丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)特點(diǎn)及使用建議

朱 衛(wèi)，張雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

·論 著·

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)特點(diǎn)及使用建議

朱 衛(wèi)*，張雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

目的：分析丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供依據(jù)。方法：收集本院 2010～2015年報(bào)告的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR病例，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：30例ADR報(bào)告中，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)形式多樣，主要是皮疹、瘙癢，其次為胸悶、發(fā)熱及寒戰(zhàn)等。結(jié)論：應(yīng)重視丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的不良反應(yīng)，提高用藥水平，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)。

丹參酮ⅡA磺酸鈉；不良反應(yīng)；合理用藥；配伍禁忌

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參中分離出二萜醌化合物丹參酮ⅡA后，經(jīng)磺化得到的水溶性物質(zhì)，具有增加冠狀動(dòng)脈流量，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板凝集及抗血栓等作用。從臨床使用文獻(xiàn)來(lái)看，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在冠心病、心絞痛、心肌梗死等心腦血管疾病的輔助治療方面療效確切[1-2]。但由于在質(zhì)量控制、用藥指征掌握、用藥配伍禁忌等方面的諸多缺陷，我院近年來(lái)因使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液引起的ADR時(shí)有發(fā)生。為求本溯源，提供安全用藥建議，筆者就我院近年來(lái)由丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液引起的ADR進(jìn)行分析，旨在探討其發(fā)生特點(diǎn)和相關(guān)影響因素。

1 資料和方法

收集我院2010～2015年上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的30例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司)的不良反應(yīng)為原始資料，分別統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、原患疾病和ADR臨床表現(xiàn)等，利用Excel軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

30例ADR報(bào)告中，男13例，女17例；年齡23～87歲，其中20～30歲2例，30～40歲1例，40～50歲3例，50～60歲6例，60～70歲9例，＞70歲9例。

2.2 原患疾病情況

30例ADR報(bào)告中，原患疾病大多數(shù)為冠心病、腦梗死、高血壓等，但部分患者同時(shí)存在多種原患疾??；其中高血壓5例，眩暈5例，冠心病4例，腦梗死3例，心臟病、椎間病、膽囊炎、外傷和麻痹各2例，胰腺炎、壺腹部占位與肝硬化各1例。

2.3 用藥方案及聯(lián)合用藥情況

30例ADR報(bào)告中，均為靜脈滴注，每日1 次給藥，稀釋液為5% 葡萄糖注射液和0.9% 氯化鈉注射液；給藥劑量為50mg 12例，60mg18例；l8例有聯(lián)合用藥記錄，包括輸注三磷酸胞苷二鈉注射液、前列地爾注射液、注射用亮菌甲素、鹽酸氨溴索注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液、口服阿托伐他汀鈣片及硫酸氫氯吡格雷片等。

2.4 ADR的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸情況

30例ADR報(bào)告中，10例發(fā)生在用藥過(guò)程中，最短為用藥約10分鐘；20例發(fā)生在用藥后，最長(zhǎng)1例為用藥后20d，具有較長(zhǎng)的潛伏期；首次用藥發(fā)生的有29例，連續(xù)用藥2次發(fā)生的有1例。發(fā)生ADR后，22例停藥后積極對(duì)癥治療均緩解并恢復(fù)，停藥后未經(jīng)治療自行緩解恢復(fù)8例，均獲得痊愈。

2.5 ADR類型及臨床表現(xiàn)

30例ADR報(bào)告中，不良反應(yīng)類型和臨床表現(xiàn)見表1。

表1 ADR類型及臨床表現(xiàn)

3 討論

丹參酮ⅡA是從藥材丹參中提取的主要脂溶性有效成分，由于磺酸基的引入，提高了丹參酮ⅡA的水溶性，為紅色的澄明液體，能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力，在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出無(wú)法比擬的優(yōu)越性，是目前國(guó)內(nèi)惟一(上海第一生化藥業(yè)有限公司)以丹參脂溶性有效成分制備的單體化學(xué)藥物，可以肌注：40－80mg/次，一次/日，靜注：40－80mg/次，25%葡萄糖注射液20ml稀釋，靜滴：40－80mg/次，5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250－500ml稀釋，一次/日。近年來(lái)，由于我國(guó)心血管疾病患者在人群中比例居高不下，該藥品在臨床使用呈逐年增加趨勢(shì)，多年來(lái)應(yīng)用于冠心病、心絞痛和心肌梗死等缺血性心血管疾病和肺血管疾病的治療應(yīng)用[3]。但由于丹參酮ⅡA作為天然抗氧化劑，極易發(fā)生氧化還原反應(yīng)，還能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制人肝臟微粒體中CYP1A2，與CYP1A2的底物藥物聯(lián)用時(shí)，可導(dǎo)致這些藥物代謝減慢，血藥濃度增加，藥理作用或毒副作用增加；本品主要經(jīng)腸道排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，而本品的適應(yīng)證人群大部分為中老年患者，一般影響不大，但腎功能嚴(yán)重受損的高齡老年人應(yīng)注意調(diào)整臨床用量，否則容易導(dǎo)致ADR的發(fā)生[4]。綜合所述，在使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液時(shí)應(yīng)重視以下幾方面，并做好防范和處置。

3.1 自身因素及臨床特點(diǎn)

統(tǒng)計(jì)結(jié)果直觀表明，女性發(fā)生率略高于男性（1.3∶1），但不存在顯著性差異；不容忽視的是，老年患者出現(xiàn)的比例較高，60歲以上的有18例，且均有高血壓和冠心病史等多種基礎(chǔ)性疾病，身體本身較弱，且伴隨生理機(jī)能衰退，長(zhǎng)期用藥可能會(huì)影響肝腎功能，削弱了藥物的代謝能力，易發(fā)生蓄積效應(yīng)。但鑒于此次例數(shù)有限，ADR的發(fā)生是否與患者的性別、年齡以及機(jī)體功能存在直接聯(lián)系，還有待大數(shù)據(jù)研究，但一定要高度關(guān)注該人群的用藥過(guò)程，切實(shí)做好監(jiān)護(hù)，尤其是有過(guò)敏史的患者。

此外，從ADR的臨床表現(xiàn)及發(fā)生類型來(lái)看，大多數(shù)發(fā)生于首個(gè)用藥周期，有超過(guò)1/3的患者在40分鐘內(nèi)出現(xiàn)癥狀，說(shuō)明要加強(qiáng)首次用藥患者30min左右的巡視監(jiān)測(cè)或自我警覺(jué)；從表1可直觀地看出，超過(guò)半數(shù)是皮膚及其附件等淺表反應(yīng)，可能是藥物中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑等成分激活了皮膚組織的H1受體而引起組胺釋放，使皮膚反應(yīng)性增高[5]，也較容易發(fā)現(xiàn)，但也涉及中樞及神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損害等多系統(tǒng)、多樣性的臨床反應(yīng)，不容忽視。

3.2 藥物成分及作用機(jī)制

眾所周知，中藥鞣質(zhì)與機(jī)體中蛋白質(zhì)易結(jié)合成不溶性鞣酸蛋白，而丹參中鞣質(zhì)是多羥基芳香酸組成的物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)可作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大的分子復(fù)合物而難以吸收。注射液的有效成分丹參酮ⅡA本身是脂溶性的，在機(jī)械性的磺化、引入磺酰基后在水中易溶，但少數(shù)成分不可避免地仍然不穩(wěn)定，產(chǎn)生的微粒導(dǎo)致注射部位周圍組織造成刺激，引起發(fā)熱、疼痛[6]。這就要求加強(qiáng)藥物的質(zhì)量把控，如完善質(zhì)量控制項(xiàng)目，采用指紋圖譜等成分質(zhì)控方法，制定中藥注射液的藥材、飲片、中間體和成品的“四位一體”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，使質(zhì)量控制參數(shù)更為全面，以體現(xiàn)原料的特點(diǎn)以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性；如在不影響藥品有效成分的前提下，采用超濾、大孔樹脂吸附等方法去除注射劑中的無(wú)效的大分子雜質(zhì)或已知毒性成分，并應(yīng)用多學(xué)科的技術(shù)手段，揭示其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用原理。醫(yī)院也要做好藥品的儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)管理，確保質(zhì)量穩(wěn)定。

3.3 臨床使用的適宜性

從臨床使用的適宜性和預(yù)防角度來(lái)看，個(gè)別ADR在用藥指征的把握上失之于寬，值得商榷。如一位41歲的男性患者，以“頭部外傷、軟組織損傷”收治入院，醫(yī)生給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液活血消腫，這與藥物說(shuō)明書中標(biāo)注的臨床適應(yīng)證不符，存在不合理用藥之嫌。此外，某些老年人因罹患多種疾病，此次涉及22例聯(lián)合用藥，包括輸注三磷酸胞苷二鈉注射液、前列地爾注射液、注射用亮菌甲素、鹽酸氨溴索注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液，口服阿托伐他汀鈣片、硫酸氫氯吡格雷片等。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雖然沒(méi)有記錄顯示丹參酮ⅡA磺酸鈉與其他藥物同瓶混合聯(lián)用的情況，多為接瓶聯(lián)用其他注射藥物，但上述聯(lián)合輸液轉(zhuǎn)換中是否沖管干凈不得而知。需要說(shuō)明的是，有研究表明本品不可與鹽酸氨溴素以及甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸培氟沙星等喹諾酮類抗生素和硫酸依替米星等氨基糖苷類抗生素配伍使用，否則會(huì)使溶液產(chǎn)生渾濁或沉淀，但還是出現(xiàn)了2例患者在分別使用了注射用鹽酸氨溴索和鹽酸左氧氟沙星注射液后，接著輸注丹參酮ⅡA磺酸鈉出現(xiàn)了皮疹，考慮可能是聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，中間未使用生理鹽水沖洗或更換輸液管，在輸液管中形成了少量渾濁沉淀，對(duì)病人造成了不必要的傷害?？梢?，臨床對(duì)藥物配伍使用的機(jī)制還不甚明了，臨床藥師應(yīng)積極進(jìn)行配伍研究的文獻(xiàn)收集，加強(qiáng)配伍使用的安全性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，加大與醫(yī)師溝通交流和輸液醫(yī)囑審核的力度，落實(shí)臨床用藥獎(jiǎng)懲機(jī)制，確保按照藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、藥理作用等多方面來(lái)評(píng)價(jià)其適用性。要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于說(shuō)明書及文獻(xiàn)上明確標(biāo)識(shí)屬于配伍禁忌的，街里督促臨床單獨(dú)使用，若必須使用，兩輸液間務(wù)必沖管或更換輸液，以免影響藥物的穩(wěn)定性，以減少ADR的發(fā)生[7，8]。

不容忽視的是，1例年齡＞70歲的患者在門診進(jìn)行NS250ml+丹參酮60mg靜脈滴注時(shí)，滴速為50滴/分鐘，在15分鐘內(nèi)出現(xiàn)了靜脈炎，考慮可能是雖然藥物稀釋合理，但輸注過(guò)快導(dǎo)致局部溶質(zhì)的濃度過(guò)高，不溶性微粒過(guò)多，而老年人血管收縮力遲緩，造成局部堵塞，流注不暢所致。因此，在為老年人進(jìn)行靜脈滴注時(shí)，濃度不宜過(guò)高 , 速度不宜過(guò)快，一般應(yīng)調(diào)節(jié)在30-40滴/分鐘。

總之，中藥注射劑起效快、作用強(qiáng)，是不可缺少的治療 藥物 ，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。這有賴于企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)扎實(shí)基礎(chǔ)科研工作、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，詮釋產(chǎn)品配伍的合理性、作用靶點(diǎn)和機(jī)理，科學(xué)地進(jìn)行臨床治療。臨床用藥也須明確診斷，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，結(jié)合中醫(yī)理論辨證施治，重點(diǎn)做好老年患者的用藥監(jiān)控，盡可能做到個(gè)體化用藥。藥學(xué)人員要加強(qiáng)藥物配伍研究，及時(shí)掌握藥物使用的最新資料，為規(guī)范臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)，共同維護(hù)用藥安全。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.02.011

：2017-01-13；

2017-02-13）

朱衛(wèi)（1979.10-），男，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

*通訊作者：朱衛(wèi)，E-mail：zhuwei527527＠163.com。