寫給研究者的“倫理委員會”*

趙勵彥，叢亞麗，宋艷雙

(1 北京大學生物醫(yī)學倫理委員會，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn;2 北京大學醫(yī)學部醫(yī)學人文學院，北京 100191)

寫給研究者的“倫理委員會”*

趙勵彥1，叢亞麗2，宋艷雙1

(1 北京大學生物醫(yī)學倫理委員會，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn;2 北京大學醫(yī)學部醫(yī)學人文學院，北京 100191)

隨著生物醫(yī)學研究的迅速發(fā)展，涉及人體的生物醫(yī)學研究數(shù)量和復雜程度也在飛速增長。相應的對倫理審查的要求也在不斷提高和完善，如何滿足審查要求使研究者感到困惑。因此，對倫理委員會常見的審查方式、審查類型、材料準備過程中需要注意的事項、以及常見問題從研究者角度作一系統(tǒng)介紹，以期讓研究者更好的理解倫理委員會的工作制度、流程,增加研究者和倫理委員會之間的溝通，增進研究者對倫理審查工作的理解和支持，共同提高倫理委員會工作效率,促進生物醫(yī)學研究健康發(fā)展。

機構倫理委員會；生物醫(yī)學研究者；審查標準；管理制度

隨著生物醫(yī)學研究的迅速發(fā)展，涉及人體的生物醫(yī)學研究數(shù)量和復雜程度也在不斷提高。許多國家和地區(qū)都制定了相應的法律、法規(guī)或是倫理原則來規(guī)范涉及人體的研究。在美國，科研倫理的發(fā)展源于科研丑聞的曝光，以及隨之發(fā)展建立起來的立法管理制度。而在中國，科研倫理審查制度是在20世紀90年代中美國際合作項目的推動下引入的。目前，我國涉及倫理審查的規(guī)范或指導原則主要包括：《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(2003)、《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》(2016)、《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016)、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010)。雖然目前我國關于科研倫理審查的法律法規(guī)還有待進一步建立健全，我國已有多家倫理委員會通過外部認證來提高倫理審查能力，以此推進我國建立國際公認的人體生物醫(yī)學倫理規(guī)范。臨床創(chuàng)新性研究是發(fā)展生物科學技術、促進臨床醫(yī)療服務的根本，而倫理委員會在臨床創(chuàng)新性研究中又發(fā)揮著不可或缺的作用。隨著倫理委員會制度的不斷健全，來自研究者的抱怨也不斷增加，其原因有很多，其中主要包括缺乏相關倫理培訓、缺乏對倫理委員會工作流程、政策的了解。筆者認為倫理委員會要想更好的為臨床研究提供服務、保護受試者、通過確保研究的有效性、整體性來保護個人和社會的獲益，需要研究者更好地理解倫理委員會的工作制度、流程，增加研究者和倫理委員會之間的溝通，而不是倫理委員會“一廂情愿”的發(fā)展。因此，本文旨在從研究者的角度介紹與之相關的倫理委員會。

1 機構倫理委員會的審查范圍

機構倫理委員會(Institutional Review Board, IRB)是以保護參與研究的人體受試者的權利和福利為主要職責的委員會。因此，凡“涉及人的研究”都屬于IRB的審查范圍?！吧婕叭恕钡亩x是指“研究者通過干預或直接接觸等方式獲得一個活著的人的數(shù)據(jù)；或研究者獲得了參與研究的受試者的可識別信息。[1]”“研究”的定義是指任何以創(chuàng)造或對普遍化知識做出貢獻為目的的系統(tǒng)性調查。當決定一個項目是否需要倫理委員會審查時，研究者需要同時考慮兩個概念。例如，采用橫斷面調查的方法調查和分析尿毒癥患者的自我管理行為現(xiàn)狀、認知功能狀況及其相互關系。研究者需要通過直接接觸的方式采集問卷，通過查閱病歷的間接方式調查尿毒癥患者的自我管理行為與認知功能現(xiàn)狀。

在判斷一個活動是否屬于涉及人的研究時，需要了解采集信息的種類、方式，以及如何使用等。如果一個項目使用檢驗科剩余血液標本以及臨床信息用于探索某個疾病的發(fā)病機制，是否滿足“涉及人的研究”的概念？具體的判斷需要了解臨床信息是否包含受試者的可識別信息(包括患者姓名、電話號碼、居住地址、傳真號碼、電子郵件地址、身份證號碼、社會保險/醫(yī)療保險號、病歷檔案號、銀行賬號、證書或執(zhí)照號碼、車輛序列號或牌照號、指紋和聲紋等生物識別物、全臉圖像、其他特殊的能與受試者相連的識別號碼)[2]，對血液樣本的分析方式、是否涉及隨訪。建議研究者在判斷一個項目是否屬于涉及人的研究時與IRB辦公室人員咨詢、討論。作為研究者應該注意的是，即使一個項目不屬于IRB審查范圍，研究者仍有責任對項目的倫理性、安全性和涉及其中的所有人的權利和福利負責。

2 IRB委員和責任

倫理委員會應由多學科背景的人員組成，包括從事醫(yī)藥相關專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家，以及獨立于研究/試驗單位之外的人員，至少5人，且性別均衡。確保倫理委員有資格和經(jīng)驗共同對試驗的科學性及倫理合理性進行審閱和評估。

研究者需要清楚的是倫理委員會不同于學術委員會，即使委員對所審項目的研究領域非常了解，具備專業(yè)知識，也不會像研究者那樣熟悉該研究。因此，研究者向IRB遞交的材料一定要完整、清晰，便于委員理解閱讀。具體需要提交的材料要根據(jù)IRB的要求提交，通常需要遞交的材料包括：審查申請表、研究方案、知情同意書、招募材料、項目負責人簡歷、有的倫理委員會還要求提供主要研究者倫理培訓證明或基金獲批材料等。這些材料能夠提供給委員充分的信息來判斷研究的風險和獲益。如果提交的材料缺乏細節(jié)、信息不連貫，會引起很多問題，可能需要研究者必須進行補充和完善后，IRB委員才能做出最終的審查決定，而補充和完善的過程也會增加研究者的工作量，并拖延審查時間。相反，如果一個研究設計科學嚴謹、方法恰當、提供的材料詳細清晰，那么IRB委員就會清楚地理解該研究并根據(jù)審查標準[3](見表1)做出決定。研究者應該知道IRB要審查的包括研究的科學性和倫理性。研究要有明確、有效的科學問題，通過該研究可以成功的回答提出的科學問題。如果一個研究缺乏明確的科學意義，則不符合倫理的要求。

表1 IRB審查標準

3 免除審查

即使是一個“涉及人的研究”，也可能免除審查。例如，在正常的教育、培訓環(huán)境下開展的研究，如：①對常規(guī)和特殊教學方法的研究，或關于教學方法、課程或課堂管理的效果研究，或對不同的教學方法、課程或課堂管理進行對比研究；②采用教育測試(認知測試、診斷測試、能力測試、成就測試)、問卷調查、訪談或觀察進行的針對公共行為的研究，研究獲得的數(shù)據(jù)不保留可以直接或間接識別受試者身份的信息，而且研究信息的泄露不會讓受試者承擔民事或刑事責任的風險，或對受試者的經(jīng)濟狀況、就業(yè)能力或聲譽不會造成損害。如果該研究涉及兒童，僅限于觀察公共行為，研究者不參與被觀察的活動或開展教育測試；③涉及收集或研究現(xiàn)有數(shù)據(jù)、文件、記錄、病理標本或診斷標本的研究，研究者記錄此類信息的方式不會使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別[4]。不同IRB可能對免除審查都有各自的政策，研究者可以參考IRB免除審查決定表來幫助自己判斷一個研究是否符合要求。許多IRB不允許研究者做出免除審查的決定，而必須由IRB進行審查后做出決定。因為研究者實施過程或數(shù)據(jù)采集內容的任何改變都可能影響一個研究是否仍然滿足免除審查的要求，所以有任何關于一項正在進行的研究是否持續(xù)滿足免除審查要求的問題都可以向IRB咨詢。

4 快速審查

如果一項不大于最小風險的研究不符合免除審查的要求，IRB會判斷其是否符合快速審查的要求。不大于最小風險是指研究中能預見的風險或不適發(fā)生的可能性和程度不高于受試者在日常生活、常規(guī)體檢或心理學檢查檢驗中的風險或不適。不同IRB對快速審查的要求可能也有不同，筆者所在IRB對快速審查的要求如下：對于初始審查和持續(xù)審查同時滿足“不大于最小風險”且滿足1～9類情形中的一種或一種以上的研究才有可能使用快速審查程序。其中，第1～7類適用于初始審查，第8、9類專門針對持續(xù)審查。第1類，不需要新藥臨床試驗申請批件的藥物或可免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械。第2類，通過指尖、腳后跟、耳垂針刺進行采血，或綜合考慮年齡、體重、健康狀況、采集程序、采集量和采集頻率等因素的靜脈采血。第3類，以研究為目的通過無創(chuàng)的方法進行前瞻性生物標本采集。例如：剪取的頭發(fā)和指甲；自然脫落的乳牙；分娩時取下的胎盤等。第4類，通過常規(guī)臨床實踐中采用的無創(chuàng)性程序(不涉及全身麻醉或鎮(zhèn)靜麻醉)進行的數(shù)據(jù)采集，不包括涉及X射線或微波的程序。第5類，涉及以非研究目的(如醫(yī)療診斷)采集的或未來將采集的材料(數(shù)據(jù)、文件、記錄或標本)的研究。第6類，出于研究目的制作聲音、視頻、數(shù)字或圖像記錄，并從中采集數(shù)據(jù)。第7類，個體或群體特征或行為研究(包括但不限于感知、認知、動機、身份、語言、溝通、文化信仰或實踐及社會行為方面的研究)或利用調查、訪談、口述史、焦點群體、項目評估、人為因素評估或質量保證方法進行的研究。第8類，針對之前已通過會議審查形式批準的研究的持續(xù)審查，此類研究需滿足下列條件：①在該中心進行的這項研究已經(jīng)停止招募受試者；該中心的所有受試者已經(jīng)完成所有研究相關的干預；在該中心進行的這項研究僅剩下對受試者進行長期隨訪；或②該中心還沒有招募受試者，且研究并未發(fā)現(xiàn)任何額外的風險；或③在該中心開展的研究活動僅剩下數(shù)據(jù)分析。第9類，滿足以下條件的針對先前已批準研究的持續(xù)審查：①該研究不涉及需要新藥臨床試驗申請批件的藥物或免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械；②倫理委員會在審查會議上決定并予以記錄：該研究涉及的風險不超過最小風險；③在倫理委員會會議審查中未發(fā)現(xiàn)其他任何額外的風險。對于修正案審查，如果進行較小修正可通過快速審查形式審查。較小修正意味著原有研究不發(fā)生實質性變化。

使用“快速”這個詞來定義IRB的這類審查形式，并不意味著就會更快，快速審查過程通常由一到兩位有經(jīng)驗的IRB委員進行審查，不需要通過會議討論形成審查決定，但是，對于送審材料的審查要求(見表1)是一樣的，所以有的IRB將這種審查形式成為“非會議審查”[5]。主審委員必須完成同會議審查一樣的主審評審表并做出審查決定。為了確保被審查的項目符合快速審查的要求，主審委員需要填寫快速審查工作表，記錄該項目是否不大于最小風險，判斷是否滿足快速審查的要求。對研究者提交材料的要求也是一致的(有時提交的份數(shù)會有不同，但內容的要求一樣)，以確保主審委員可以對項目進行審查。因為這種研究的風險、互動或干預方法一般不像會議審查項目，研究者有時會感覺不需要對風險和方法進行詳細的描述。但是，正是因為審查方式的差異，研究者必須提供充分的風險、隱私和保密、方法等的描述。研究者可以與熟悉研究方法，并對IRB審查流程熟悉的同事一起準備材料，這樣有助于研究者盡快提供符合IRB快速審查要求的材料。

在快速審查過程中，審查決定包括：同意、作必要修正后同意或轉入會審。快速審查的項目不能做出不同意的決定，如果主審委員認為有些問題需要會議共同討論決定，則可以做出轉入會審的決定。如果審查決定為同意，研究者在收到倫理審查批準通知后可以開始研究。如果審查決定為作必要修正后同意，研究者應及時、完整地回復委員提出的問題，以免耽誤審查時間。

5 會議審查

如果一個研究不滿足免除審查或快速審查的要求，則通過會議形式進行審查。會議審查要求委員出席會議，出席會議的委員中至少有一名為非科學背景，至少有一名為機構外人員，性別均衡。會議審查過程，先由主審委員或研究者匯報(匯報者取決于各個IRB具體的政策規(guī)定)項目，全體委員針對顧慮的問題進行討論，之后投票決定，會議審查決定包括：同意、作必要修正后同意、作必要修正后重審和不同意。如果不能在規(guī)定時間內提交完整、詳細的回復，該項目將可能被終止受理。有時研究者拖了很長時間才提交，也可能會引起委員提出其他問題，需要進一步修改，導致審查時間的延長。因此，會議審查的決定是作必要修正后同意或作必要修正后重審，研究者應及時、完整的回復委員討論提出的問題。如果研究者不清楚如何回復，或需要進行怎樣的修改，可以向IRB咨詢。

6 修正案申請的審查

研究獲得IRB批準后，研究者必須按照獲批的方案實施。如果對方案、知情同意、招募材料、任何其他材料或檔案做出修改都必須經(jīng)IRB審批之后才能實施，除非是必須消除對受試者造成的明顯的即時危害，一旦發(fā)生后，也要盡快與IRB聯(lián)系。不能夠嚴格執(zhí)行IRB審批的方案屬于方案違背，反復的方案違背可能導致IRB質疑研究的合理性或研究者實施研究的能力。不能夠嚴格執(zhí)行IRB審批的方案或是知情同意屬于違背倫理標準和規(guī)定的行為，IRB可能對這種不依從行為做出暫停研究的決定。

7 非預期問題

除了修正案申請外，研究者還要向IRB或相關機構辦公室報告涉及受試者或他人風險的非預期事件。對于非預期事件并沒有一個明確的定義。根據(jù)美國衛(wèi)生部的文件，“涉及受試者或他人風險的非預期事件”定義為包括滿足以下標準的任何意外、經(jīng)歷或結果：①基于審批相關材料(例如，IRB批準的研究方案、知情同意書、受試者特征等)中描述的研究過程，發(fā)生的非預期事件(包括性質、嚴重性或頻率)；②“與研究相關或可能相關”是指意外、經(jīng)歷或結果可能由參加該研究導致；③研究將受試者或他人置于比之前認知風險更高的情況下(包括生理、心理、經(jīng)濟或社會等方面)[6]。研究者應該理解什么是“涉及受試者或他人風險的非預期事件”和“不良事件”。這是兩個不同的概念。不良事件是指任何發(fā)生于用藥病人或臨床研究受試者的不利的臨床事件，但未必與藥物有因果關系。而非預期事件是根據(jù)經(jīng)審批的材料中描述的研究步驟以及受試人群的相關特征，從性質、嚴重程度或發(fā)生頻率上來進行判斷，以材料中描述的情況作為預期，非描述的稱為非預期。比如，研究者丟失了未加密的筆記本電腦，其中有受試者的個人敏感信息；研究者在發(fā)藥時，給藥劑量錯誤，即使沒有給受試者帶來生理上的傷害，研究者也應意識到要向相關部門報告。大部分IRB對于非預期事件和不良事件的報告都有自己的要求，在實施過程中，研究者應按照要求報告。制定一份詳細的操作流程或流程圖有益于確保研究者及時、合理地按照要求進行報告。對于“涉及受試者或他人風險的非預期事件”和“不良事件”報告的要求也是一個不斷發(fā)展的過程，如果研究者不清楚應該報告的內容或方式，應該向IRB以及項目資助方咨詢、討論相關要求。

8 持續(xù)審查

IRB要求所有研究至少一年進行一次持續(xù)審查，IRB會根據(jù)研究的風險確定持續(xù)審查的頻率。除了滿足快速審查形式的方案外，一般持續(xù)審查都采取會議審查形式。持續(xù)審查需要研究者提交的材料依據(jù)各個IRB的具體要求提交，一般至少包括：持續(xù)審查申請表和研究進展報告。因為無論是快速審查還是會議審查都需要一定時間，所以研究者需要了解所在機構對持續(xù)審查的要求，在批件到期前1個月提交持續(xù)審查申請。大部分IRB會在批件到期前1～2個月提醒研究者提交持續(xù)審查申請，研究者收到提醒后要及時準備材料，以免耽誤審查。如果批件過期，而持續(xù)審查尚未批復，所有研究必須停止，除非繼續(xù)研究可以給受試者帶來最大獲益。如果IRB在持續(xù)審查過程中對研究提出意見或質疑，研究者應當盡快回復，以免延遲批復。

9 IRB對知情同意的要求

知情同意是受試者保護的重要手段[7]。知情同意既是一個過程也是一個流程，知情同意過程包括研究開始前、研究進行中、研究結束后，受試者和研究者之間的信息交流。知情同意流程則包括準備知情同意書，獲得知情同意書簽字。知情同意書過程和流程對于受試者保護來說都是非常必要和重要的[8]。

獲得知情同意書的人必須公開、誠實地向受試者介紹研究信息，保證受試者能夠真正了解情況、自愿做出參加研究的決定。給受試者足夠的時間考慮，有充分的時間和自己的家人、朋友討論。在研究過程中，如果受試者有疑問，研究者應該向受試者解釋，以確保受試者是否愿意繼續(xù)參加研究。所有的討論都應該在保護受試者隱私和保密原則的基礎上進行[9]。

知情同意書的語言對受試者而言應該是通俗易懂的，應避免使用專業(yè)術語和不熟悉的術語，盡量使用簡單、直白的語句，并使用簡明的段落結構可以幫助受試者閱讀。知情同意書的內容要準確的反映研究方案的內容，如果知情同意書的內容與方案的內容不一致，或是缺少了方案中的重要內容，IRB就會質疑，要求研究者進行修改，這一過程也會延長倫理審查的時間。因此，建議研究者提前邀請滿足納入標準的受試者閱讀知情同意書，提出問題，這對于形成一份通俗易懂的知情同意書是非常有幫助的。

簽署知情同意書是指受試者表明并記錄愿意參加該研究的過程。是否要求受試者必須在知情同意書上簽字，IRB通常也會有相關政策提供指導。但是，無論受試者是否需要簽字，所有法規(guī)都要求受試者應該持有一份知情同意書[3]。

當研究者將材料提交給IRB時，需要注明實施知情同意工作的人員，研究者要確保獲得知情同意的人必須了解該研究，理解該研究相關的法律法規(guī)和倫理要求，在什么時間、什么地點獲得知情同意，以及制定計劃將干擾受試者做出自主決定的影響因素最小化[10]。研究者應當認真準備知情同意書，并反復進行校對，如果知情同意書中出現(xiàn)語法或是拼寫錯誤使信息難以理解，則會延長IRB的審查時間。建議研究者讓不熟悉該研究的人幫助檢查知情同意書，分析是否易于理解。因為在研究過程中知情同意書可能會被修改，所以研究者必須有相關流程確保受試者簽署IRB批準的最新版本的知情同意書。為了評估受試者對研究和知情同意書內容的理解，建議研究者設計一些開放性的問題，例如：請您用自己的語言描述該研究的目的是什么；參加該研究需要您做些什么；關于該研究，您還想了解些什么等。

雖然大部分情況下要求獲得受試者簽署的知情同意書，但是有時IRB也可能免除知情同意或是改變對知情同意過程的要求。關于免除知情同意過程、免簽知情同意書或知情同意書要素的調整各個IRB會有相關的政策，建議研究者在準備相關材料時提前與IRB或是與有相關經(jīng)驗的同事溝通，確保提交材料符合要求。

10 結論

雖然我國出臺了關于倫理審查的規(guī)范或指導原則，但是解釋和應用這些規(guī)定是在各個IRB進行的，所以導致IRB審批流程在不同機構可能會有一定的差異。這些差異包括審查類型(免審、快速審查或會議審查)、研究者資質以及對知情同意的要求等。如何滿足審查要求使研究者感到困惑和麻煩。IRB審查要確保研究者對法規(guī)的依從性和涉及人的研究的倫理性，研究者與IRB或是有相關經(jīng)驗的同事合作將幫助自己更好的理解IRB審查的要求和流程，加速審查過程。

[1] Code of Federal Regulations. Title 45A-Department of Health and Human Service: Part 46-Protection of Human Subjects[EB/OL]. (2009-01-15) [2016-07-14].http://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html#46.102.

[2] Health Insurance Portability and Accountability Act, Privacy Rule[EB/OL]. (1999-11-03) [2015-12-28].http://www.hhs.gov/ocr/hippa.

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[9] Check DK, Wolf LE, Dame LA, et al. Certificates of confidentiality and informed consent: perspectives of IRB chairs and institutional legal counsel[J]. IRB, 2014, 36(1): 1-8.

[10] Klitzman RL. How IRBs view and make decisions about social risks[J]. J Empir Res Hum Res Ethics, 2013, 8(3): 58-65.

〔修回日期 2016-09-27〕

〔編 輯 吉鵬程〕

"Ethics Committee" Written to Researchers

ZHAOLiyan1,CONGYali2,SONGYanshuang1

(1PekingUniversityInstitutionalReciewBoard,Beijing,100191,China,E-mail:zgywyls2006@bjmu.edu.cn; 2CollegeofHumanities,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100191,China)

With increasing development of biomedicine research, the quantity and complexity of the studies involved in human subjects is also rapidly growing. Correspondingly,the requirements for ethical review are gradually improving and perfecting. How to meet the regulatory requirements makes researchers confused. Hence, this paper introduced the common review methods, the review categories, the notes in the process of material preparation,and the common questions from the perspective of researchers, expecting to make researchers understand the procedures and policies of ethics committee better, increase the communication between ethics committee and researchers, improve the efficiency of ethics committee together, and facilitate biomedicine research to develop healthily.

Institutional Ethics Committee; Biomedicine Researchers; Review Criteria; Management System

北京大學醫(yī)學部IRB專項課題，2016；北京市醫(yī)院管理局“青苗”計劃，2015，項目編號：QML20150702

R-052

A

1001-8565(2017)01-0029-05

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.01.06

2016-07-24〕