牙周治療對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者血清C反應(yīng)蛋白作用的Meta分析

李本磊，陳卓彬，方冬，王揚(yáng)淦

· 循證理論與實(shí)踐·論著 ·

牙周治療對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者血清C反應(yīng)蛋白作用的Meta分析

李本磊1，陳卓彬1，方冬2，王揚(yáng)淦1

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外牙周治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌槁匝乐苎谆颊哐錍反應(yīng)蛋白（CRP）的作用。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2015年11月，收集所有關(guān)于牙周治療對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP影響的文獻(xiàn)。對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和資料提取，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10項(xiàng)研究包括920例患者，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，牙周治療能顯著降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平（MD=-0.86，95%CI：-1.33～-0.39，P=0.0003）。結(jié)論 當(dāng)前研究結(jié)果表明，牙周治療不僅能夠改善牙周情況，還可顯著改善冠心病患者炎癥水平，有利于冠心病的預(yù)防和治療。

冠心??；慢性牙周炎；C反應(yīng)蛋白；牙周治療；Meta分析

心腦血管疾病是世界頭號(hào)殺手，全世界每年約有1700余萬(wàn)人死于心腦血管疾病[1]。心腦血管疾病包括很多的疾病，比如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┖妥渲?，冠心病是其中的重要疾病。冠心病主要是由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或者閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，也稱缺血性心臟病，當(dāng)粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成時(shí)，造成心肌缺血性壞死，形成心肌梗死等心血管事件，此時(shí)往往具有很高的死亡率。冠心病的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等[2-4]，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多基于這些病因或危險(xiǎn)因素的治療方法。但是，現(xiàn)代社會(huì)人們?cè)絹?lái)越多的暴露于這些危險(xiǎn)因素，治療方法仍然不夠，導(dǎo)致冠心病的發(fā)病率年上升[5]。最近越來(lái)越多的人關(guān)注急慢性感染對(duì)于心血管疾病的作用，感染被認(rèn)為是心血管疾病的第二條致病途徑[6]，其加速了血管炎癥，促進(jìn)了血管血栓形成[7]。而在這些感染中，牙周炎是最為普遍的。

牙周炎是累及四種牙周支持組織（牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質(zhì)）的慢性感染性疾病，往往引發(fā)牙周支持組織的炎性破壞。美國(guó)成人中高達(dá)75%患有牙周炎，其中約20%～30%患有嚴(yán)重的牙周炎[8]。牙周炎的一般特征包括：牙齒的丟失，牙齦炎和牙齦出血，過(guò)多的牙石，感染，牙齒松動(dòng)移位，骨質(zhì)丟失伴牙齦萎縮。

大量研究及流行病學(xué)調(diào)查顯示慢性牙周炎與冠心病存在潛在的聯(lián)系[9,10]。認(rèn)為牙周炎與冠心病之間有關(guān)聯(lián)主要有兩個(gè)原因。首先，當(dāng)有中重度牙周炎時(shí)，全身性系統(tǒng)性炎癥的水平會(huì)增加，當(dāng)治療牙周炎后，臨床癥狀會(huì)有顯著的改善，全身性系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)水平會(huì)降低[11]。第二，牙周細(xì)菌可能會(huì)侵入受損的牙周組織，進(jìn)入血液，然后侵入心血管系統(tǒng)。幾種牙周致病菌已經(jīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)在頸動(dòng)脈粥樣斑塊中發(fā)現(xiàn)，例如牙齦卟啉菌、福賽斯擬桿菌、中間普里沃菌和放線桿菌[12]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)這些牙周致病菌能夠引起血小板的激活和聚集。血小板的激活和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成中起著重要的作用，最終導(dǎo)致心血管事件。研究者還發(fā)現(xiàn)牙周炎與冠心病有著間接關(guān)聯(lián)，兩者間有相似的危險(xiǎn)因素，例如吸煙、糖尿病、肥胖和高血壓[13]。基于這些證據(jù)，一些研究者得出結(jié)論牙周炎和冠心病之間存在著輕中度的關(guān)聯(lián)。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種由肝臟產(chǎn)生的非特異性的急性炎癥時(shí)相反應(yīng)蛋白，在正常人血清中濃度很低，而在細(xì)菌感染或者組織損傷后，其濃度迅速升高，是主要的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。CRP通過(guò)不同機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用，包括結(jié)合氧化的低密度脂蛋白的磷酸膽堿，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中粘附分子的表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白，抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)和活性[14]。多項(xiàng)大型觀察性研究[15,16]認(rèn)為CRP水平與不良心血管事件有顯著的關(guān)聯(lián)，從而得出假設(shè)：控制炎癥水平，從而導(dǎo)致CRP水平的降低，可能對(duì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有一定的作用。大型的交叉研究[17]和分析來(lái)自于第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的超過(guò)10 000個(gè)樣本量數(shù)據(jù)的研究[18]顯示慢性牙周感染與CRP水平的升高成正相關(guān)。雖然較差的牙周健康與更高水平的CRP相關(guān)，但是目前牙周治療能否降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平仍不得而知。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)牙周治療對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平的影響，本研究搜集近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為冠心病的預(yù)防提供循癥醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種限于中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 同時(shí)被確定為冠心病和慢性牙周炎的患者。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，計(jì)算機(jī)定量分析冠狀動(dòng)脈狹窄程度，左冠狀動(dòng)脈主干、前降支、回旋支或右冠狀動(dòng)脈及分支中有1支或1支以上存在固定性狹窄或阻塞性病變直徑≥50%為冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。根據(jù)牙周袋深度、附著喪失（AL）程度和探針出血等情況，滿足以下條件者即診斷為牙周炎患者：①探診深度（PD）≥5 mm與AL＞4 mm的牙占受檢牙的30%以上，或PD＞4mm且AL≥3 mm的牙占受檢牙的60%以上，②探診出血指數(shù)（BOP）陽(yáng)性：即牙周袋探診深度檢查完成后10s內(nèi)齦溝有出血，③牙齦炎癥[20]。需要排除肝腎功能明顯異常、各種急慢性感染、炎癥性或免疫系統(tǒng)性疾病、血液病、肝硬化腹水、惡性腫瘤及近期做過(guò)牙周治療的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組在冠心病治療的基礎(chǔ)上給予牙周治療，對(duì)照組僅給予冠心病治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 指標(biāo)主要為炎癥指標(biāo)CRP水平。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②未提供充分的數(shù)據(jù)；③缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④只有摘要而無(wú)全文；⑤樣本量＜40。

1.2 文獻(xiàn)檢索 該Meta分析遵循PRISMA聲明[21]，以“periodontal therapy”、“chronic periodontitis”、“periodontal disease”、“CHD”、“coronary heart disease”、“CRP”、“C-reactive protein”及“RCT”為英文檢索詞檢索Pubmed、The Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，以“牙周治療”、“慢性牙周炎”、“牙周病”、“冠心病”、“冠狀動(dòng)脈性心臟病”、“C反應(yīng)蛋白”及“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為中文檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。并查閱相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)，時(shí)間截止2016年7月。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取數(shù)據(jù)資料，包括研究作者、年份、分組、樣本量、研究人群基本信息（年齡、性別）、干預(yù)措施、觀察時(shí)間、C反應(yīng)蛋白變化。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[22]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評(píng)估中的盲法、失訪或退出報(bào)告、選擇性報(bào)道、其他偏倚等7個(gè)方面。數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中若有分歧，則通過(guò)與第三位評(píng)論員討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。因結(jié)局指標(biāo)為計(jì)量資料，故采用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)。對(duì)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.1考慮存在明顯的異質(zhì)性。以I2值代表異質(zhì)性的大小[23]，當(dāng)I2＜50%時(shí)，用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性的來(lái)源[24]。對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，采取單次排除一項(xiàng)研究后再進(jìn)行合并分析的方法。通過(guò)漏斗圖直觀判斷是否存在發(fā)表偏倚[25]，并采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)定量分析[26]。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息 最初檢索文獻(xiàn)3386篇，閱讀題目和摘要后，排除無(wú)關(guān)研究3272篇，重復(fù)研究105篇。進(jìn)一步閱讀全文后排除文獻(xiàn)19篇，最終納入10項(xiàng)RCT研究[27-36]（圖1）。總樣本為991例，其中573例為實(shí)驗(yàn)組，418例為對(duì)照組。患者平均年齡范圍為49～68歲，其中男性占69.7%。隨訪時(shí)間為1～6個(gè)月（表1）。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其中有3項(xiàng)[28,35,36]提及隨機(jī)化方法，均采用隨機(jī)數(shù)字表實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組，其它7項(xiàng)未提及隨機(jī)方法；2項(xiàng)[27,28]研究提及分配隱藏；2項(xiàng)[27,28]提及實(shí)施者和參與者盲法，僅1項(xiàng)[28]研究提及結(jié)局評(píng)價(jià)中的盲法；3項(xiàng)研究[27-29]報(bào)道失訪或退出，其它7項(xiàng)無(wú)失訪和退出（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.3 牙周治療組與對(duì)照組對(duì)CRP作用的Meta分析結(jié)果 共有10項(xiàng)研究[27-36]提供了牙周治療對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者CRP作用的數(shù)據(jù)，共計(jì)患者920例，其中治療組522例，對(duì)照組398例。研究間存在明顯的異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，牙周治療能減少冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平（MD=-0.86，95% CI：-1.33～-0.39，P=0.0003）（圖3）。

2.4 亞組分析 根據(jù)隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)在＜3個(gè)月和≥3個(gè)月都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜3個(gè)月：I2=38%，MD=-1.2，95%CI：-1.27～-1.13，P＜0.01；≥3個(gè)月：I2=0%，MD=-0.41，95%CI：-0.52～-0.31，P＜0.01）（圖4）。以男性比例進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)在＜60%和≥60%都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜60%：I2=0%，MD=-0.41，95%CI：-0.51～-0.3，P＜0.01；≥60%：I2=29%，MD=-1.19，95%CI：-1.26～-1.12，P＜0.01）（圖5）。

2.5 敏感性分析 單次排除一個(gè)研究后，剩余研究的合并MD值未見(jiàn)明顯變化（表2），說(shuō)明本次Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)結(jié)局指標(biāo)CRP進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，漏斗圖直觀可視（圖6），經(jīng)Egger檢驗(yàn)表明不存在明顯的發(fā)表偏倚（PEgger=0.928，95% CI：-16.02～17.37）。

表1 納入研究基本信息

3 討論

圖2 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 牙周治療組與對(duì)照組對(duì)CRP作用的Meta分析

圖4 隨訪時(shí)間亞組分析

圖5 性別亞組分析

全身性系統(tǒng)性炎癥被越來(lái)越多人認(rèn)為是許多不同的疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。甚至有研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，因?yàn)榇罅垦芯匡@示，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成發(fā)展及破裂、血栓形成的整個(gè)過(guò)程都有炎癥的參與，并在整個(gè)過(guò)程中起著重要作用。也有許多證據(jù)表明慢性炎癥可能為冠心病的病因之一。慢性牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周支持組織的慢性感染性疾病，是我國(guó)成年人喪牙的主要原因。1989年Mattila等[37]發(fā)現(xiàn)，牙周感染和急性心肌梗死相關(guān)。此后，有大量流行病學(xué)、Meta分析和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。牙周炎會(huì)促進(jìn)全身性系統(tǒng)性炎癥，與系統(tǒng)性炎性指標(biāo)如CRP、纖維蛋白原和白細(xì)胞的升高有很大關(guān)系。CRP被認(rèn)為是心血管疾病包括冠心病的一種獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)冠心病的發(fā)展。因此，降低血清CRP水平可在一定程度上延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。但目前牙周治療是否能夠降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平，尚存在爭(zhēng)論。

表2 敏感性分析

圖6 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

本研究采用Meta分析的方法對(duì)納入的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，牙周治療可降低冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平，從而在一定程度上降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。原因可能為牙周治療能夠清除牙周致病菌，減少牙周組織炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致進(jìn)入血液的炎癥介質(zhì)降低，使CRP水平明顯降低。肖燕等[38]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也得出類似結(jié)論，但其主要納入了國(guó)內(nèi)的研究，且納入的RCT數(shù)量較少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，尚不能對(duì)冠心病伴慢性牙周炎患者的牙周治療對(duì)其血清CRP的作用提供最佳證據(jù)。而我們的Meta分析同時(shí)納入了國(guó)內(nèi)外更多的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果更為可靠。雖然Loannidou等[19]認(rèn)為牙周治療并未降低慢性牙周炎患者血清CRP水平，但其納入研究中，治療前血清CRP平均水平都不高，因此治療后并不能得到很大的改善，且其僅有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量很低。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)PAVE[29]雖也得出治療前后無(wú)明顯差異的結(jié)論，但其對(duì)照組中48%的患者接受過(guò)預(yù)防治療或牙周治療，二次分析顯示，與不治療相比，采取任何的預(yù)防治療或牙周治療都會(huì)顯著降低CRP水平升高患者的比例。

在一般狀態(tài)及牙周感染等因素類似的情況下，慢性牙周炎伴冠心病患者的牙周破壞程度比單純慢性牙周炎者更加嚴(yán)重[33]。牙周局部炎癥可引起全身炎癥狀態(tài)，牙周炎與冠心病均可增加血清中CRP水平，且二者具有疊加作用，在牙周炎及冠心病的發(fā)病中均發(fā)揮重要作用，同時(shí)牙周炎可增加冠心病患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[39]。楊泓等[34]研究認(rèn)為，冠心病患者牙周炎癥控制能在一定程度上改善炎性因子水平，但改善的效果可能與牙周炎的控制程度有關(guān)，牙周炎控制得越好，炎性因子的改善也會(huì)越好。對(duì)于同時(shí)患有冠心病和中重度慢性牙周炎的患者，采用牙周基礎(chǔ)治療（齦下刮治術(shù)和根面平整術(shù)）是安全的，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)[40]。同時(shí)，有研究[34]顯示翻瓣術(shù)比牙周基礎(chǔ)治療在改善冠心病伴慢性牙周炎患者血清CRP水平上更具有優(yōu)勢(shì)。

盡管我們發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)間、性別是研究間異質(zhì)性的主要來(lái)源。但亞組分析發(fā)現(xiàn)該終點(diǎn)兩類研究中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明異質(zhì)性的存在對(duì)研究結(jié)果的影響不大。通過(guò)敏感性分析也未發(fā)現(xiàn)單個(gè)研究或低質(zhì)量研究能影響Meta分析的結(jié)果，說(shuō)明結(jié)局可靠。

本研究存在以下不足：①大部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未報(bào)告盲法，可能導(dǎo)致選擇和測(cè)量偏倚；②各研究治療前牙周炎程度不同，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

牙周治療對(duì)于冠心病伴慢性牙周炎患者是必要的，其有利于改善全身的炎癥狀態(tài)，改善心血管功能狀態(tài)，有可能降低冠心病發(fā)病或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于延緩冠心病的進(jìn)展具有積極地作用。

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本文編輯：張超，姚雪莉

Effect of periodontal treatment on level of serum C-reactive protein in patients with coronary heartdisease complicated by chronic periodontitis: a Meta-analysis

LI Ben-lei*, CHEN Zhuo-bin, FANG Dong, WANG Yang-gan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Yang-gan, Email: ygwang2013@163.com

Objective To review systematically the effect of domestic and overseas periodontal treatment on level of serum C-reactive protein (CRP) in patients with coronary heart disease (CHD) complicated by chronic periodontitis. Methods The databases of PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, VIP and WanFang Database were retrieved with computer from database establishing time to Nov. 2015 for collecting all literature about the effect of periodontal treatment on level of serum CRP in patients with CHD complicated by chronic periodontitis. The quality of the included studies was critically reviewed and data was extracted. The eligible literature was given a Meta-analysis. Results There were totally 10 studies included involving 920 patients. The results of Meta-analysis showed that periodontal treatment decreased significantly the level of serum CRP in patient group compared with control group (MD=-0.86, 95%CI: -1.33～ -0.39, P=0.0003). Conclusion The current studies indicate that periodontal treatment can not only improve periodontal condition, but also reduce significantly the level of inflammation in CHD patients, which is beneficial to the prevention and treatment of CHD.

Coronary heart disease; Chronic periodontitis; C-reactive protein; Periodontal treatment; Metaanalysis

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0397-06

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科;2430080 武漢,華潤(rùn)武鋼總醫(yī)院心內(nèi)科

王揚(yáng)淦,E-mail:ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.04