直腸癌術(shù)后VMAT同期化療與IMRT同期化療的急性不良反應比較

羅敬++李國強++鄭志堅++葉玲++徐玉云++劉雅勝++楊泉富

[摘要]目的 比較直腸癌術(shù)后容積調(diào)強弧形治療（VMAT）同期化療與調(diào)強放射治療（IMRT）同期化療的急性不良反應，探討VMAT同期化療的臨床應用價值。方法 選取2010年7月～2017年1月于梅州市人民醫(yī)院就診的50例局部進展期直腸癌患者（T2～T4或N+）作為研究對象。根據(jù)不同的治療方式，將其分為VMAT組（n=20例）和IMRT組（n=30例）。其中VMAT組患者采用VMAT聯(lián)合卡培他濱同期化療，IMRT組患者采用IMRT聯(lián)合卡培他濱同期化療，兩組同期化療方案均為卡培他濱825 mg/m2，2次/d，5次/周。輔助化療為8～10次改良FOLFOX6方案。比較兩組患者治療期間皮膚黏膜、消化道、泌尿系及血液系統(tǒng)等急性不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果 VMAT組患者均完成放療，IMRT組有3例患者因不能耐受不良反應終止放療。兩組患者中急性不良反應最常見的依次是下消化道反應、皮膚黏膜反應及上消化道反應；IMRT組Ⅱ～Ⅳ級下消化道發(fā)生率顯著高于VMAT組（P<0.05）；兩組皮膚黏膜反應、泌尿系反應、上消化道反應及白細胞減少、血小板下降、貧血等骨髓抑制反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 直腸癌術(shù)后VMAT聯(lián)合卡培他濱同期化療急性不良反應發(fā)生率較低，與IMRT聯(lián)合卡培他濱同期化療相比能顯著減少嚴重的下消化道反應，治療耐受性好。

[關(guān)鍵詞]直腸癌；容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療；三維適形調(diào)強放療；卡培他濱；急性不良反應

[中圖分類號] R739.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）04（b）-0071-05

Comparison of the acute adverse reactions of same period chemotherapy of VMAT and IMRT after colorectal cancer surgery

LUO Jing LI Guo-qiang ZHENG Zhi-Jian YE Ling XU Yu-yun LIU Ya-sheng YANG Quan-fu

Department of Radiotherapy，Meizhou People′s Hospital of Guangdong Province，Meizhou 514031，China

[Abstract]Objective To compare the acute adverse reactions of same period chemotherapy of VMAT and IMRT after colorectal cancer surgery，and to explore the clinical application value of the same period VMAT chemotherapy.Methods 50 patients with locally advanced rectal cancer （stage T2-T4 or N+） from July 2010 to January 2017 in Meizhou People′s Hospital were selected as the research object，according to the different ways of treatment，they were divided into VMAT group （n=20） and IMRT group （n=30）.Patients of the VMAT group were given the treatment of VMAT combined with Capecitabine at the same period，patients of the IMRT group were given the treatment of IMRT combined with Capecitabine at the same period.The same chemotherapy regimens of Capecitabine was 825 mg/m2，2 times per day，5 times per week.Adjuvant chemotherapy for 8-10 times of improved FOLFOX6 scheme.Acute adverse reactions of patients of two groups during treatment，such as skin mucous membrane，digestive tract，urinary tract and hematologic system were compared.Results All patients of the VMAT group completed the operation，and 3 cases of the IMRT group could not tolerate the adverse reactions and terminated the radiation.The most common adverse reactions of patients in the two groups were digestive tract，upper gastrointestinal tract，skin and mucosa reaction and response in sequence；the incidence of levels Ⅱ-Ⅳ digestive tract in the IMRT group was significantly higher than that of VMAT group （P<0.05）.In the two groups in the reaction of skin mucous membrane，urinary system，upper gastrointestinal tract，and bone marrow suppression such as leukopenia，decreased platelet and anemia had no significant difference （P>0.05）.Conclusion Postoperative rectal cancer same period chemotherapy of VMAT combined with Capecitabine has a lower incidence of acute adverse reactions，compared with IMRT combined with Capecitabine can significantly reduce the severe gastrointestinal reaction，and with good tolerance.

[Key words]Rectal cancer；VMAT；IMRT；Capecitabine；Acute adverse reactions

手術(shù)切除是直腸癌的首選治療方法，但單純手術(shù)治療后局部復發(fā)率較高，研究表明，術(shù)后放療能顯著降低局部復發(fā)率[1-2]，而術(shù)后同步放化療顯著提高局部控制率的同時提高了患者的生存率[3-5]。容積調(diào)強弧形治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）可在不間斷出束的同時進行準直器角度、射野形狀、照射劑量和機架運動速度的動態(tài)調(diào)節(jié)以生成高度適形的劑量分布，增加治療的自由度[6-7]。VMAT是目前最先進的調(diào)強放療技術(shù)之一，其應用于臨床治療以來，對其治療下不良反應發(fā)生情況的研究不少，但結(jié)論各異。有學者認為在直腸癌治療中VMAT對小腸等危及器官的保護優(yōu)于傳統(tǒng)調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）[8]。IMRT可精確量化控制腫瘤照射劑量，提高治療效果，減少對正常組織的放射性損傷。也有研究表明直腸癌術(shù)前VMAT同期化療與IMRT同期化療的急性不良反應相當[9]。且由于VMAT與IMRT治療直腸癌術(shù)后患者的急性不良反應的對比研究鮮有報道。為明確兩種治療方式患者急性不良反應發(fā)生的情況，探討VMAT在術(shù)后直腸癌治療中的應用價值，本研究采用VMAT聯(lián)合卡培他濱同期化療及IMRT聯(lián)合卡培他濱同期化療對術(shù)后局部進展期直腸癌進行治療，比較兩組患者急性不良反應的發(fā)生情況，以期為術(shù)后直腸癌治療方案的制訂提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年7月～2017年1月于梅州市人民醫(yī)院就診的50例局部進展期直腸癌根治術(shù)后患者（T2～T4或N+）作為研究對象，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理診斷為直腸腺癌，分期為Ⅱ、Ⅲ期。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意，將實驗目的及實驗方法告知患者后患者均簽署知情同意書。根據(jù)治療方式的不同，將患者分為VMAT組（n=20例）和IMRT組（n=30例）。其中VMAT組患者采用VMAT（容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強化療）聯(lián)合卡培他濱同期化療，IMRT組患者采用IMRT聯(lián)合卡培他濱同期化療。VMAT組中，女性5例，男性15例；年齡43～74歲，平均（56.43±9.29）歲；臨床分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期12例；T2期1例，T3期12例，T4期7例； N0期11例，N（+）期9例；與肛緣的距離>5 cm者8例，≤5 cm者12例。IMRT組中，女性8例，男性22例；年齡32～74歲，平均（49.56±8.29）歲；臨床分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期19例；T2期1例，T3期17例，T4期12例；N0期16例，N（+）期14例；與肛緣的距離>5 cm者14例，≤5 cm者16例。兩組患者男女比例、年齡、臨床分期、T分期、N分期及與肛緣的距離等指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2入選標準

①年齡18～75歲；②術(shù)前無放化療、生物治療史；③根治術(shù)后病理證實的Ⅱ、Ⅲ期（AJCC第7版分期）直腸癌；④KPS≥70分；⑤治療前血常規(guī)、生化基本正常；⑥排除伴有第二原發(fā)癌病例；⑦根治術(shù)后（均為TME手術(shù)）接受同期放化療+輔助化療的治療模式。

1.3治療方法

1.3.1放療 熱塑固定膜體位固定，采用相同的治療體位進行CT模擬定位，定位圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳送至治療計劃系統(tǒng)，根據(jù)中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院直腸癌術(shù)后放療的靶區(qū)定義進行靶區(qū)勾畫，腫瘤臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括瘤床、骶前、吻合口、骶3上緣以上的髂外血管淋巴結(jié)引流區(qū)、全部髂內(nèi)血管淋巴結(jié)引流區(qū)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)、手術(shù)瘢痕（Mile′s術(shù)后）。CTV上界為腰5椎體下緣，下界：上段直腸癌為吻合口下2～3 cm，不必包括坐骨直腸窩；中下段直腸癌為吻合口下2～3 cm，包括坐骨直腸窩。根據(jù)我院測量結(jié)果，CTV左右和前后外擴0.5 cm、上下外放1.0 cm形成PTV。分別采用VMAT和靜態(tài)IMRT技術(shù)進行計劃設(shè)計，盆腔處方劑量為PCTV（programmed clinical target volume，計劃臨床靶區(qū)）46～50 Gy分23～25次（1.8～2.0 Gy/次），1次/d，5次/周。正常組織限量中雙側(cè)股骨頭V50≤5%、膀胱V50≤50%、小腸和結(jié)腸V50≤10%、Dmax≤52Gy。

1.3.2化療 同期化療方案均為卡培他濱（廠家：上海羅氏制藥有限公司；規(guī)格：5 g；批號：國藥準字H20073024）825 mg/m2，2次/d，5次/周。輔助化療為8～10次改良FOLFOX6方案：奧沙利鉑（廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.5 g，批號：國藥準字H20133365）85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣（廠家：上海嶺南制藥有限公司，規(guī)格：15 mg，批號：國藥準字H20040396）400 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶（廠家：南通精華制藥股份有限公司，規(guī)格：10 ml∶0.25 g，批號：國藥準字H32022246）400 mg/m2靜推，第1天，5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持續(xù)靜脈注射46～48 h。每2周重復用藥。

1.4評價指標

不良反應評價根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級標準[10]：不良反應分為0～Ⅳ級，分級越高，不良反應越嚴重，觀察記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的皮膚黏膜、消化道、泌尿系統(tǒng)及血液等急性不良反應。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料對比采用Mann-Whitney秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療完成情況的比較

VMAT組患者均完成放療，IMRT組腸梗阻2例，嚴重腹瀉2例，其中3例給予積極對癥治療效果不佳而終止放療，占10.0%（3/30）。

2.2兩組患者急性不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者中急性不良反應最常見的依次是下消化道反應、皮膚黏膜反應及上消化道反應，兩組患者各不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.3兩組患者不良反應情況的比較

兩組患者下消化道反應比較，差異有統(tǒng)計學差異（P<0.05）；VMAT組皮膚黏膜反應、泌尿系反應及上消化道反應與IMRT組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；白細胞減少、血小板下降及貧血等骨髓抑制程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2、3）。

3討論

術(shù)后同步放化療是局部進展期直腸癌（T2～T4或N+）的標準治療方案之一。直腸癌放療目前主要采用傳統(tǒng)的靜態(tài)IMRT技術(shù)，其單次治療時間長，治療過程中受呼吸運動、器官蠕動、體位變化的影響較大，可能導致腫瘤靶區(qū)劑量不足，而與直腸毗鄰的小腸、膀胱等重要器官卻受到過量照射可能產(chǎn)生不同程度的不良反應[11-13]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，采用傳統(tǒng)靜態(tài)IMRT進行治療，有不少患者出現(xiàn)了不良反應，甚至有部分患者因嚴重的并發(fā)癥而不得不終止治療[14-15]。這不僅影響了患者的生存質(zhì)量，也限制了放射治療的實施，導致抗腫瘤失敗。

VMAT是一種基于圖像引導放療技術(shù)基礎(chǔ)上開發(fā)的新的調(diào)強放療技術(shù)，是目前世界上最先進的放療技術(shù)之一，是一種兼有旋轉(zhuǎn)照射優(yōu)點的動態(tài)IMRT模式[16-17]。與傳統(tǒng)的IMRT技術(shù)比較，其單次治療時間明顯縮短，提高了靶區(qū)的生物學劑量，有望提高腫瘤控制率；減少了治療過程中患者位移造成的不確定性因素，進而提高了治療精度。同時，因其能實時對腫瘤及周圍正常器官進行CT掃描監(jiān)控，根據(jù)所得參數(shù)調(diào)整治療條件，使放射線緊緊跟蹤腫瘤，并對腫瘤放射劑量的精度進行調(diào)整，校正呼吸運動、器官蠕動及日常擺位等產(chǎn)生的誤差，使正常器官及組織得到更好的保護[18-19]。因此，采用VMAT對局部進展期直腸癌術(shù)后患者進行治療有望更好地提高療效、降低副作用，使患者耐受性提高，有利于放射治療的順利實施，提高患者的生存質(zhì)量[20-21]。

本研究選取局部進展期直腸癌根治術(shù)后病例采用VMAT或IMRT聯(lián)合卡培他濱同期化療進行治療，比較兩組病例的急性不良反應的發(fā)生率。兩組的皮膚黏膜反應、泌尿系反應、上消化道反應、下消化道反應、白細胞減少、血小板下降、貧血發(fā)生率無明顯差異，急性不良反應中最常見的依次是下消化道反應、皮膚黏膜反應及上消化道反應。雖然兩組的不良反應發(fā)生率無明顯差異，但VMAT組不良反應程度較輕，未出現(xiàn)Ⅲ級及Ⅳ級不良反應。IMRT組共有11例出現(xiàn)Ⅲ級或Ⅳ級不良反應，約27%（8/30）的病例出現(xiàn)了嚴重的下消化道反應（Ⅲ級以上），其中有2例出現(xiàn)腸梗阻、2例出現(xiàn)嚴重的腹瀉，1例腸梗阻治療緩解后完成放療，其余3例給予積極對癥治療效果不佳因而終止治療。在直腸癌術(shù)后放療中，小腸是最重要的劑量限制器官，腹瀉、腸梗阻等下消化道不良反應的出現(xiàn)主要是因為直腸癌放射治療過程中小腸受到照射所致。有關(guān)研究表明由于VMAT入射角度更多，劑量更加分散使得小腸的低劑量區(qū)的體積比IMRT 的大大減少，因此，VMAT計劃在小腸的平均受照劑量明顯低于IMRT[22-23]。且VMAT能明顯縮短治療時間，減少了治療過程中患者位移造成的不確定性因素。也就是說，在小腸等危及器官保護上，與IMRT相比VMAT更具有優(yōu)勢[24-26]。本研究結(jié)果顯示在直腸癌術(shù)后治療中與IMRT相比，VMAT能減少Ⅲ級以上急性不良反應的發(fā)生概率，尤其是嚴重的下消化道反應的發(fā)生概率，患者耐受性好，VMAT的應用有利于放射治療的順利實施。

由于VMAT是一種新放療技術(shù)，我院開展VMAT技術(shù)的時間尚短，對VMAT治療的患者隨訪時間不足，尚未能對VMAT的近期療效（2年局部復發(fā)率、總生存率及無疾病生存率）進行評估分析。目前，兩組部分病例隨訪1年均未出現(xiàn)疾病進展或者死亡，本研究組將繼續(xù)對病例進行跟蹤隨訪，在后續(xù)的研究中進一步增加研究病例數(shù)，并對兩組的近期療效進行對比分析，以期為提高局部進展期直腸癌的治療水平，改善患者的生存質(zhì)量提供參考。

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（收稿日期：2017-03-01 本文編輯：任 念）