者9 400萬，高血壓患者已超過2億人，每年還在繼續(xù)新增糖尿病和（或）高血壓患者。眾所周知，糖尿病合并高血壓的患者無論是心腦血管事件或者腎功能損害等的發(fā)生率要明顯高于糖尿病單病患者。一旦患者發(fā)生心腦腎等并發(fā)癥，不僅生活質(zhì)量明顯下降，而且對個人、家庭及社會產(chǎn)生沉重的負擔。人們希望可以通過個性化干預治療護理等方法降低T2DM合并高血壓的比例及醫(yī)療費用。本研究顯示與T2DM合并高血壓有關聯(lián)的PSMD9基因的IVS3+ nt460 A＞G、IVS3+nt437 T＞C、E197G A＞G 3個SNP位點可以用于我國T2DM合并高血壓的分子標記物，為T2DM患者提供其患高血壓的風險預測；也有可能成為無合并高血壓或者合并高血壓前期的T2DM患者提供個性化護理與醫(yī)療指導的分子依據(jù)。

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浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2012KYB019）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院/杭州醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

宋迎香，E-mail：yingxiangsong@163.com

【 Abstract】 Objective To investigate the association between the single nucleotide polymorphisms (SNPs)of Proteasome-Modulator 9(PSMD9)gene and the prevalence of type 2 diabetes or type 2 diabetes with hypertension in Chinese population.Methods PSMD9 gene rs74421874（IVS3+nt460 A＞G）,rs3825172(IVS3+nt437 T＞C)and rs14259(E197G A＞G) SNPs were determined by polymerase chain reaction(PCR)in patients with type 2 diabetes(T2DM,n=50),primary hypertension (HTN,n=50),type 2 diabetes with hypertension(T2DM-HTN,n=100)and normal controls(NC,n=50).The clinical data and lab parameters were collected.Results The three genotypes of PSMD9 IVS3 nt460 A＞G,IVS3+nt437 T＞C and E197GA＞G were all consistent with the Hardy Weinberg equilibrium(P＞0.05).Linkage disequilibrium(LD)was done between among three SNPs (P＞0.05).A complete linkage disequilibrium was found between IVS3 nt437 and IVS3 nt460(D′=1.00,r=1.00,P＜0.01).A strong linkage disequilibrium was found in E197G and VS3 nt437,IVS3 nt460(D′=0.96,r=0.88,P＜0.01).These three SNPs of PSMD9 gene IVS3+nt460 A＞G,IVS3+nt437 T＞C,E197G A＞G were not associated with blood glucose and hypertension.However, the A/T/G haplotype of PSMD9 gene was associated with blood glucose,type2 diabetes and hypertension. Conclusion The polymorphism of PSDM9 SNPs(IVS3+nt460 A＞G,IVS3+nt437 T＞C and E197G A＞G)is correlated with plasma glucose in type 2 diabetes and onset of type 2 diabetes with hypertension,indicating that PSMD9 might be a candidate gene for type 2 diabetes mellitus and hypertension.