不同年齡段和不同轉(zhuǎn)移狀態(tài)的三陰性乳腺癌患者的臨床和病理特征分析

劉靜 陸德銘

摘要 目的：分析不同年齡段和不同基線轉(zhuǎn)移狀態(tài)的三陰性乳腺癌患者的臨床和病理特征。方法：采用回顧性研究方法，將2010年1月1日至2014年2月28日在上海市中醫(yī)醫(yī)院特需門(mén)診就診的三陰性乳腺癌患者，根據(jù)不同年齡段（<35歲，35～60歲，≥60歲）和不同基線轉(zhuǎn)移狀態(tài)（有無(wú)術(shù)后轉(zhuǎn)移）分別進(jìn)行分組，比較其臨床和病理特征以及中醫(yī)臨床表現(xiàn)。結(jié)果：共108例三陰性乳腺癌術(shù)后患者納入研究，患者平均年齡47歲，主要接受改良根治術(shù)，主要病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，36.1%的患者腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性，術(shù)后轉(zhuǎn)移8例（7.4%）。<35歲患者較其他年齡段患者更偏向選擇保乳術(shù)。與沒(méi)有發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者比較，有術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)次數(shù)更多、病理分期更高、接受中醫(yī)治療更晚。不同年齡段患者中醫(yī)臨床表現(xiàn)無(wú)差異，而基線有術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀較未發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移患者更常見(jiàn)。結(jié)論：不同年齡段和不同基線轉(zhuǎn)移狀態(tài)的三陰性乳腺癌患者的臨床特征有差異，但這些患者的中醫(yī)臨床表現(xiàn)無(wú)差異。這些臨床和病理特征的差異對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響尚有待隨訪觀察。

關(guān)鍵詞 乳腺癌；三陰性乳腺癌；臨床特征；年齡；轉(zhuǎn)移；中醫(yī)治療

Abstract Objective：To analyze clinical and pathological charateristics of triple negative breast cancer （TNBC） patients with different ages and different baseline metastasis status. Methods：A retrospective cohort study was conducted， in which TNBC patients were grouped according to their ages （younger than 35 years old， 35～60， older than 60） and baseline metastasis status （with or without baseline metastasis）. Clinical and pathological charateristics were compared as well as the clinical symptoms of Chinese Medicine. Results：Among the 108 TNBC patients enrolled， their average age was around 47； most patients received modified radical mastectomy； major pathological type was invasive ductal carcinoma， 36.1% patients showed positive ALN， 8 patients （7.4%） had metastasis after surgery. Patients younger than 35 preferred conserving surgery. Compared with patients without baseline metastasis， patients with baseline metastasis received more surgeries， with higher pathological stages， and later receipt of TCM treatment. There was no significant difference of TCM symptoms among the patients with different ages. Patients with baseline metastasis showed higher rate of anorexia and gastrointestinal symptoms， such as nausea and vomit. Conclusion：There were significant differences of clinical characteristics among TNBC patients with different ages and baseline metastasis status， but no differences on clinical symptoms of TCM. The impact of these clinical differences on long term outcomes needs further follow-up.

Key Words Breast cancer； Triple negative breast cancer； Clinical characteristic； Age； Metastasis； Chiense Medicine treatment

中圖分類(lèi)號(hào)：R24；R730.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.065

乳腺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)女性乳腺癌合計(jì)發(fā)病率為41.64/10萬(wàn)，居女性癌癥發(fā)病的第1位，合計(jì)死亡率為9.63/10萬(wàn)[1]，約占全球新發(fā)乳腺癌病例的12.2%和死亡病例的9.6%，而且中國(guó)患者發(fā)病的平均年齡在48～50歲，美國(guó)為64歲，約57.4%的中國(guó)患者診斷為乳腺癌時(shí)年齡小于50歲[2]，三陰性乳腺癌約占整個(gè)乳腺癌患者的15%左右[3]，與其他類(lèi)型乳腺癌比較，三陰性乳腺癌常?；疾∧挲g較輕，侵襲性強(qiáng)，腫瘤惡性程度更高，在前3年三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移達(dá)到高峰，5年內(nèi)轉(zhuǎn)移高出其他類(lèi)型的乳腺癌4倍[4]。這不僅嚴(yán)重威脅我國(guó)婦女的健康，而且也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。我們通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究觀察了108例三陰性乳腺癌患者，根據(jù)不同年齡段和基線轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行了比較分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者來(lái)源于2010年1月1日至2014年2月28日在上海市中醫(yī)醫(yī)院特需門(mén)診就診的患者，根據(jù)不同年齡段（<35歲，35～60歲，≥60歲）和不同基線轉(zhuǎn)移狀態(tài)（有無(wú)術(shù)后轉(zhuǎn)移）分別進(jìn)行分組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究為回顧性隊(duì)列研究，將患者首次就診采集到的臨床資料定義為基線資料。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 女性患者符合如下情況的納入研究范圍：1）經(jīng)手術(shù)病理檢查確診為乳腺癌；2）有完整的雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2）的檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)相關(guān)指南和中國(guó)《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2014版）》[5-7]判斷為三陰性乳腺癌患者；3）在本院就診前均已接受根治術(shù)、改良根治術(shù)、保乳術(shù)等手術(shù)治療的患者，術(shù)式不限；4）在本院治療前未接受過(guò)中醫(yī)藥治療；5）有完整的病史記錄，包括一般情況、病理診斷、腫瘤分期、淋巴結(jié)、術(shù)后輔助治療等；6）能定期隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 病史資料不全；連續(xù)中醫(yī)藥治療少于6個(gè)月的患者。

1.5 觀察指標(biāo) 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、家族史）；既往手術(shù)情況：包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)式、術(shù)后病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、受體檢測(cè)、Ki67水平、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等；既往藥物治療史，包括放療、新輔助化療、輔助化療、靶向治療等情況。并對(duì)三陰性乳腺癌患者按<35歲，35～60歲，≥60歲年齡段以及有無(wú)基線轉(zhuǎn)移分別進(jìn)行分組比較。有6例患者接受第2次手術(shù)治療，本次研究均按第1次手術(shù)的情況進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，符合正態(tài)分布者進(jìn)行t檢驗(yàn)或方差分析，方差分析前進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)；組間比較時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，2個(gè)或多個(gè)總體率之間比較則采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共108例三陰性乳腺癌患者納入研究。患者平均年齡（47.4±10.6）歲，其中<35歲有20例（18.5%），35～60歲有77例（71.3%），≥60歲有8例（7.4%），3例患者年齡資料缺失。所有患者均無(wú)乳腺癌家族史?；颊邎?bào)告了26種既往疾病，其中1例患者既往有肺癌史，1例患者既往有對(duì)側(cè)乳腺癌史，其他既往疾病包括：良性乳腺增生癥94例（87.0%）、脂肪肝25例（23.1%）、甲狀腺結(jié)節(jié)19例（17.6%）、肝囊腫14例（13.0%）、慢性胃炎11例（10.2%）、高脂血癥10例（9.3%）、子宮肌瘤8例（7.4%）、膽囊炎/膽結(jié)石6例（5.6%）、糖尿病4例（3.7%）、腎囊腫4例（3.7%）、橋本氏甲狀腺炎4例（3.7%）等。

所有患者均接受了手術(shù)治療，其中102例（94.4%）進(jìn)行了1次手術(shù)，6例（5.6%）進(jìn)行了2次手術(shù)。77例（71.3%）患者接受了改良根治術(shù)，89例（82.4%）患者病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。NCCN腫瘤分期為0+I期、II期、III期和IV分期的患者分別是11例（10.2%）、69例（63.9%）、20例（18.5%）和5例（4.6%）。共有8例患者（7.4%）發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移，其中發(fā)生1處轉(zhuǎn)移的4例，發(fā)生2處、3處、4處轉(zhuǎn)移的各1例，1例患者轉(zhuǎn)移情況不詳。

108例患者中11例（10.2%）接受了術(shù)前新輔助化療，100例（92.6%）進(jìn)行了術(shù)后化療，47例（43.5%）進(jìn)行了放療?；颊咝g(shù)后開(kāi)始中藥治療的平均時(shí)間為（8.26.6）個(gè)月（中位值6.7個(gè)月，最小值0.2個(gè)月，最大值34.7個(gè)月）?；颊呷虢M研究時(shí)有19例（17.6%）正在接受放療，17例（15.7%）正在接受化療。

根據(jù)基線時(shí)中醫(yī)問(wèn)診和病史記錄，108例患者共有30余個(gè)中醫(yī)臨床主訴，其中最常見(jiàn)的15種主訴癥狀包括乳房腫塊和/或脹痛（94例，87.0%）、夜寐不安（64例，59.3%）、口渴欲飲（49例，45.4%）、神疲乏力（31例，28.7%）、胃脘不舒/惡心嘔吐（24例，22.2%）、食欲不振（21例，19.4%）、焮熱汗出（16例，14.8%）、大便溏薄（10例，9.3%）、骨節(jié)酸痛（10例，9.3%）、腰背酸楚（10例，9.3%）、月經(jīng)不調(diào)（8例，7.4%）、大便干結(jié)（8例，7.4%）、患側(cè)上肢水腫（6例，5.6%）、煩躁（5例，4.6%）、口腔潰瘍（5例，4.6%）。

基線時(shí)患者常見(jiàn)的舌色為淡紅舌（96例，88.9%）、紅舌（7例，6.5%）、舌暗（5例，4.6%）。常見(jiàn)的舌體為淡胖舌邊有齒痕（16例，14.8%）、舌邊有瘀紫（11例，10.2%）。常見(jiàn)的舌苔為薄苔（45例，41.7%）、薄膩苔（19例，17.6%）、薄黃膩苔（17例，15.7%）、薄黃苔（6例，5.6%）、少苔（5例，4.6%）、薄白膩苔（5例，4.6%），其他11例（10.2%）?；€時(shí)患者常見(jiàn)的脈象為濡脈（32例，29.4%）、細(xì)脈（22例，20.4%）、細(xì)弦脈（18例，16.7%）、弦脈（17例，15.7%）、濡細(xì)脈（16例，14.8%），其他3例（2.8%）。

2.2 不同年齡段三陰性乳腺癌的特征 根據(jù)手術(shù)時(shí)的年齡，將患者分為<35歲（20例），35～60歲（77例），≥60歲（8例）3個(gè)年齡段，比較了基線時(shí)的臨床特征。其中患者的手術(shù)方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年輕患者（<35歲）更多選擇保乳術(shù)。病理類(lèi)型、Ki67水平、分期、轉(zhuǎn)移、治療等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者基線中醫(yī)癥狀以及舌脈未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.3 基線時(shí)不同轉(zhuǎn)移情況患者的臨床特征 基線時(shí)有100例患者未發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移，8例患者有術(shù)后轉(zhuǎn)移。比較2組患者的基線情況，有轉(zhuǎn)移的患者接受手術(shù)的次數(shù)更多、分期更差、術(shù)后開(kāi)始中醫(yī)治療的時(shí)間更晚，年齡、術(shù)式、病理類(lèi)型、Ki67水平、轉(zhuǎn)移、放化療等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

在基線臨床癥狀方面，有轉(zhuǎn)移患者食欲不振的發(fā)生率高于無(wú)轉(zhuǎn)移患者（P=0.045），胃腸道反應(yīng)有轉(zhuǎn)移患者有升高趨勢(shì)（P=0.071）。

3 討論

來(lái)自天津、上海、粵港等地的多個(gè)研究[8-11]顯示中國(guó)三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌患者10%～17%，其臨床和病理特征也比較一致：患者發(fā)病年齡低、腫瘤體積更大、腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性率高、腫瘤組織學(xué)等級(jí)高，與日、韓等東亞國(guó)家[12]，以及西方國(guó)家的研究[13-14]結(jié)果也較一致。三陰性乳腺癌患者另一個(gè)特點(diǎn)是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于其他乳腺癌亞型，患者局部復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也高于其他亞型[15]。Kennecke等[16]發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌腦、肺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高而肝和骨轉(zhuǎn)移率較低，Ma等[17]的研究顯示三陰性乳腺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的幾率更高。即使在病情相對(duì)較輕的I期三陰性乳腺癌患者中，包括淋巴結(jié)陰性、腫瘤小于1 cm的三陰性乳腺癌患者預(yù)后也相對(duì)不佳[18-21]。此外，發(fā)病年齡與預(yù)后也有一定關(guān)系，三陰性乳腺癌發(fā)病時(shí)年輕（≤35歲）的患者預(yù)后更差[20]。

本研究中，患者平均年齡為47歲左右，年輕患者（≤35歲）約占20%。主要病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，37.1%腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性，病理分期以II-III期為主，這些患者的基本臨床和病理學(xué)特征與國(guó)內(nèi)報(bào)道的情況基本相似。對(duì)不同年齡段的三陰性乳腺癌患者基線比較，除了年輕患者更偏向于選擇保乳術(shù)外（約為55%），在術(shù)式、病理類(lèi)型、腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性情況、Ki67表達(dá)、放化療治療等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的患者中有8例（7.4%）出現(xiàn)了術(shù)后轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肺和胸壁，其他還包括骨和肝臟。與沒(méi)有發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者比較，有術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)次數(shù)更多、病理分期更高、接受中醫(yī)治療更晚，2組患者在年齡、術(shù)式、病理類(lèi)型、腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性情況、Ki67表達(dá)、放化療治療等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同亞組人群的基線特征對(duì)于臨床結(jié)局如生存、轉(zhuǎn)移等的影響尚需長(zhǎng)期隨訪觀察。

郁仁存[22]認(rèn)為三陰性乳腺癌的病機(jī)多是本虛標(biāo)實(shí)之證，因虛致實(shí)，虛實(shí)相兼，虛者脾腎不足多見(jiàn)，實(shí)者氣滯、痰毒、血瘀為主。初起多見(jiàn)標(biāo)實(shí)之象，病久多見(jiàn)本虛之征。治療強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，通過(guò)扶正與祛邪相結(jié)合，采取積極的個(gè)體化治療。牟微娜等[23]報(bào)道了78例三陰性乳腺癌患者的中醫(yī)證型，最常見(jiàn)的是氣陰兩虛證（41.0%），其次是肝郁脾虛證（24.4%）。雖然本研究對(duì)中醫(yī)癥狀和舌象脈象進(jìn)行了定性研究，未進(jìn)行定量或半定量研究，但綜合患者臨床表現(xiàn)和苔脈，四診合參，可以發(fā)現(xiàn)本組三陰性乳腺癌患者的臨床特征也是虛實(shí)夾雜，虛證主要表現(xiàn)為2類(lèi)，一類(lèi)是氣陰兩虛，證見(jiàn)神疲乏力、食欲不振、口渴欲飲、大便溏薄、舌淡紅、舌淡胖舌邊有齒痕、少苔、脈細(xì)濡等；另一類(lèi)是沖任失調(diào)，證見(jiàn)乳房腫塊、焮熱汗出、腰背酸楚、月經(jīng)不調(diào)、煩躁、舌紅、脈細(xì)等。苔脈也反應(yīng)了患者有氣滯、痰濁、血瘀等邪實(shí)表現(xiàn)，如膩苔、舌邊有瘀紫、舌暗、弦脈等，或觸及腫塊（體表轉(zhuǎn)移灶、淺表淋巴結(jié)等），以及相當(dāng)多的患者有情志異常的表現(xiàn)，如夜寐不安、急躁、抑郁等。在我們的研究中，不同年齡段患者的中醫(yī)臨床表現(xiàn)基本相似。在術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者中，食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀發(fā)生率更高，體現(xiàn)這些患者病情深重，正氣不足、脾失健運(yùn)更明顯。陸德銘教授認(rèn)為乳腺癌術(shù)后患者也存在正、邪雙方較量的過(guò)程，余毒與正氣的較量結(jié)果就是余毒勝則疾病易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，正氣勝則患者預(yù)后生存好。乳腺癌術(shù)后的西醫(yī)治療在祛邪的同時(shí)，也損傷了正氣，易使患者往往成“虛虛之體”。另一方面手術(shù)和放化療雖常常使癌毒十去八九，衰其大半，但未奏全功，癌毒蟄伏，留而不去，則成余毒，余毒留存，一旦正虛不足以敵邪，余毒伺機(jī)反撲，死灰復(fù)燃，是為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之根本原因[24]。此外，有術(shù)后新發(fā)轉(zhuǎn)移的患者接受中醫(yī)治療的時(shí)間間隔明顯延長(zhǎng)，已有報(bào)道在惡性腫瘤患者中及早進(jìn)行中醫(yī)治療，堅(jiān)持進(jìn)行中醫(yī)治療可能帶來(lái)更多臨床獲益[25]，因此術(shù)后及早接受中醫(yī)治療對(duì)于三陰性乳腺癌預(yù)后的影響也值得長(zhǎng)期隨訪觀察。

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（2016-03-22收稿 責(zé)任編輯：張文婷）