癌癥疼痛發(fā)生機制

王國年

作者單位：150081 哈爾濱 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科；黑龍江醫(yī)學科學院疼痛研究所

癌癥疼痛發(fā)生機制

王國年

作者單位：150081 哈爾濱 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科；黑龍江醫(yī)學科學院疼痛研究所

王國年，二級教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師?，F(xiàn)任黑龍江醫(yī)學科學院疼痛研究所所長，哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院副院長、麻醉科主任、疼痛科主任，中國抗癌協(xié)會腫瘤麻醉與鎮(zhèn)痛第二屆委員會（OAA）候任主任委員，中華醫(yī)學會麻醉學會（CSA）常務委員，中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學醫(yī)師分會（CAA）常務委員，中華醫(yī)學會疼痛學會（CASP）委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學會麻醉專業(yè)委員會委員，中國生理學會疼痛轉(zhuǎn)化研究專業(yè)委員會委員（STRP），中國高等教育學會醫(yī)學教育專業(yè)委員會麻醉學教育研究會理事會理事，黑龍江省醫(yī)師協(xié)會麻醉分會主任委員，黑龍江省抗癌協(xié)會腫瘤麻醉與鎮(zhèn)痛專業(yè)委員會主任委員（HOAA），黑龍江省醫(yī)學會麻醉學分會副主任委員。擔任《中華麻醉學雜志》、《中國疼痛醫(yī)學雜志》、《國際麻醉與復蘇雜志》、《哈爾濱醫(yī)科大學學報》等雜志編委，“Journal of Clinical Anesthesia”審稿專家。從事醫(yī)療教學工作至今29年。近5年主持國家自然科學基金面上和省部級科研課題10項。在專業(yè)核心期刊以第一作者或通信作者發(fā)表論文66篇，其中SCI論文22篇。主編、副主編《疼痛診療學》、《腫瘤學概論》，參編《臨床免疫學》、《麻醉學新進展》。獲黑龍江省高校、衛(wèi)生計生委科技進步獎一等獎2項，黑龍江省政府科技進步獎二等獎2項，并獲中國醫(yī)師協(xié)會第九屆中國醫(yī)師獎。

癌癥疼痛；發(fā)生機制；病因?qū)W機制；病理生理機制；分子學機制

流行病學調(diào)查顯示，75%～90%的轉(zhuǎn)移性和晚期癌癥患者可發(fā)生疼痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存率［1］。但是，癌癥疼痛（以下簡稱“癌痛”）的發(fā)生具有較大的可變性和不全面性，其發(fā)生機制是目前研究的熱點。本文就癌痛發(fā)生機制作一論述。

1 病因?qū)W機制

癌癥相關的疼痛包括以下三個主要病因分類：腫瘤直接引起的疼痛；診斷或治療程序產(chǎn)生的疼痛；腫瘤治療過程中產(chǎn)生的副作用或毒性引起的疼痛。病因分類可以進一步細分為綜合征或亞型，每一種都具有特定的臨床表現(xiàn)［2］。

1.1 腫瘤直接引起的疼痛

腫瘤直接引起的疼痛通常具有三種形式或類型，如軀體的、內(nèi)臟的和神經(jīng)病理性的。軀體的——激活皮膚和深層組織的傷害性感受器（骨轉(zhuǎn)移和骨侵蝕）；內(nèi)臟的——相應支配的器官損傷（腸梗阻和炎癥）；神經(jīng)病理性的——神經(jīng)系統(tǒng)損傷導致的異體感覺進程（脊髓壓迫和臂叢神經(jīng)損傷）。

腫瘤的直接作用包括局部壓力增大、壓迫鄰近組織、空腔內(nèi)臟器官擴張、水腫、組織炎癥、壞死并侵蝕破壞感覺神經(jīng)末梢、腫瘤直接壓迫或缺血導致的多種類型的神經(jīng)病理損傷，腫瘤細胞和相關的免疫細胞釋放的一系列炎癥因子和繼發(fā)的外周神經(jīng)敏化被一些學者稱為“綜合征”［3-5］。當這三種癌痛中的任何一種疼痛都變得特別嚴重時，通常是因為腫瘤已侵入痛覺敏感的解剖結(jié)構。另外，某些癌癥特別是肺癌、前列腺癌和乳腺癌，疼痛通常與腫瘤成長和轉(zhuǎn)移模式相關。

1.2 診斷或治療程序產(chǎn)生的疼痛

腫瘤診斷過程中產(chǎn)生的疼痛，一般與腫瘤的類型相關，由組織損傷引起的、有明確的發(fā)病方式和有限的持續(xù)時間。

侵入性檢查如穿刺活檢；放射學或核醫(yī)學檢查；靜脈穿刺、腰椎穿刺；組織活檢，如骨與骨髓、淋巴結(jié)和乳腺。

1.3 腫瘤治療過程中產(chǎn)生的疼痛

腫瘤治療過程中產(chǎn)生的副作用或毒性導致的疼痛，包括化療相關因素，如繼發(fā)于黏膜和外周神經(jīng)病變的急性口腔疼痛、周圍神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、類風濕；放療相關因素，如脊髓病變、臂叢神經(jīng)損傷、腰叢神經(jīng)損傷、皮膚灼傷和放射性骨壞死［6］；腫瘤手術后創(chuàng)傷引起的急性疼痛和慢性疼痛，如術后疼痛、幻肢體疼痛。

據(jù)統(tǒng)計，約20%的癌痛是神經(jīng)性的，即便出現(xiàn)混合性疼痛也被認為是神經(jīng)性因素，受神經(jīng)病變影響的疼痛比例約增加至40%［7］。神經(jīng)性疼痛往往是頑固性的，需要多模式診斷和治療［8-9］。由于實驗數(shù)據(jù)收集的繁雜和數(shù)據(jù)規(guī)范的復雜，在癌痛的病因分類上還缺乏一定的理論依據(jù)。研究癌痛發(fā)生的機制是一種挑戰(zhàn)。

2 病理生理機制

2.1 外周和中樞敏化

外周和中樞敏化是包括癌痛在內(nèi)的慢性疼痛發(fā)病的主要機制。初級感覺神經(jīng)元在癌痛的發(fā)生與發(fā)展中均起到重要作用，化學、機械或熱刺激激活脊髓背根神經(jīng)的初級感覺神經(jīng)元。傷害感受器主要是傳入神經(jīng)，對傷害性刺激較敏感，使傳入神經(jīng)產(chǎn)生動作電位，將傷害性刺激從外周傳導至同側(cè)脊索，突觸在脊索背角表面激活上行性傷害感受系統(tǒng)。新脊髓丘腦束上行投射至丘腦，后交叉投射至頂葉的皮質(zhì)感覺區(qū)，準確鑒別痛覺（刺激定位和強度）。另一脊髓丘腦束上行投射至網(wǎng)狀結(jié)構、丘腦后核、丘腦內(nèi)核，后至大腦皮層，識別疼痛刺激以及疼痛引起的情緒和情感體驗［10］。后側(cè)丘腦的特定核團與痛溫覺有關。外周和中樞系統(tǒng)功能的變化可能是產(chǎn)生癌痛的潛在機制。

2.2 骨溶解

癌癥引起的骨痛涉及不同外圍機制復雜的相互作用，腫瘤刺激破骨細胞，引起骨溶解和骨再生的失衡，產(chǎn)生骨質(zhì)破壞，其破壞程度與疼痛行為、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)化學改變呈正相關。疼痛的嚴重程度與骨損傷的程度和破骨細胞活性有關［11］，因此破骨細胞可能參與了癌痛過程。通過增加腫瘤細胞、腫瘤相關T細胞和成骨細胞的核因子κ破骨受體活化配體（receptor activator for nuclearκB ligand，RANKL）的釋放，活化破骨細胞前體細胞表面受體（receptoractivatorof NF-κB，RANK），提高RANKL水平，改變RANK-RANKL平衡，刺激破骨細胞的增殖和活化［12-13］。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）可與其配體RANKL以高親和力結(jié)合，阻止RANKL與RANK的結(jié)合，抑制破骨細胞參與骨吸收。RANKL和OPG的比例決定了破骨細胞介導的骨質(zhì)破壞程度。另外，腫瘤細胞分泌的甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）可刺激破骨細胞增加RANKL的釋放。在破骨細胞介導的骨吸收中，RANKL的增加不僅可導致骨退化，也有局部酸中毒，使酸敏感離子通道敏化，激活感覺神經(jīng)元，如瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和酸敏感離子通道3（acidsensing ion channel 3，ASIC3）［14］。

3 分子學機制

癌痛是由腫瘤微環(huán)境中癌細胞產(chǎn)生和分泌致痛介質(zhì)，導致腫瘤細胞釋放的趨化因子或介質(zhì)使其他細胞如神經(jīng)細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞進一步分泌腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor，TNF-α）、前列腺素E（prostaglandin E，PGE）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β及血小板源性生長因子等，這些介質(zhì)致敏或激活初級傳入感覺神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用，導致癌痛的產(chǎn)生和維持。癌痛相關的介質(zhì)包括ET、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和蛋白酶等。

3.1 內(nèi)皮素

內(nèi)皮素1（ET-1）是一種重要的血管活性肽，參與腫瘤形成如腫瘤生長、細胞增殖及癌痛的產(chǎn)生，在動物和人類中產(chǎn)生傷害性行為［15-17］和驅(qū)動癌痛［18］，并增強辣椒素（capsaicin）、甲醛和花生四烯酸［19-20］等致痛物質(zhì)的致痛效果。雖然多種癌癥可產(chǎn)生ET-1，但不是所有的惡性腫瘤都可以生成［21］。前列腺癌、口腔鱗癌、胰腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等都高分泌ET-1［22-26］。ET-1包括兩個G蛋白偶聯(lián)受體，即內(nèi)皮素A受體（endothelin A receptor，ETAR）和內(nèi)皮素B受體（endothelin B receptor，ETBR）。ETAR分布在外周感覺神經(jīng)元；ETBR表達坐骨神經(jīng)無髓鞘的Schwann細胞和背根神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星細胞［27-28］。ETAR主要介導血管和支氣管收縮、抗凋亡和急性疼痛。ETAR受體拮抗劑抑制成骨細胞增殖和骨轉(zhuǎn)移［29-31］。ETBR介導炎癥性疼痛和血管擴張［32-33］。

3.2 神經(jīng)生長因子

NGF在癌痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。在許多癌癥的微環(huán)境中，NGF通過激活其高親和力同源受體酪氨酸激酶受體A（tyrosine kinase receptorA，TrkA）和低親和力的神經(jīng)元膜上p75受體［34］，促進腫瘤細胞增殖，包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌細胞等［35-37］，從而激活細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應而介導感覺和交感神經(jīng)纖維支配的腫瘤微環(huán)境，并導致癌痛的產(chǎn)生［38］。

3.3 三磷酸腺苷

ATP的受體嘌呤受體門控通道離子受體3（purinergic receptor P2X，ligand-gated ion channel，P2X3）高度選擇性地表達于中小直徑感覺神經(jīng)元中，介導疼痛信號的傳遞［39］。ATP可能在癌癥微環(huán)境中通過刺激P2X3受體加劇疼痛感［40］。有研究提示ATP和P2X3受體在癌痛中具有重要作用［41］，并證實P2X3受體拮抗劑能顯著緩解電、機械和熱刺激誘發(fā)的脊髓背角超表達ATP，達到鎮(zhèn)痛效果［42］。

4 社會和心理因素

癌痛是一個復雜和多維的感受，不僅具有生物學基礎，也受到心理和社會因素的影響，包括不安、憤怒、抑郁三種狀態(tài)。如子宮頸癌全切除術或乳腺癌切除術，術后患者因喪失生理功能而產(chǎn)生自卑感，工作能力喪失與家庭生活能力的相應消失，導致其在心理上產(chǎn)生孤獨感，對死亡產(chǎn)生的不安和恐懼心理，均可增強疼痛。

5 結(jié)語

癌痛被視為一種混合機制的疼痛狀態(tài)，涉及炎癥、神經(jīng)病理性疼痛和癌癥特異性疼痛機制。目前由于對癌痛產(chǎn)生的機制認識尚不足，阻礙了探究有效治療癌痛新藥物及方法的發(fā)展。因此，建立動物癌痛模型，研究癌痛機制，探索新型治療藥物及方法，提高患者生活質(zhì)量，成為亟需解決的問題。

［1］ Falk S，Dickenson AH.Pain and nociception：mechanisms of cancerinduced bone pain［J］.JClin Oncol，2014，32（16）：1647-1654.

［2］ Neufeld NJ，Elnahal SM，Alvarez RH.Cancer pain：a review of epidemiology，clinical quality and value impact［J］.Future Oncol，2016，23：1-9.

［3］ Caraceni A，Weinstein SM.Classification of cancer pain syndromes［J］.Oncology，2001，15（12）：1627-1640.

［4］ Campa JA，Payne R.Pain syndromes due to cancer treatment［J］.Cancer P ain，1993：41-56.

［5］ Patt RB.Classification of cancer pain and cancer pain syndromes［J］.Cancer pain，1993：3-22.

［6］ CaraceniA，Weinstein SM.Classification ofcancer pain syndromes［J］.Oncology，2001，15（2）：1627-1647.

［7］ Bennett MI，Rayment C，Hjermstad M，et al.Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients：a systematic review［J］.Pain，2012，153（2）：359-365.

［8］ Gordon DB，Dahl JL，Miaskowski C，et al.American p ain s ociety recommendations for improving the quality of acute and cancer pain management：American Pain Society Quality of Care Task Force［J］.Arch Intern Med，2005，165（14）：1574-1580.

［9］ Raphael J，Hester J，Ahmedzai S，et al.Cancer pain：part2：physical，interventional and complimentary therapies；management in the community；acute，treatment-related and complex cancer pain：a perspective from the British Pain Society endorsed by the UK Association of Palliative Medicine and the Royal College of General Practitioners［J］.Pain Med，2010，11（6）：872-896.

［10］Waun Ki Hong.Holland-Frei Cancer Medicine［M］.PMPH USA，2009：863-880.

［11］Jimenez-Andrade JM，Mantyh WG，Bloom AP，et al.Bone cancer pain［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1198：173-181.

［12］Urch C.The pathophysiology of cancer-induced bone pain：current understanding［J］.PalliatMed，2004，18（4）：267-274.

［13］Clohisy DR，Perkins SL，Ramnaraine ML.Review of cellular mechanismsoftumorosteolysis［J］.ClinOrthopRelatRes，2000，373：104-114.

［14］Julius D，Basbaum AI.Molecular mechanisms of nociception［J］.Nature，2001，413（6852）：203-210.

［15］Gokin AP，F(xiàn)areed MU，Pan HL，et al.Local injection of endothelin-1 produces pain-like behavior and excitation of nociceptors in rats［J］.JNeurosci，2001，21（14）：5358-5366.

［16］HansG，Deseure K，RobertD，etal.Neurosensory changes in a human model of endothelin-1 induced pain：a behavioral study［J］.Neurosci Lett，2007，418（2）：117-121.

［17］Khodorova A，Navarro B，Jouaville LS，et al.Endothelin-B receptor activation triggers an endogenous analgesic cascade at sites of peripheral injury［J］.NatMed，2003，9（8）：1055-1061.

［18］DavarG.Endothelin-1 andmetastatic cancer pain［J］.Pain Med，2001，2（1）：24-27.

［19］Pickering V，Jay Gupta R，Quang P，et al.Effect of peripheral endothelin-1 concentration on carcinoma-induced pain in mice［J］.Eur JPain，2008，12（3）：293-300.

［20］Gokin AP，F(xiàn)areed MU，Pan HL，et al.Local injection of endothelin-1 produces pain-like behavior and excitation of no ciceptors in rats［J］.JNeurosci，2001，21（14）：5358-5366.

［21］Piovezan AP，D'Orléans-Juste P，Tonussi CR，et al.Endothelins potentiate formalin-induced nociception and paw edema in mice［J］.Can JPhysiol Pharmacol，1997，75（6）：596-600.

［22］Nelson JB，Hedican SP，George DJ，etal.Identification of Endothelin-1 in the pathophysiology of metastatic adenocarcinoma of the prostate［J］.Nat Med，1995，1（9）：944-949.

［23］Inagaki H，Bishop AE，Eimoto T，et al.Autoradiographic localization of endothelin-1 binding sites in human colonic can cer tissue［J］.J Pathol，1992，168（3）：263-267.

［24］Yamashita J，Ogawa M，Nomura K，et al.Interleukin 6 stimu lates the production of immunoreactive endothelin 1 in human breast cancer cells［J］.Cancer Res，1993，53（3）：464-467.

［25］Kar S，Yousem SA，Carr BI.Endothelin-1 expression by human hepatocellular carcinoma［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，216（2）：514-519.

［26］Oikawa T，Kushuhara M，Ishikawa S，et al.Production of endothelin-1 and thrombomodulinbyhuman pancreatic cancercells［J］.Br JCancer，1994，69（6）：1059-1064.

［27］Pomonis JD，Rogers SD，Peters CM，et al.Expression and localization of endothelin receptors：implications for the involvement of peripheral glia in nociception［J］.JNeurosci，2001，21（3）：999-1006.

［28］Peters CM，Lindsay TH，Pomonis JD，et al.Endothelin and the tumorigenic component of bone cancer pain［J］.Neuroscience，2004，126（4）：1043-1052.

［29］Boyce BF，Yoneda T，Guise TA.Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone［J］.Endocr Relat Cancer，1999，6（3）：333-347.

［30］Guise TA.Molecularmechanisms of osteolytic bonemetastases［J］.Cancer，2000，88（12）：2892-2898.

［31］Chiao JW，Moonga BS，Yang YM.Endothelin-1 from prostate cancer cells is enhanced by bone contact which blocks osteoclastic bone resorption［J］.Br JCancer，2000，83（3）：360-365.

［32］Nelson J，Bagnato A，Battistini B，et al.The endothelin axis：emerging role in cancer［J］.NatRev Cancer，2003，3（2）：110-116.

［33］Rauh A，WindischhoferW，Kovacevic A，et al.Endothelin（ET）-1and ET-3 promoteexpression of c-fosand c-jun in human choriocarcinoma via ET（B）receptor-mediated G（i）-and G（q）-pathways and MAP kinase activation［J］.Br JPharmacol，2008，154（1）：13-24.

［34］Friedman WJ，Greene LA.Neurotrophin signaling via Trks and p75［J］.Exp Cell Res，1999，253（1）：131-142.

［35］Descamps S，Lebourhis X，Delehedde M，et al.Nerve growth factor ismitogenic for cancerous but not normal human breast epithelial cells［J］.JBiol Chem，1998，273（27）：16659-16662.

［36］Expression ofnervegrowth factor receptorsand their prognostic value in human breast cancer［J］.Cancer Res，2001，61（11）：4337-4340.

［37］Descamps S，Toillon RA，Adriaenssens E，et al.Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways［J］.JBiol Chem，2001，276（21）：17864-17870.

［38］Watson JJ，Allen SJ，Dawbarn D.Targeting nerve growth factor in pain：what is the therapeutic potential［J］.Bio Drugs，2008，22（6）：349-359.

［39］Burnstock G.P2X receptors in sensory neurons［J］.Br JAnaesth，2000，84（4）：476-488.

［40］Ye Y，Ono K，BernabéDG，et al.Adenosine triphosphate drives head and neck cancer pain through P2X2/3 heterotrimers［J］.Acta Neuropathol Commun，2014，2：62.

［41］ Gilchrist LS，Cain DM，Harding-Rose C，et al.Re-organization of P2X3 receptor localization on epidermal nerve fibers in a murine model of cancer pain［J］.Brain Res，2005，1044（2）：197-205.

［42］Kaan TK，Yip PK，Patel S，et al.Systemic blockade of P2X3 and P2X2/3 receptors attenuates bone cancer pain behaviour in rats［J］.Brain，2010，133（9）：2549-2564.

［2016-12-09收稿］［2017-01-15修回］［編輯 江德吉］

·麻醉鎮(zhèn)痛與腫瘤專欄·

述評

R730.5

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.01