卒中后抑郁與血清炎性細胞因子水平及神經(jīng)功能損害的相關(guān)性分析*

李 平， 張巧蓮， 李雙英

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 天津 300162)

卒中后抑郁與血清炎性細胞因子水平及神經(jīng)功能損害的相關(guān)性分析*

李 平， 張巧蓮△， 李雙英△

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 天津 300162)

目的：探討急性腦梗死患者不同時間卒中后抑郁(PSD)發(fā)病與血清炎性細胞因子水平、神經(jīng)功能缺損、日常生活能力的相關(guān)性。方法：用Hamilton抑郁量表(HDRS) 篩查280例符合條件的急性腦梗死患者急性期與恢復(fù)期PSD的發(fā)病情況，并同時測定血清炎性細胞因子hs-CRP、TNF-α、IL-6的水平，NIHSS評分進行神經(jīng)功能缺損評估，Barthel指數(shù)進行日常生活能力的評估，分析PSD的發(fā)生與各因素之間的相關(guān)性，采用多因素logistic回歸分析進行危險因素分析。結(jié)果：腦梗死恢復(fù)期PSD 的發(fā)病率高于急性期，但無明顯差異。急性期PSD組血清炎性細胞因子水平高于非PSD組，有顯著性差異，而急性期、恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損和日常生活能力與非PSD組比較均有顯著性差異；急性期血清TNF-α、IL-6和Barthel 指數(shù)，恢復(fù)期NIHSS評分、Barthel指數(shù)與PSD發(fā)生的OR值分別1.765、1.646、1.817、1.188、2.015。結(jié)論：PSD的發(fā)病機制在病程的不同時間可能存在著差異，急性期血清升高的炎性細胞因子水平和降低的日常生活能力，恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損的程度和降低的日常生活能力是不同時間PSD發(fā)病的危險因素。

腦梗死；卒中后抑郁；炎性細胞因子；神經(jīng)功能缺損；日常生活能力

【DOI】 10.12047/j.cjap.5512.2017.031

卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)是一種常見的腦血管疾病并發(fā)癥，發(fā)生于卒中急性期、恢復(fù)期等病程的不同階段。PSD的發(fā)生增加患者死亡率和致殘率，加重家庭和社會負(fù)擔(dān)。盡管有大量

的研究試圖去尋找這一并發(fā)癥可能的發(fā)病機制，以便更好的降低發(fā)病率，但結(jié)果并不盡如人意，而且發(fā)病率的報道差異也較大[1]?？赡苌婕暗降臋C制包括生物學(xué)和社會心理學(xué)機制兩個方面[2]，在生物學(xué)機制中，近期研究認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)可能參與PSD的發(fā)生發(fā)展過程[3,4]。為探討這一因素在PSD發(fā)生中的確切意義，本研究以血清hs-CRP、TNF-α、 IL-6作為炎性標(biāo)記物，分析總結(jié)280例初次發(fā)病的急性腦梗死患者在病程的不同階段PSD的發(fā)病率，以及與血清炎性細胞因子等因素之間的相關(guān)性，以為防治PSD提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 受試對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：2015.01～2016.06期間在我院腦科中心住院的急性腦梗死患者，首次發(fā)病7 d內(nèi)入院，經(jīng)腦MRI檢查證實為腦梗死，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。自愿參加，所有患者簽署知情同意書，由本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病史者、病情嚴(yán)重NIHSS評分≥15分者、卒中后由于嚴(yán)重失語表達或理解障礙者、聽力障礙者、有抑郁史者、服用抗抑郁藥物者、癡呆患者、意識障礙者、合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能衰竭者，近期合并較重感染者。

1.2 血清炎性細胞因子的測定

在患者入院后次日，采集清晨靜脈血標(biāo)本2 ml，低溫4℃離心3 000 r/min，分離血漿，-30℃冰凍保存待測。hs-CRP的測定采用散射比濁法，儀器為日立全自動7170生化分析儀，試劑盒購自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。TNF-α、IL-6的測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)，試劑盒購自武漢博士德生物有限公司。

1.3 神經(jīng)功能缺損評估

入院后次日采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)評定神經(jīng)功能損害程度，巴氏指數(shù)(Barthel index，BI)評定日常生活能力。

1.4 神經(jīng)心理評估

PSD急性期的評估在腦梗死發(fā)病2周時進行，PSD的診斷符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版CCMD-3抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，以及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用Hamilton抑郁量表(Hamilton depression rating scale, HDRS) 24[7]項進行判定,由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的醫(yī)生進行評定，≥ 8分評定為抑郁。采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination, MMSE)，排除有明顯認(rèn)知障礙者。

1.5 恢復(fù)期的評估

所有患者出院后進行隨訪，在腦梗死發(fā)病3個月時，再次對所有患者進行血清炎性細胞因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平的測定，NIHSS評分行神經(jīng)功能缺損輕重和Barthel 指數(shù)行日常生活能力評估，同時采用HDRS24項再次進行PSD的評判。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

計量資料采用方差分析，率和比例的比較采用χ2檢驗，危險因素采用多因素Logistic回歸分析，采用SPSS 20.0軟件進行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

入院時符合條件的急性腦梗死患者共280例，其中男186例，女94例，平均年齡(65.3±13.4)歲。隨訪至腦梗死發(fā)病3個月時27例由于肺部感染或其他因素脫落，剩余253例，其中男170例， 女83例， 平均年齡(62.8±12.5)歲 。

2.2 不同時間PSD發(fā)病率

隨訪3個月，原有PSD患者脫落2例，9例曾被診斷為PSD的患者由于抑郁癥狀減輕經(jīng)評估納入非PSD組，新增19例PSD。

腦梗死發(fā)病3個月時PSD的發(fā)病率較2周時要高，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1) 。

Tab. 1 Incidence of PSD in acute phase and 3 months after stroke (%)

GroupPSDNonePSDAllIncidence(%)Admission3424628012.14At3months4221125316.60

PSD: Post-stroke depression; χ2=2.16P>0.05

2.3 兩組血清炎性細胞因子及神經(jīng)功能損害的比較

入院時所有患者血清炎性細胞因子水平均增高，PSD組高于非PSD組(P<0.05)， NIHSS評分和Barthel指數(shù)PSD組與非PSD組比較均有明顯差異(P<0.05，表2)。

腦梗死后3月血清炎性細胞因子水平下降至正常，PSD組與非PSD組無差異(P>0.05)。NIHSS評分PSD組仍高于非PSD組(P<0.05)， Barthel指數(shù)仍低于非PSD組(P<0.05，表2)。

2.4 PSD發(fā)病的危險因素

多因素Logsitic回歸分析顯示在腦梗死的急性期血清炎性細胞因子TNF-α、IL-6和Barthel指數(shù)，恢復(fù)期NIHSS評分、 Barthel 指分別為不同時間PSD發(fā)病的危險因素。

3 討論

PSD的發(fā)病率在不同的研究差別較大，原因與PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異、評估方式的不同以及卒中后評估的時間不同有關(guān)[8]。一般認(rèn)為卒中急性期是PSD發(fā)病的一個高峰期，卒中后3～6個月是PSD患

Tab. 2 Relationship of inflammatory cytokines, nerve function defect, daily living ability and PSD at admission between two ±s)

Hs-CRP: High-sensitivity C-reactive protein; TNF-α: Tumor necrosis factor-α; IL-6; Interleukin-6; NIHSS: NIH stroke scale

*P<0.05vsPSD group

Tab. 3 Relationship of inflammatory cytokines, nerve function defect,

*P<0.05vsPSD group

Tab. 4 Logistic regression analysis of risk factors of PSD in different time

GroupVariableβSEPORAdmissionHs-CRP0.2630.0320.0560.869TNF-α0.2580.0450.0441.765IL-60.1960.0290.0351.646NIHSSscore0.1640.0360.0531.196Barthelin-dex0.1210.0350.0071.817At3monthsHs-CRP0.4270.0210.3621.065TNF-α0.6520.0190.9430.846IL-60.5740.0180.5690.918NIHSSscore0.0820.0410.0321.188Barthelin-dex0.0850.0430.0182.015

Hs-CRP: High-sensitivity C-reactive protein; TNF-α: Tumor necrosis factor-α; IL-6: interleukin-6

病率最高峰的一個時期，有報道甚至達50%以上[1]，卒中后1～3年仍然存在很高的患病率。所以加拿大最近更新的指南也推薦，應(yīng)在卒中不同的階段從急性期、恢復(fù)期到后遺癥期，任何發(fā)現(xiàn)有抑郁臨床指征的時候進行抑郁的篩查[9]，以便早期治療。本研究結(jié)果顯示，腦梗死發(fā)病2周的急性期PSD的發(fā)病率為12.14%，3月后恢復(fù)期PSD的患病率增加到16.60%，高于急性期，但兩者差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量的大小，評估量表的選擇有關(guān)。隨訪也發(fā)現(xiàn)，在卒中急性期診斷為PSD的患者，部分3個月后抑郁癥狀減輕，不再符合PSD的診斷，入非PSD組，而部分最初沒有診斷為PSD的患者，在重新評估中達到了抑郁標(biāo)準(zhǔn)，入PSD組，說明在腦梗死不同的時期，PSD的致病因素是不同的，也提示其發(fā)病機制的復(fù)雜性。

卒中后的免疫炎性反應(yīng)是近年逐漸認(rèn)識到的PSD發(fā)病的又一個重要致病因素。一是血清超敏C-反應(yīng)蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)卒中急性期血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平越高者，在卒中后6月PSD的發(fā)生率越高[10,11]， IL家族可能與PSD的發(fā)生有相關(guān)性，包括IFN-γ、IL-1β、 TNF-α、IL-6、IL-10。 本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死急性期PSD組患者血清Hs-CRP 、TNF-α、IL-6的水平高于非PSD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而在3個月后的恢復(fù)期，各炎性因子水平下降至正常。提示在腦梗死急性期升高的炎性細胞因子水平可能是PSD發(fā)生的危險因素，炎性因子水平越高，PSD發(fā)病率越高。有人認(rèn)為可能是細胞的前炎性因子干擾神經(jīng)遞質(zhì)的合成引發(fā)了PSD。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，急性期炎性細胞因子水平越高，NIHSS評分也越高，Barthel指數(shù)越低，日常生活能力越差。一般認(rèn)為在腦梗死的急性期這些細胞因子水平是升高的[12,13]，持續(xù)2～3周下降，其升高的水平可能與梗死體積的大小有關(guān)，體積越大炎性因子水平越高?？赡苣X結(jié)構(gòu)的破壞或細胞的死亡是炎性反應(yīng)與PSD發(fā)生的紐帶。

進一步對結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)在腦梗死的急性期PSD組患者神經(jīng)功能損害重于非PSD組，日常生活能力差于非PSD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，恢復(fù)期也得到相同結(jié)果。提示腦梗死不論是急性期還是恢復(fù)期，神經(jīng)功能損害的程度與PSD的發(fā)病均有直接相關(guān)。Choi等在研究中也發(fā)現(xiàn)， PSD的患者在卒中的急性期運動功能和感覺功能都顯著差于非PSD組[14]。

對所有因素進行Logistic回歸分析顯示，急性期血清升高的TNF-α、IL-6 是PSD發(fā)病的獨立危險因素，同時Barthel指數(shù)也是PSD發(fā)生的獨立危險因素。而在恢復(fù)期NIHSS評分、Barthel指數(shù)均為PSD發(fā)病的危險因素。提示腦梗死體積越大，日常生活能力越差PSD發(fā)病率越高。因此推測急性期PSD的發(fā)生既有血清炎性細胞因子水平的參與，也有日常生活能力的因素。而在恢復(fù)期日常生活能力則是PSD發(fā)病的更重要的危險因素，在恢復(fù)期發(fā)病率升高與家庭照料者的護理等因素有密切關(guān)系。另外關(guān)于腦梗死的部位、患者年齡、性別、受教育程度、遺傳等因素在其發(fā)病中的作用尚需進一步探討[15]。

[1] Arba F. Ali M, Quinn TJ,etal. Lacunar infarcts, depression, and anxiety symptoms one year after stroke [J].JStrokeCerebrovascDis, 2016, 25(4): 831-834.

[2] Robinson RG, Jorge RE. Post-stroke depression: A review[J].AmJPsychiatry, 2016, 173(3): 221-231.

[3] Li W, Ling S，Yang Y,etal. Systematic hypothesis for post-stroke depression caused inflammation and neurotransmission and resultant on possible treatments [J].NeuroEndocrinolLett, 2014, 35(2): 104-109.

[4] Bufalino C, Hepgul N, Aguglia E,etal. The role of immune genes in the association between depression and inflammation: a review of recent clinical studies[J].BrainBehavImmun, 2013, 31: 31-47.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科分會. 各類腦血管病疾病診斷要點[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29(6)： 119-122.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會. 中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版[J]. 中華精神科雜志， 2001, 34(3)： 184-188.

[7] 張 婧. 腦血管病量表手冊[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2009: 316-325.

[8] Meader N, Moe-Byrne T, Llewellyn A,etal. Screening for poststroke major depression: a meta-analysis of diagnostic validity studies[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry, 2014, 85(2): 198-206.

[9] Eskes GA, Lanctot KL, Herrmann N，etal. Canadian stroke best practice recommendations: mood, cognition and fatigue following stroke practice guidelines[J].IntJStroke, 2015, 10(7): 1130-1140.

[10]Yang RR, Lu BC, Li T,etal. The relationship between high-sensitivity C-reactive protein at admission and post stroke depression: a 6-month follow-up study[J].IntJGeriatrPsychiatry, 2016， 31(3): 231-239.

[11]Tang CZ, Zhang YL,Wang WS,etal. Serum levels of high-sensitivity C-reactive protein at admission are more strongly associated with post-stroke depression in acute ischemic stroke than homocysteine levels[J].MolNeurobiol, 2016, 53(4): 2152-2160.

[12]Ormstad H, Aass HC, Amthor KF,etal. Serum levels of cytokines, glucose, and hemoglobin as possible predictors of post-stroke depression, and association with post-stroke fatigue[J].IntJNeurosci, 2012, 122 (11)： 682-690.

[13]張建新， 李蘭芳， 張會欣， 等. L-硝基精氨酸對大鼠急性腦缺血損傷后炎癥因子及細胞凋亡的影響[J]. 中國應(yīng)用生理學(xué)雜志， 2007， 23(4)： 446-449.

[14]Choi-Kwon S, Han K, Choi S,etal. Poststroke depression and emotional incontinence: factors related to acute and subacute stages[J].Neurology, 2012, 78(15): 1130-1137.

[15]Bushnell CD, Reeves MJ, Zhao X,etal. Sex differences in quality of life after ischemic stroke[J].Neurology, 2014, 82(11): 922-931.

The relationship between acute inflammatory cytokines,nerve function defect, daily living ability and PSD

LI Ping, ZHANG Qiao-lian△, LI Shuang-ying△

(Department of Neurology, Affiliated Hospital of Logistics University of PAP, Tianjin 300162, China)

Objective: To investigate the correlation between poststroke depression (PSD) and serum levels of inflammatory cytokines, neurologic impairment, daily life ability in patients with acute cerebral infarction at different time. Methods: Two hundreds and eighty patients who admitted to our hospital with a diagnosis of acute infarction excluded the patients mismatch conditions were evaluated by Hamilton depression rating scale (HDRS) to diagnose PSD respectively at admission and 3 months after stroke. Serum inflammatory cytokines high-sensitivity C-reactive protein( hs-CRP), tumor necrosis factor-α(TNF- α) and interleukin-6(IL-6) were determined. NIH stroke scale(NIHSS) and Barthel index for daily life ability were used to evaluate nerve functions. Then we analyzed the correlation between PSD and serum inflammatory cytokines, correlation between PSD and functional impairment and daily life ability at different time. Logistic regression was performed to analyze the risk factors of PSD. Results: The PSD incidence was higher in recovery stage than that in acute stage, but there was no difference. Serum inflammatory cytokines were higher in PSD group at admission than that in non-PSD group. The NIHSS score and Barthel index in PSD group were different from those in non-group at acute and recovery stage. The OR score was 1.765, 1.646, 1.817, 1.188 and 2.015 respectively to TNF-α, IL-6 and Barthel index in the acute phase and to NIHSS and Barthel index in recovery stage. Conclusion: The pathogenesis of PSD at different courses of stroke is not same. TNF-α, IL-6 and Barthel index are the independent risk factors of PSD in acute phase, so do NIHSS score and Barthel index in recovery period.

infarction; post stroke depression; inflammatory cytokines; NIHSS; Barthel

2016-10-24

2017-01-19

R743

A

1000-6834(2017)02-121-04

△【通訊作者】Tel： 022-60577134； E-mail: qiaolian1229@163.com, lisy991100@sohu.com