不同含鉑治療方案在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果

孔斌

[摘要] 目的 比較不同含鉑的化療方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。 方法 選取2009年1月～2013年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院初治的164例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，164例患者根據(jù)一線化療方案分為紫杉醇組（紫杉醇聯(lián)合鉑類，n=78）、吉西他濱組（吉西他濱聯(lián)合鉑類，n=49）和多西他賽組（多西他賽聯(lián)合鉑類，n=37）。比較三組的療效及不良反應(yīng)，并用Kaplan-Meier法方法評(píng)估生存狀況。 結(jié)果 紫杉醇組、吉西他濱組和多西他賽組化療后達(dá)到客觀有效的比例分別為43.6%、46.9%、37.8%，達(dá)到疾病控制的比例分為87.2%、83.7%及81.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，其次是脫發(fā)、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性、腎臟毒性、心臟毒性和肝臟毒性，紫杉醇組的神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05），吉西他濱組的腎臟毒性的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05）。紫杉醇組、吉西他濱組和多西他賽組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為5.7、5.9、3.1個(gè)月，多西他賽組明顯短于其他兩組（P < 0.05）。 結(jié)論 紫杉醇、吉西他濱以及多西他賽3個(gè)藥物分別聯(lián)合鉑類的一線化療方案在治療晚期NSCLC上均能取得較滿意的療效，且不良反應(yīng)均較輕，但紫杉醇及吉西他濱在控制疾病的進(jìn)展方面好于多西他賽。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；化療；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（b）-0102-04

Effect of different platinum-based combination chemotherapies for patients with advanced non-small-cell lung cancer

KONG Bin

Department of Oncology，Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University， Beijing 101149， China

[Abstract] Objective To compare the efficacies and safety of different platinum-based combination chemotherapies for patients with advanced non-small-cell lung cancer （NSCLC）. Methods 164 patients initially treated in Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from January 2009 to January 2013 were enrolled for study. According to the first-line chemotherapy regiments， 164 cases were divided into Paclitaxel group （Paclitaxel combined with platinum， n=78）， Gemcitabine group （Gemcitabine combined with platinum， n=49） and Docetaxel group （docetaxel combined with platinum， n=37）. The efficacies and adverse reactions were compared among three groups， and Kaplan-Meier method was used to evaluate the survival situation. Results The objective response rate （ORR） of Paclitaxel group， Gemcitabine group and Docetaxel group were 43.6%， 46.9% and 37.8%， and the disease control rate （DCR） of three groups were 87.2%， 83.7% and 81.1%. There were no significant differences in ORR an DCR among three groups （all P > 0.05）. Adverse reactions were mainly hematological toxicity， followed by alopecia， gastrointestinal toxicity， neurotoxicity， renal toxicity， cardiac toxicity and liver toxicity. The incidence of neurotoxicity of Paclitaxel group was significantly higher than that of the other two groups （P < 0.05） and the incidence of renal toxicity of Gemcitabine group was significantly higher than that of the other two groups （P < 0.05）. The median progression-free survival of Paclitaxel group， Gemcitabine group and Docetaxel group were respectively 5.7， 5.9 and 3.1 months， and Docetaxel group were significantly lower than those of the other two groups （P < 0.05）. Conclusion Three first-line chemotherapy regiments including Paclitaxel， Gemcitabine and Docetaxel respectively combine with platinum can obtain satisfactory curative effect in the treatment of advanced NSCLC， and the adverse reactions are mild. But Paclitaxel and Gemcitabine are better than Docetaxel in the control of progression of the disease.

[Key words] Non-small-cell lung cancer； Chemotherapy； Adverse reaction

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的健康。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），后者占80%以上，多數(shù)NSCLC患者在初診時(shí)已處于晚期，此時(shí)化療是主要的治療方法[1]。已有研究證實(shí)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可以明顯改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，療效令人滿意。紫杉醇、吉西他濱以及多西他賽等三代化療藥物聯(lián)合鉑類是治療晚期NSCLC的一線化療方案[2-3]。本研究旨在比較紫三醇、吉西他濱以及多西他賽分別聯(lián)合鉑類的一線化療方案對(duì)晚期NSCLC患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2013年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）初治的晚期NSCLC患者164例，所有患者均經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診，且未進(jìn)行任何抗腫瘤治療，排除臨床資料不完整者。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織（EOCG）評(píng)分0～2分，TNM分期為ⅢB～Ⅳ期。根據(jù)治療方案分為紫杉醇組（n=78）、吉西他濱組（n=49）和多西他賽組（n=37），三組在性別、年齡、吸煙史等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全部患者化療前常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素、5-羥色胺受體拮抗劑等，均采用三代化療藥物聯(lián)合鉑類的化療方案，1個(gè)周期均為21 d，連續(xù)化療3～6個(gè)周期。其中紫杉醇組患者在化療第1天服用紫杉醇（Hospira Australia Pty Ltd，批號(hào)：20081216）（175 mg/m2）和鉑劑；吉西他濱組在化療第1天服用吉西他濱（Lilly France S.A.，批號(hào)：20081210）（1000 mg/m2）和鉑劑，第8天服用吉西他濱；多西他賽組在化療第1天服用多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20281201）（75 mg/m2）和鉑劑。順鉑（齊魯天和惠世制藥有限公司，批號(hào)：20081129）及奈達(dá)鉑（齊魯天和惠世制藥有限公司，批號(hào)：20080903）的劑量分別為75 mg/m2和80 mg/m2?？ㄣK（齊魯天和惠世制藥有限公司，批號(hào)：20081211）的藥時(shí)曲線下面積（AUC）為每分鐘5～6 mg/mL?；熎陂g監(jiān)測(cè)全部患者的血常規(guī)及肝腎功能等，給予對(duì)癥支持治療。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪 全部患者每隔2～3個(gè)化療周期通過影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版本[4]，結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及病情進(jìn)展（PD），客觀有效（OR）包括CR及PR，疾病控制（DC）包括CR、PR及SD，比較三組的客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）。根據(jù)WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用的毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性和相應(yīng)不良反應(yīng)[5]?；熃Y(jié)束后每隔2個(gè)月進(jìn)行門診或電話隨訪復(fù)查，以疾病進(jìn)展、死亡、失訪或末次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)，截止時(shí)間為2014年7月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料的多組比較采用單因素方差分析+LSD兩兩比較，及成組t檢驗(yàn)，此外采用Kaplan-Meier法方法評(píng)估生存狀況，并用Log-rank方法進(jìn)行生存率比較檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療效果的比較

紫杉醇組、吉西他濱組以及多西他賽組的化療周期分別為（3.5±0.4）、（3.5±0.4）及（3.4±0.3）個(gè)月，三組ORR分別為43.6%、46.9%、37.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；DCR分為87.2%、83.7%及81.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

164例患者中紫杉醇組的神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05）。吉西他濱組腎臟毒性的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05）。見表3。

2.3 三組患者隨訪結(jié)果

隨訪至2014年7月，紫杉醇組、吉西他濱組以及多西他賽組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為5.7、5.9、3.1個(gè)月。紫杉醇組、吉西他濱組較西他賽組生存時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.278，P=0.000；χ2=20.878，P=0.000）。見圖1。

3 討論

盡管近年來分子靶向治療藥物越來越受到臨床重視，包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）以及棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制劑的使用顯著改善了部分晚期NSCLC的預(yù)后[5-8]，但是此類藥物的治療成本極高，并且僅適用于EGFR突變型或EML4-ALK陽性的患者。在晚期NSCLC患者中，EGFR突變型患者占30%～40%，僅有3%～13%的患者有EML4-ALK[9-10]。

目前含順鉑的兩藥聯(lián)合方案是治療肺癌的主要方法之一[11-12]。紫杉醇是新型的抗微管藥物，促進(jìn)微管蛋白的聚合，保持其穩(wěn)定，抑制細(xì)胞的有絲分裂，并且紫杉醇具有放射增敏作用[12]。吉西他濱是新型的嘧啶核苷類似物，主要作用于DNA合成的后期，可以抑制DNA鏈的延長(zhǎng)及自我修復(fù)，并能抑制RNA的合成，具有細(xì)胞毒性作用[13-14]。多西他賽屬于紫杉類化合物的抗癌藥，可以加強(qiáng)微管蛋白的聚合作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞癌細(xì)胞的有絲分裂，與紫杉醇相比，多西他賽在細(xì)胞內(nèi)的濃度更高，并在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間更長(zhǎng)，抗腫瘤的活性更大。

療效方面，紫杉醇組、吉西他濱組以及多西他賽組的化療周期化療周期分別為（3.5±0.4）、（3.5±0.4）及（3.4±0.3）個(gè)月，三組化療后達(dá)到OR的比例分別為43.6%、46.9%、37.8%，達(dá)到DC的比例分為87.2%、83.7%及81.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。因此，從療效上看三種方案達(dá)到OR和DC的比例無明顯差異，與Schiller等[2，15]的結(jié)果一致。但是OR和DC的比例均高于這兩個(gè)研究，原因可能是納入本研究的患者對(duì)化療藥物的敏感性更佳，且多采用奈達(dá)鉑這一個(gè)療效更佳的新一代鉑類藥物。生存狀況方面，紫杉醇組、吉西他濱組以及多西他賽組的中位PFS分別為5.7、5.9、3.1個(gè)月。吉西他濱組的PFS最高，其次是紫杉醇組合多西他賽組。多西他賽組的PFS明顯低于另外兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但是吉西他濱組的PFS與紫杉醇組比較無明顯差異。因此，多西他賽組在控制疾病進(jìn)展上有較明顯的劣勢(shì)。

不良反應(yīng)方面，164例患者中化療期間的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性、脫發(fā)以及胃腸道毒性，還有神經(jīng)毒性、腎臟毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。患者的不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，經(jīng)過對(duì)癥治療后均有所好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而死亡事件?？梢娙齻€(gè)化療方案的安全性均比較可靠。在神經(jīng)毒性方面，紫杉醇組的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05）。紫杉醇主要通過促進(jìn)微管蛋白凝聚并阻礙紡錘體形成而起到抗癌作用，雖然神經(jīng)細(xì)胞沒有細(xì)胞分裂能力，紫杉醇仍然可以通過干擾微管的形成而影響軸突內(nèi)的電信號(hào)的輸送，最終影響外周神經(jīng)絕緣層的病變[16-17]。多西他賽雖然也是通過促進(jìn)微管蛋白凝聚而抗癌，但是其生物利用度更高，且多潴留在細(xì)胞內(nèi)，外流較少，因此，多西他賽的神經(jīng)毒性的發(fā)生率較紫杉醇低，部分患者可以在3個(gè)月內(nèi)自行痊愈[18-20]。吉西他濱組的腎臟毒性的發(fā)生率明顯高于另外兩組（P < 0.05）。腎毒性是吉西他濱的主要副作用之一，約有50%的患者可以出現(xiàn)輕度蛋白尿及血尿，但是很少有臨床癥狀，對(duì)于已經(jīng)有腎功能不全的患者須慎用吉西他濱[21-22]。

綜上所述，紫杉醇、吉西他濱以及多西他賽3個(gè)三代化療藥分別聯(lián)合鉑類的化療方案在治療晚期NSCLC上均能取得較滿意的療效，且不良反應(yīng)均較輕，但紫杉醇及吉西他濱分別聯(lián)合鉑類在控制疾病的進(jìn)展上明顯較多西他賽更好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 朱洪源，陳成.晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（33）：4154-4157.

[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med，2002，346（2）：92-98.

[3] 劉太省，吳華，莊賢勉，等.鉑類聯(lián)合多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析[J].中國(guó)肺癌雜志，2014，17（4）：327-335.

[4] Jang GS，Kim MJ，Ha HI，et al. Comparison of RECIST version 1.0 and 1.1 in assessment of tumor response by computed tomography in advanced gastric cancer [J]. Chin J Cancer Res，2013，25（6）：689-694.

[5] Appendix D. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 （CTCAE） [J]. Principles and Practice of Clinical Trial Medicine，2008：461-533.

[6] Okamoto I，Nakagawa K. Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase-targeted therapy for advanced non-small-cell lung cancer：molecular and clinical aspects [J]. Cancer Sci，2012，103（8）：1391-1396.

[7] 馬耀先，王紹義.比較不同含鉑治療方案在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2015，42（10）：41-43.

[8] 錢嘉琳，沈潔，白皓，等.不同劑量紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2011， 14（4）：323-328.

[9] Garassino MC，Martelli O，Broggini M，et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR. Tumours （TAILOR）： a randomized controlled trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（10）：981-988.

[10] Shaw AT，Yeap BY，Mino-Kenudson M，et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK [J]. J Clin Oncol，2009， 27（26）：4247-4253.

[11] 李文燕，楊峰.帕洛諾司瓊在晚期肺癌含順鉑方案化療中預(yù)防惡心嘔吐效果的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（16）：98-101.

[12] 關(guān)虹.紫杉醇聯(lián)合順鉑不同給藥劑量治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析[J].臨床肺科雜志，2012，17（10）：1856-1857.

[13] 徐聰，于世英.吉西他濱治療膀胱癌的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（3）：199-202.

[14] 茍?jiān)凭?，張玲娟，楊啟梅，? 吉西他濱聯(lián)合鉑類兩藥方案與單藥方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療比較的meta分析[J].中國(guó)肺癌雜志，2010，13（3）：216-223.

[15] 劉娟，戢福云，李謹(jǐn)，等.不同含鉑雙藥方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及不良反應(yīng)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志，2014， 94（8）：580-583.

[16] 董楊，施建蓉，RichardSalvi，等.抗癌藥紫杉醇的神經(jīng)毒性和耳毒性[J].中華耳科學(xué)雜志，2011，9（3）：318-322.

[17] 劉冀.紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2008，6（2）：147-148.

[18] 吳洪斌，潘麗琴，劉加葳.吉西他濱的不良反應(yīng)及其防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5（3）：176-177.

[19] 李揚(yáng).吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌療效分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（4）：166-167.

[20] 賀小霞，鄧曉明.扶正消瘤湯聯(lián)合順鉑、多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌的療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2012，39（4）：99-100.

[21] 夏春芳，潘友蘭，雷俊，等.不同劑量的吉西他濱和順鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2009，19（24）：3797-3799，3802.

[22] 張貝貝，宋正波，何春曉，等.不同劑量吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].腫瘤學(xué)雜志，2013，19（12）：977-980.

（收稿日期：2016-09-04 本文編輯：王紅雙）