阿托伐他汀鈣治療高齡慢性腎病的臨床效果及安全性

王萍++曾敏++蒙緒卿++符秀虹++何揚(yáng)利++陳積雄++孫曉敏

[摘要] 目的 觀察阿托伐他汀鈣治療高齡慢性腎病的臨床效果及安全性。 方法 選取2014年8月～2015年8月在海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心住院的年齡≥80歲的高齡慢性腎病患者120例作為研究對象，采取隨機(jī)數(shù)字表分成對照組和治療組，各60例。對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20 mg，每天1次。治療前與治療后6個月檢測并比較兩組患者三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、24 h尿蛋白、腎小球?yàn)V過率（GFR）水平，并記錄用藥期間的不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后6個月，兩組TG、TC、LDL-C、UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平均較治療前明顯下降，GFR較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；治療后6個月，治療組TG、TC、LDL-C和UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平均顯著低于對照組，GFR顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）。兩組患者在用藥期間未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性肝損害、橫紋肌溶解等，僅治療組有1例輕微肌痛，1例輕微頭痛，未經(jīng)特殊處理，3 d后癥狀自行恢復(fù)正常。 結(jié)論 阿托伐他汀鈣在治療高齡慢性腎病患者中，除調(diào)脂外，還可降低血UA、BUN、Scr、尿蛋白，升高GFR，從而延緩腎功能不全進(jìn)展，且毒副反應(yīng)少，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他汀鈣；高齡；慢性腎??；臨床療效；安全性

[中圖分類號] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（c）-0168-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of Atorvastatin Calcium in the treatment of elderly patients with chronic kidney disease. Methods One hundred and twenty elderly patients with chronic kidney disease aged ≥80 years old hospitalized in Medical Health Care Center， Hainan People's Hospital from August 2014 to August 2015 were selected as research objects， and they were divided into control group and treatment group by random number table， with 60 cases in each group. The control group was given conventional treatment， on the basis of conventional treatment， the treatment group as added with Atorvastatin Calcium 20 mg， once a day. Before treatment and 6 months after treatment， the levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-C）， uric acid （UA）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， 24 hour urine protein and glomerular filtration rate （GFR） of the two groups were detected and compared. The drug adverse reactions during administration were recorded. Results After treatment for 6 months， the levels of TG， TC， LDL-C， UA， BUN， Scr and 24 hours urinary protein in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment， the levels of GFR were significantly increased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. After treatment for 6 months， the levels of TG， TC， LDL-C， UA， BUN， Scr and 24 hours urinary protein in the treatment group were all lower than those of control group， GFR was higher than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.01 or P < 0.05）. Both groups had no drug related liver damage， rhabdomyolysis， and so on during administration， only treatment group had 1 case with mild muscle pain， 1 case with mild headache， without special treatment， symptoms returned to normal after 3 days. Conclusion Atorvastatin Calcium in the treatment of elderly patients with chronic kidney disease can not only adjust lipid， but also decrease UA， BUN， Scr and urinary protein， increase GFR， so as to delay the progress of renal insufficiency， and the toxicity is less， the safety is good.

[Key words] Atorvastatin Calcium； Elderly； Chronic kidney disease； Clinical efficacy； Safety

隨著人口老齡化，高血壓病、糖尿病等疾病患病率逐漸增高，高齡慢性腎?。–KD）的患病率也明顯增高，CKD患者在心血管疾病中的死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的10倍[1]，已經(jīng)成為一個重要的公共健康問題[2]。CKD可使心腦血管病發(fā)生率增高，是造成死亡的主要因素之一[3]。如果不能夠及時治療，隨著腎功能的不斷惡化，65%～70%的患者可達(dá)到尿毒癥期[4]，從而嚴(yán)重威脅患者的生命安全，因此必須早期對CKD進(jìn)行治療。CKD中普遍存在脂代謝異常[5]，脂代謝異常與腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，是腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素[6]，糾正血脂對于延緩腎功能減退具有重要意義[7]。2011年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂指南提出：對中重度CKD患者，他汀類藥物可延緩腎功能減退。目前對于阿托伐他汀治療高齡CKD患者的研究不多，本研究主要觀察阿托伐他汀鈣治療高齡CKD患者的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年8月～2015年8月在海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心住院的年齡≥80歲的高齡CKD患者120例，采取隨機(jī)數(shù)字原則分成對照組和治療組，各60例。CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個月，表現(xiàn)為下列之一者：腎臟病理損傷、血液或尿成分異常，及影像學(xué)檢查異常；腎小球?yàn)V過率（GFR）<60 mL/（min·1.73m2）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80歲，均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。②患者均知情同意。③14 d內(nèi)未服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對他汀類藥物過敏的患者。②肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>正常上限3倍。③單側(cè)腎動脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動脈狹窄>50%。④嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥等。⑤維持性透析腎衰竭患者。

1.2 治療方法

對照組給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、控制血糖、血壓、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用口服阿托伐他汀鈣（商品名：立普妥，生產(chǎn)批號：R16881，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)），20 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①所有患者治療前與治療后6個月，于清晨8時前空腹在肘靜脈處抽血6 mL，采用全自動生化儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）指標(biāo)。24 h尿蛋白定量的測定方法：留取自晨8時開始收集的24 h內(nèi)排出的所有尿液，測定24 h尿量，并對尿液中蛋白質(zhì)進(jìn)行定量。eGFR：采用適合中國人改良后的腎臟病飲食公式計(jì)算[9]。成人男性eGFR[mL/（min·1.73m2）]=175×Scr（mg/dL）-1.234×年齡-0.179（成人女性再乘以0.79）。②所有患者治療前及治療期間每個月于清晨8時前取空腹肘靜脈血6 mL，采用全自動生化儀檢測肝酶及血清肌酸激酶指標(biāo)。③對用藥期間的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料用率、構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者性別比例、年齡、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、高血壓合并糖尿病等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療前血清TG、TC、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后6個月，兩組患者TG、TC、LDL-C水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；治療組治療后6個月TG、TC、LDL-C水平均顯著低于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 兩組治療前后腎功能水平比較

兩組治療前UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白、GFR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后6個月，兩組患者UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白均較治療前明顯下降，GFR較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；治療后6個月，治療組UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白均顯著低于對照組，GFR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療組在用藥期間有1例出現(xiàn)輕微肌痛，1例出現(xiàn)輕微頭痛，未經(jīng)特殊處理，3 d后癥狀自行恢復(fù)正常。兩組患者用藥期間均未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性肝損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。

3 討論

CKD是指各種原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎臟疾病所致的進(jìn)行性腎功能損害所出現(xiàn)的一系列癥狀或代謝紊亂組成的臨床綜合征，常伴有脂質(zhì)紊亂，而脂質(zhì)紊亂能引起或加重腎臟損傷，從而導(dǎo)致腎功能下降，兩者關(guān)系密切，互為因果，因此調(diào)脂有利于CKD腎功能的保護(hù)[10]。阿托伐他汀鈣具有強(qiáng)效的調(diào)脂作用，作用機(jī)制主要是通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶——β-羥甲基戊二酰單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶，增加肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)目，抑制肝臟生物合成膽固醇，從而促進(jìn)LDL-C的清除及減少膽固醇的合成[11]。通過調(diào)脂，使腎臟系膜區(qū)和小管間質(zhì)中的脂蛋白沉積減少，GFR增加，腎臟局部異常血流量得到改善，從而改善腎臟低灌注和缺血，對腎臟產(chǎn)生間接保護(hù)作用[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后6個月，治療組血清TG、TC、LDL-C下降幅度均大于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），表明阿托伐他汀鈣具有強(qiáng)效的降脂作用，通過降脂，使腎功能得到保護(hù)。

腎功能受損中常用的指標(biāo)是UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白及GFR，有效地降低UA、BUN、Scr，減少尿蛋白，阻止肌酐清除率的下降，可延緩腎功能衰竭的進(jìn)展，防止進(jìn)展至終末期腎病[13]。多數(shù)研究也表明，他汀類藥物對GKD患者有腎保護(hù)作用[14-15]。他汀類藥物不僅具有降脂作用，甚至還有降脂以外的腎臟保護(hù)作用，同時還通過改善腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗氧化、抑制炎癥改善腎臟血流量等非調(diào)脂依賴的腎功能保護(hù)作用，使腎功能不全進(jìn)展延緩[16]。他汀類藥物能增加一氧化氮（NO）的合成，減少氧自由基，從而改善腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能；也可抑制促炎癥因子釋放，抑制炎性反應(yīng)，減輕對腎小管細(xì)胞的毒性作用，改善腎臟血流灌注，從而保護(hù)腎臟功能[17]，也可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，保護(hù)腎功能。梁海秋等[18]觀察他汀類藥物在CKD治療中的效果和安全性，認(rèn)為他汀類藥物能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞的凋亡，阻止細(xì)胞的增殖，從而減少對腎臟的損害。Takagi等[19]對使用阿托伐他汀的9個試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果也表明阿托伐他汀可以改善GFR。本研究結(jié)果也顯示，治療后6個月，治療組UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白下降幅度及GFR上升幅度均大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05），表明CKD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣治療，可以有效降低血BUN、Scr、24 h尿蛋白，升高GFR，從而使腎功能得到改善。

高齡患者藥物代謝率低，且合并癥較多，應(yīng)根據(jù)他汀類藥物在腎臟疾病中應(yīng)用的安全性，選擇通過腎臟代謝少的他汀類藥物，阿托伐他汀鈣100%通過膽汁排泄，2007年美國腎臟基金會指南推薦，阿托伐他汀在CKD各期是需要調(diào)整劑量的。本研究結(jié)果顯示，治療組在用藥期間僅1例出現(xiàn)輕微肌痛，1例出現(xiàn)輕微頭痛，未經(jīng)特殊處理，3 d后癥狀自行恢復(fù)正常。兩組患者用藥期間均未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性肝損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，提示阿托伐他汀在高齡CKD患者中的應(yīng)用是安全的，副作用輕微，不良反應(yīng)少。

綜上所述，阿托伐他汀鈣治療高齡CKD的臨床效果顯著，在對腎臟的保護(hù)作用及延緩腎臟疾病進(jìn)展中，進(jìn)行阿托伐他汀治療是非常必要的，且毒副作用少，安全性好。但本研究存在樣本量小、非雙盲單中心研究等局限性，需開展大樣本、多中心研究，從而獲取更多合理的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2016-12-16 本文編輯：張瑜杰）