丁苯酞對(duì)豚鼠平喘作用的初步藥效學(xué)觀察*

王志旺， 王永輝， 任 遠(yuǎn)， 王瑞瓊， 藺興遙， 段海婧

(1． 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 蘭州 730000； 2． 甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 蘭州 730000； 3． 山西中醫(yī)學(xué)院， 太原 030024)

丁苯酞對(duì)豚鼠平喘作用的初步藥效學(xué)觀察*

王志旺1,2△， 王永輝3△， 任 遠(yuǎn)1,2△， 王瑞瓊1， 藺興遙1， 段海婧1

(1． 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 蘭州 730000； 2． 甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 蘭州 730000； 3． 山西中醫(yī)學(xué)院， 太原 030024)

目的：初步探討丁苯酞對(duì)豚鼠的平喘作用及機(jī)制。方法：本次研究分為離體氣管平滑肌實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)兩部分。在離體實(shí)驗(yàn)中制備豚鼠離體氣管片，使用Ach、Hist使氣管平滑肌收縮達(dá)到最大值后，按累積加藥法加入丁苯酞，記錄1、10、100 mg/L丁苯酞對(duì)痙攣氣管平滑肌的解痙作用(n=10)。在整體實(shí)驗(yàn)中，取經(jīng)篩選的豚鼠分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、地塞米松組及丁苯酞高、低劑量組(n=8)，在吸入低濃度激發(fā)液(1%ACh:0.05%Hist=1:1)激發(fā)6次(每次10 s)的基礎(chǔ)上，第7次吸入高濃度激發(fā)液(2%ACh:0.1%Hist=1:1)10 s，觀測(cè)90 mg/kg、30 mg/kg丁苯酞對(duì)哮喘豚鼠行為學(xué)以及血清NO、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中ET-1的影響。結(jié)果：1、10、100 mg/L的丁苯酞對(duì)ACh、Hist引起的離體痙攣狀態(tài)的豚鼠氣管平滑肌有顯著的解痙作用(對(duì)Ach的解痙率為15.08±7.68、42.41±13.54、77.56±24.82；對(duì)Hist的解痙率為19.40±7.60、56.84±11.72、76.35±19.40)且呈一定的量效關(guān)系(P<0.05, 0.01)；在乙酰膽堿與組胺的引喘下，90 mg/kg、30 mg/kg丁苯酞能明顯延長(zhǎng)豚鼠的哮喘潛伏期(53.3±13.2、33.1±13.0)，改善哮喘行為學(xué)，降低血清NO(78.71±19.40、84.75±20.97)、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中ET-1(24.30±5.80、28.50±6.31)的含量(P<0.05, 0.01)。結(jié)論：丁苯酞具有一定的平喘作用，而緩解NO、ET-1異常升高是其作用機(jī)制之一。

丁苯酞；平喘；豚鼠；一氧化氮；內(nèi)皮素-1

【DOI】 10.12047/j.cjap.5463.2017.035

中醫(yī)理論認(rèn)為當(dāng)歸“主咳逆上氣”并與其它中藥配伍用于臨床治療支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)，在研究當(dāng)歸及其揮發(fā)油平喘、防治哮喘物質(zhì)基礎(chǔ)的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸揮發(fā)油中的丁苯酞對(duì)豚鼠氣管平滑肌有解痙作用。丁苯酞是目前治療缺血性腦卒中的藥物之一[1]，是當(dāng)歸揮發(fā)油中性質(zhì)較穩(wěn)定的成分之一。本次研究以豚鼠離體氣管平滑肌、在體哮喘豚鼠為研究對(duì)象，觀察丁苯酞對(duì)豚鼠的平喘作用，同時(shí)測(cè)定血清一氧化氮(nitric oxide, NO)、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中的內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)，探討丁苯酞治療哮喘的作用及其機(jī)制?，F(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

丁苯肽(butylphthalide, BPL)，中國(guó)生物制品檢驗(yàn)所，批號(hào)：101035-200901，用于離體實(shí)驗(yàn)；苯酞軟膠囊(butylphthalide, BPL)，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，產(chǎn)品批號(hào)：13040611，用于在體實(shí)驗(yàn)；氨茶堿(aminophylline, APH)，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033430；醋酸地塞米松片(dexamethasone, DXM)，天津藥業(yè)新鄭制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41021038。取丁苯酞置研缽中，加入丁苯酞一半量的吐溫-80，采用干膠法按“油∶膠∶水=2∶1∶2”的比例制備初乳，稀釋后即得100 mg/L(離體實(shí)驗(yàn))與0.9 g/L(在體實(shí)驗(yàn))丁苯酞乳劑；另取吐溫-80配制1%的空白對(duì)照液，冷藏備用。乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)、磷酸組胺(histamine, Hist)，阿拉丁試劑公司，批號(hào)：40837、47835；吐溫-80，上海大眾制藥廠，批號(hào)：700934；一氧化氮(NO)試劑盒，南京建成生物工程研究所提供，生產(chǎn)批號(hào)為20130203；內(nèi)皮素-1(ET-1)測(cè)試盒，上海源葉生物科技有限公司，批號(hào)為20130201A。

1.2 儀器

HB-2型二道生理記錄儀(成都儀器廠生產(chǎn))，HU-1型肌張力換能器(淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司產(chǎn)品)，HH-S型電熱恒溫水浴鍋(江蘇省醫(yī)療器械廠生產(chǎn))，BS1103型Sartorius電子分析天平(北京賽多利斯儀器有限公司產(chǎn)品)，420AI超聲霧化器(江蘇魚(yú)躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn))，CH Technologies鼻部暴露/全身暴露吸入染毒系統(tǒng)，TGL-16G高速冷凍離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn))。

1.3 動(dòng)物

豚鼠，雌雄兼用，由中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證(62000600000079)。

1.4 丁苯酞對(duì)豚鼠離體氣管平滑肌的解痙作用

1.4.1 豚鼠離體氣管條的制備 參考?xì)夤芷╗2]，取體質(zhì)量250～350 g豚鼠用棒擊其后腦至昏，立即刨開(kāi)頸至胸部皮膚肌肉，取下從喉頭至氣管分叉處的完整氣管段，放入Krebs-Henseleit營(yíng)養(yǎng)液中，剝離氣管外附組織，用營(yíng)養(yǎng)液沖洗管腔內(nèi)容物后將氣管從軟骨中線(胸側(cè))縱向剪開(kāi)，再沿軟骨走向均等剪成6段，將相間3段氣管沿縱刨線縫合在一起，一端固定在L型通氣小鉤上，另一端固定于換能器上。將實(shí)驗(yàn)標(biāo)本置于預(yù)先裝有10 ml恒溫(37±0.5℃)營(yíng)養(yǎng)液的麥?zhǔn)显」苤?，每分鐘通?內(nèi)含95%O2和5%CO2)約15～20個(gè)氣泡。二道生理記錄儀記錄肌張力變化，調(diào)整氣管靜息張力為1 g，待氣管平滑肌回復(fù)正常舒縮功能后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

1.4.2 丁苯酞對(duì)ACh引起的豚鼠離體痙攣氣管平滑肌的解痙作用 首先記錄氣管平滑肌的正常收縮曲線，之后向麥?zhǔn)显」苤屑尤?×102mg/L ACh 0.1 ml，等氣管平滑肌收縮反應(yīng)達(dá)到最大值后，按累積加藥法依次加入102、103、104mg/L丁苯酞，使?fàn)I養(yǎng)液中的丁苯酞終濃度分別達(dá)到1、10、100 mg/L，記錄藥物對(duì)痙攣氣管平滑肌的解痙作用。每次加藥間隔約10 min，等低濃度藥物的作用達(dá)到平衡后再加藥至高濃度，對(duì)不同氣管平滑肌重復(fù)上述操作10次(n=10)，分別以氨茶堿、空白對(duì)照液為對(duì)照進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按下式計(jì)算解痙率(%)。

1.5 丁苯酞對(duì)豚鼠哮喘行為學(xué)及NO、ET-1的影響

1.5.1 篩選、分組 參考整體動(dòng)物引喘法[3,4]，將體質(zhì)量120～160 g的健康豚鼠(雌雄兼用)放入吸入染毒系統(tǒng)，以2 ml/min的霧化速度使豚鼠吸入激發(fā)液(2%ACh與0.1%Hist按1∶1的比例混合)10 s，觀察豚鼠出現(xiàn)哮喘發(fā)作(呼吸頻率、呼吸幅度與點(diǎn)頭呼吸三者中至少出現(xiàn)1項(xiàng)較明顯的變化)的時(shí)間即為引喘潛伏期，超過(guò)120 s仍無(wú)反應(yīng)者棄之不用。將篩選合格的豚鼠按性別體質(zhì)量分層隨機(jī)分為5組(n=8)：即正常對(duì)照組(Control)、模型對(duì)照組(Model)、地塞米松組(DXM, 1 mg/kg)、丁苯酞高(BPLH, 90 mg/kg)、低劑量組(BPLL, 30 mg/kg)。

1.5.2 造模給藥、測(cè)定指標(biāo) 上述各組動(dòng)物按10 ml/kg灌胃給藥，其中正常對(duì)照組與模型對(duì)照組灌胃等量空白對(duì)照液，每天1次，連續(xù)7 d。給藥1 h后，按篩選動(dòng)物的方法讓豚鼠吸入低濃度激發(fā)液(1%ACh與0.05%Hist按1∶1混合)10 s，其中正常對(duì)照組以生理鹽水代替激發(fā)，每天1次，連續(xù)6 d。第7天給藥1 h后，讓豚鼠吸入高濃度激發(fā)液(2%ACh與0.1%Hist按1∶1混合)10 s，其中正常對(duì)照組以生理鹽水代替，觀測(cè)從激發(fā)開(kāi)始6 min內(nèi)豚鼠哮喘行為學(xué)并評(píng)分：呼吸頻率與幅度正常，未出現(xiàn)異常情況者計(jì)0分；呼吸頻率與幅度正常，僅出現(xiàn)輕微點(diǎn)頭呼吸者計(jì)1分；呼吸頻率正常，幅度較大，點(diǎn)頭呼吸明顯者計(jì)2分；呼吸頻率加快，幅度加大，點(diǎn)頭呼吸甚至跌倒者計(jì)3分[5]。從激發(fā)到動(dòng)物出現(xiàn)呼吸等異常情況的時(shí)間為哮喘潛伏期，超過(guò)6 min仍無(wú)任何癥狀者哮喘潛伏期按6 min計(jì)算。第7次激發(fā)24 h后，戊巴比妥麻醉，眼眶采血，離心后取血清按試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定NO；脫頸椎處死動(dòng)物后手術(shù)暴露氣管，提取支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)，離心后取上清液按試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定ET-1。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 丁苯酞對(duì)Ach、Hist引起豚鼠離體痙攣氣管平滑肌的解痙作用

與正常對(duì)照組比較，1～100 mg/L濃度范圍內(nèi)的丁苯酞對(duì)ACh、Hist引起的離體痙攣狀態(tài)的豚鼠氣管平滑肌有顯著的解痙作用，且其解痙作用有明顯的量效關(guān)系(P<0.01，圖1、圖2)。

Fig. 1 Antispasmodic effect of BPL on spasmodical tracheal smooth muscle of guinea pigs motivated by ACh (n=10) APH: Aminophylline; BPL: Butylphthalide; Ach: Acetylcholine*P<0.05,**P<0.01vscontrol group;?##P<0.01vsmedium concentration (10 mg/L) group

2.2 丁苯酞對(duì)豚鼠引喘潛伏期及哮喘行為學(xué)的影響

在激發(fā)過(guò)程中，模型對(duì)照組豚鼠普遍出現(xiàn)呼吸頻率加快、幅度加大、點(diǎn)頭呼吸、部分跌倒甚至死亡；與正常對(duì)照組比較，引喘潛伏期和哮喘行為學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)丁苯酞防治后，引喘潛伏期和哮喘行為學(xué)得到不同程度的緩解，與模型對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, 0.01，表1、表2)。

Fig. 2 Antispasmodic effect of BPL on spasmodical tracheal smooth muscle of guinea pigs motivated by Hist (n=10) APH: Aminophylline; BPL: Butylphthalide; Hist: Histamine*P<0.05,**P<0.01vscontrol group;?##P<0.01vsmedium concentration (10 mg/L) group

GroupAsthmaticincubationperiod(s)Pre-dosePost-doseExtendedtimeControl52.8±7.6360.0±0.0307.3±7.6Model54.8±8.163.5±7.0**8.8±6.5**DXM52.9±7.1127.4±25.2##74.5±20.1##BPLH52.5±8.8105.8±20.2##△△53.3±13.2##△△BPLL51.9±8.985.0±15.8##33.1±13.0##

DXM: Dexamethasone; BPLH: Butylphthalide high-dose group; BPLL: Butylphthalide low-dose group

**P<0.01vscontrol group;?##P<0.01vsmodel group;?△△P<0.01vsBPL low-dose group

GroupAsthmabehavior-(0)+(1)++(2)+++(3)MeanseriesRvalue95%confidenceintervalCon-trol80000.000.10±0.20Model00262.750.84±0.20**DXM05301.380.44±0.20#BPLH03501.630.52±0.20#BPLL02511.880.59±0.20

DXM: Dexamethasone; BPLH: Butylphthalide high-dose group; BPLL: Butylphthalide low-dose group

**P<0.01vscontrol group;?#P<0.05vsmodel group

2.3 丁苯酞對(duì)哮喘豚鼠血清NO、BALF中ET-1的影響

經(jīng)過(guò)低濃度的激發(fā)液反復(fù)刺激后，除模型對(duì)照組有1只動(dòng)物死亡外，其余動(dòng)物順利完成實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)激發(fā)液的反復(fù)刺激，豚鼠血清NO、BALF中ET-1的水平明顯上升，與正常對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；經(jīng)丁苯酞干預(yù)后，NO與ET-1的水平下降，與模型對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, 0.01，表3)。

GroupnNO(μmol/L)ET-1(ng/L)Con-trol859.07±17.2920.45±5.25Model7104.55±21.96**38.76±7.76**DXM868.82±18.14##25.30±6.01##BPLH878.71±19.40#24.30±5.80##BPLL884.75±20.9728.50±6.31#

BPLH: Butylphthalide high-dose group; BPLL: Butylphthalide low-dose group; NO: Nitric oxide; BALF: Bronchoalveolar lavage fluid; ET-1: Endothelin-1; DXM: Dexamethasone

**P<0.01vscontrol group;?#P<0.05,##P<0.01vsmodel group

3 討論

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，近三十年來(lái)盡管采取包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的綜合抗炎抗過(guò)敏治療方案，但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)哮喘的發(fā)病率、死亡率未隨之而降低，仍需要去尋找新的方法來(lái)防治哮喘[6]。丁苯酞(又名(正)丁基苯酞、丁基酞內(nèi)酯、丁基酞內(nèi)酯、丁基鄰苯甲酸內(nèi)酯，Butylphthalide)是我國(guó)第三個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)藥物，也是世界上用于治療腦血管病的新藥，最初是楊峻山從芹菜籽中提取的左旋體，故又名芹菜甲素，現(xiàn)已人工合成，化學(xué)式為C12H14O2，相對(duì)分子質(zhì)量190，呈黃色油狀物，有芹菜香味，目前主要用于治療腦血管疾病。當(dāng)歸、川芎和藁木等中藥中均含有丁苯酞，是上述中藥揮發(fā)油中苯酞類(lèi)成分之一。實(shí)驗(yàn)研究顯示[7,8]，當(dāng)歸、川芎及其揮發(fā)油對(duì)平滑肌、特別是氣管平滑肌有明顯的舒張作用，臨床可用于治療哮喘；本課題組前期研究顯示，當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)氣管平滑肌具有明顯的舒張作用[9]，而在當(dāng)歸揮發(fā)油平喘物質(zhì)基礎(chǔ)的探討中展開(kāi)丁苯酞平喘作用的研究。

離體實(shí)驗(yàn)可避免神經(jīng)、體液等全身因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，直接展現(xiàn)藥物的作用；離體氣管平滑肌實(shí)驗(yàn)中常見(jiàn)的有氣管片、氣管環(huán)、氣管螺旋片以及氣管容積法等，其中氣管螺旋片法中很難將氣管剪成寬度相等的螺旋片，氣管容積法與氣管環(huán)法的系統(tǒng)誤差比較大，而氣管片法操作簡(jiǎn)單，系統(tǒng)誤差較小[10]，故本次實(shí)驗(yàn)以痙攣狀態(tài)的離體豚鼠氣管片為研究對(duì)象，采用累積加藥法觀察丁苯酞的解痙作用。研究結(jié)果顯示，丁苯酞對(duì)離體痙攣狀態(tài)的豚鼠氣管平滑肌有明顯的解痙作用且呈一定的量效關(guān)系，提示丁苯酞具有舒張支氣管平滑肌而平喘的潛在藥理作用。

整體實(shí)驗(yàn)較離體實(shí)驗(yàn)更能反映藥物對(duì)生物體的實(shí)際藥理作用；豚鼠整體引喘法曾經(jīng)是研究平喘藥物的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)方法，但是由于豚鼠對(duì)乙酰膽堿、組胺等引喘物質(zhì)的敏感性非常高，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中動(dòng)物的死亡率較高而限制了本實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。本次實(shí)驗(yàn)首先采用較高濃度的激發(fā)液對(duì)豚鼠進(jìn)行篩選，對(duì)實(shí)驗(yàn)納入動(dòng)物通過(guò)低濃度激發(fā)液的反復(fù)刺激，提高豚鼠對(duì)激發(fā)液的耐受性而降低死亡率，最后在高濃度激發(fā)液的刺激下觀察豚鼠的哮喘行為學(xué)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丁苯酞對(duì)豚鼠引喘潛伏期以及呼吸頻率、幅度等哮喘行為學(xué)指標(biāo)有明顯的緩解作用。

一氧化氮(NO)與內(nèi)皮素(endothelin, ET)是調(diào)節(jié)平滑肌舒縮功能的重要活性物質(zhì)，廣泛參與支氣管哮喘中的氣道高反應(yīng)性、呼吸道炎癥、黏液高分泌及氣道重塑等病理反應(yīng)過(guò)程。NO是L-精氨酸在NO合成酶的催化下裂解生成，近年來(lái)研究認(rèn)為，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中NO具有雙相調(diào)節(jié)作用，低濃度時(shí)可引起支氣管平滑肌松弛與血管舒張效應(yīng)，但在較高濃度時(shí)，NO則顯示出一定的毒性作用，它可引起毛細(xì)血管后靜脈擴(kuò)張而促進(jìn)滲出、支氣管上皮細(xì)胞腫脹脫落而加重氣道的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)提高氣道反應(yīng)性而加重哮喘癥狀[11]。ET是由21個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的活性多肽，有3種亞型(ET-1～3)，其中ET-1是目前最強(qiáng)烈的血管、支氣管平滑肌收縮劑；同時(shí)ET-1還具有刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖作用而參與氣道重構(gòu)，促進(jìn)粘膜下腺體分泌而提高痰液的粘稠度，誘導(dǎo)前列腺素、組胺及血小板活化因子等炎性介質(zhì)釋放而加重氣道炎癥，提高氣道的反應(yīng)性。因此，ET-1既是哮喘發(fā)生的始動(dòng)因子，也是哮喘的效應(yīng)分子，其表達(dá)水平與哮喘的嚴(yán)重程度成正比[12,13]。在本次實(shí)驗(yàn)中，采用組胺與乙酰膽堿反復(fù)激發(fā)來(lái)誘發(fā)哮喘，結(jié)果顯示哮喘豚鼠血清NO與BALF中ET-1明顯上升，在丁苯酞的干預(yù)下上述異常變化得到不同程度的緩解，提示調(diào)節(jié)NO、ET水平是丁苯酞平喘作用機(jī)制之一。

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Preliminary pharmacodynamics study on antiasthmatic action of butylphthalide in guinea pig

WANG Zhi-wang1,2△, WANG Yong-hui3△, REN Yuan1,2△, WANG Rui-qiong1,LIN Xing-yao1, DUAN Hai-jing1

(1． Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000; 2． Key Laboratory of Pharmacology and Toxicology for Traditional Chinese Medicine of Gansu Province, Lanzhou 730000; 3．Shanxi College of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030024, China)

Objective: To study the anti-asthmatic effects of butylphthalide in guinea pig. Methods: This research included isolated tracheal smooth muscle andinvivoanimal experiments. Antispasmodic effects of butylphthalide at the concentrations of 1, 10, 100 mg/L were observed through spasmodical tracheal smooth muscle of guinea pig induced by acetylcholine or histamine (n=10). After screened, the guinea pigs were divided into control group, model group, dexamethasone(DXM) group, high and low dose butylphthalide groups. The effects of butylphthalide on nitric oxide (NO), endothelin-1 (ET-1) and asthmatic behaviors were observed on the asthmatic guinea pigs that were stimulated six times by the excitation fluid (1%ACh:0.05%Hist=1:1). Results: Butylphthalide at the concentrations of 1、10、100 mg/L had anti-spasmodic effects on spasmodical tracheal smooth muscle of guinea pig (15.08±7.68、42.41±13.54、77.56±24.82 to acetylcholine, 19.40±7.60、56.84±11.72、76.35±19.40 to histamine), which showed a certain dose-effect relationship. Butylphthalide could prolong asthmatic incubation period (53.3±13.2、33.1±13.0), improve asthmatic behaviors, reduce NO in serum (78.71±19.40、84.75±20.97) and ET-1 in bronchoalveolar lavage fluid (24.30±5.80、28.50±6.31) (P<0.05, 0.01). Conclusion: Butylphthalide has some effects of anti-asthma and one of the mechanisms is to relieve abnormal increase of NO and ET-1.

butylphthalide (BPL); antiasthma; guinea pig; nitric oxide (NO); endothelin-1 (ET-1)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81460668)；甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(1310RJZA086, 1606RJZA011)；甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金項(xiàng)目(ZDSYS-KJ-2015-002, ZDSYS-KJ-2016-004)

2016-06-13

2016-11-27

R562.25；R285.5

A

1000-6834(2017)02-136-05

△【通訊作者】Tel: 0931-8765395; E-mail: wzw0933@126.com, wyh766188@sina.com, leyuan988@163.com