中西醫(yī)結(jié)合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析

仉曉燕 李靖

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索2006年至2016年CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Pubmed數(shù)據(jù)庫，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及2016年下半年10種相關(guān)中文期刊，查找以中西醫(yī)結(jié)合方式治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），按納入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：1）共納入19篇文獻(xiàn)，1 466例患者，其中治療組754例，對照組712例，各研究均明確指出基線均衡，具有可比性。2）Meta分析結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征在提高臨床療效（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）、減少24 h尿蛋白定量（UTP）（SMD=-0.71，95%CI[-0.84，-0.59]）、升高血漿白蛋白（ALB）（SMD=0.90，95%CI[0.70，1.10]）、降低血脂TC：MD=-1.49，95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）、減少不良反應(yīng)（OR=0.16，95%CI[0.10，0.27]）及降低復(fù)發(fā)率（RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）等方面明顯優(yōu)于單純西藥治療，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)表明，以中西醫(yī)結(jié)合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征較單純西藥治療具有明顯優(yōu)勢，但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量上的限制，以上結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 小兒；原發(fā)性腎病綜合征；隨機(jī)對照試驗(yàn)；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

Abstract Objective：To systematically review the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. Methods：Papers on databases including CNKI （2006-2016）， VIP （2006-2016） WanFang （2006-2016）， Sinomed （2006-2016） and PubMed （2006-2016） were searched to identify the randomized controlled trials（RCTs） on integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. According to the inclusion and exclusion criteria， the data of those papers were extracted， their quality were assessed. Then meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results：A total of 19 papers involving 1466 patients were included （754 in the treatment group and 712 in the control group）. Baseline data of the studies were comparable. The results of the meta-analysis indicated that integrated Chinese and western medicine therapy were superior to conventional glucocorticoid treatment in improving efficacy（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）， decreasing 24 h′s UTP（SMD=-0.71， 95%CI[-0.84，-0.59]）， elevating（ALB） （SMD=0.90， 95%CI[0.70， 1.10]）， increasing TC：MD=-1.49， 95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）， reducing adverse reactions（OR=0.16，95%[0.10，0.27]， and reducing relapse rate （RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）. Conclusion：Meta-analysis results suggested that the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children is better. Because of the limited quantity and quality of the included studies， the above conclusion still needs to be verified by conducting more high-quality studies.

Key Words Children； Primary nephrotic syndrome； Randomized controlled trials； Systematic review； Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R2-031；R692文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.060

原發(fā)性腎病綜合征（Primary Nephrotic Syndrome，PNS）是由多種原因引起的腎小球?yàn)V過膜屏障受損的一組臨床征候群，臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥為主要表現(xiàn)，是小兒常見的腎臟疾病之一，占同期住院泌尿系統(tǒng)疾病患兒的21%[1]。西醫(yī)治療以腎上腺皮質(zhì)激素（簡稱激素）和（或）免疫抑制劑為主，雖取得一定療效，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯，并且易產(chǎn)生激素依賴或抵抗。據(jù)報(bào)道，經(jīng)過激素治療后，約90%[2]的患兒病情緩解，但80%[3]的患兒存在復(fù)發(fā)，其中60%[4]反復(fù)復(fù)發(fā)或產(chǎn)生激素依賴，使得以激素為主的西醫(yī)治療出現(xiàn)了瓶頸[5]。

腎病綜合征屬中醫(yī)水腫病“陰水”的范疇[6]，中醫(yī)藥在治療該病方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，近些年的研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合激素治療，在提高臨床療效、減輕或避免激素的不良反應(yīng)、保護(hù)腎上腺皮質(zhì)功能、減少或避免復(fù)發(fā)等方面，均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[7-9]。本研究對中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析，以了解目前的治療現(xiàn)狀，以期為臨床治療該病提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本次檢索的文獻(xiàn)來源于在國內(nèi)外各醫(yī)學(xué)期刊上已發(fā)表的，時(shí)間在2006-2016年，有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)（包括學(xué)位論文），檢索分為計(jì)算機(jī)檢索和手工檢索。

1.1.1 計(jì)算機(jī)檢索 檢索2006-2016年CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Pubmed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 手工檢索 檢索所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以及2016年下半年相關(guān)雜志，有《中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病與透析雜志》《新中醫(yī)》《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)兒科雜志》《中國兒科循證醫(yī)學(xué)》《臨床薈萃》及《四川中醫(yī)》等9種中文期刊。

1.1.3 文獻(xiàn)方式 以主題詞為途徑，中文檢索詞為兒童、小兒、原發(fā)性腎病綜合征，英文檢索詞為Primary Nephrotic Syndrome。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)（RCTs），文種不限。

1.2.2 研究對象 研究對象：年齡≤18歲，且根據(jù)公認(rèn)的、權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為腎病綜合征的患兒。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組給予中草藥或中藥制劑（包括中藥提取物、單味藥或中藥復(fù)方，劑型包括中成藥制劑、煎劑以及注射液；給藥途徑包括口服、靜脈、灌腸）聯(lián)合西藥（激素和（或）免疫抑制劑等）；對照組不用中藥，常規(guī)西藥激素和（或）免疫抑制劑治療。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估采用Cochrane手冊中針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行[12]，評估內(nèi)容包括是否采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方案，隨機(jī)分組方法是否合理，隨機(jī)分配方案是否隱藏，是否采用了盲法，是否存在選擇性報(bào)告及不完整結(jié)局報(bào)告，其他偏倚（包括是否具備明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，基線資料是否可比，資金支持與利益沖突）等方面。評價(jià)結(jié)果需要綜合判斷，分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（即大多數(shù)研究該結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均低）、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定（大多數(shù)研究該結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低或不清楚）、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的信息比例足以影響研究結(jié)果的解釋），文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的最終結(jié)果由兩人商議決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）半隨機(jī)及假隨機(jī)；2）研究對象為繼發(fā)性腎病綜合征如膜性腎病、感染后腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙型肝炎相關(guān)性腎病、表現(xiàn)為腎病綜合征的慢性腎小球腎炎等；先天性腎病綜合征患兒；3）重復(fù)收錄的文獻(xiàn)，只保留信息全面、發(fā)表年份早、樣本量大的一篇；4）回顧性的、沒有設(shè)置正確治療對照的的文獻(xiàn)；5）無法獲取四格表資料的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 主要療效指標(biāo) 1）臨床總有效率：根據(jù)《中藥新藥治療腎病綜合征臨床研究指導(dǎo)原則》[10-11]中規(guī)定：中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS的近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。完全緩解：尿蛋白檢測3次以上均陰性，24 h UTP<0.2 g，血清白蛋白水平正?；蚪咏?；顯著緩解：24 h UTP檢測3次以上均<1.0 g，尿蛋白和血漿白蛋白水平明顯改善；部分緩解：24 h UTP檢測3次以上均<2.0 g，尿蛋白和血漿白蛋白水平在一定程度上有改善；無效：尿蛋白和血漿白蛋白水平無改善。其中完全緩解、顯著緩解、部分緩解視為治療有效，剩余為治療無效；2）24 hUTP。

1.4.2 次要療效指標(biāo) 血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、水腫消退時(shí)間，復(fù)發(fā)率等。

1.4.3 安全性指標(biāo) 治療及隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生率，若隨訪時(shí)間不同，本文采用最長隨訪期限的結(jié)果。

1.5 資料提取 資料的提取根據(jù)預(yù)先制定好的資料提取表來提取，提取內(nèi)容為納入研究的基本信息（包括文獻(xiàn)名稱、病例數(shù)、性別、平均年齡、平均病程）、治療措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類資料的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量采用相對危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）；連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量則根據(jù)其是否采用相同的測量尺度而分別采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）、標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差（Standared Mean Difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。

1.7 異質(zhì)性檢驗(yàn)及效應(yīng)模型的選擇 Meta分析采用的統(tǒng)計(jì)分析模型取決于不同研究間變異程度的大小，若P≦0.10（I2>30%），說明各研究之間存有異質(zhì)性，在對異質(zhì)性進(jìn)行分析和處理后，若仍然無法消除，則應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model，RE）；若P>0.10（I2≤30%），則說明各研究間具有同質(zhì)性，則應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Fixed Effect Model，F(xiàn)E）進(jìn)行Meta分析。

1.8 敏感性分析 敏感性分析是假設(shè)一定的條件下檢查所獲結(jié)果是否穩(wěn)定的方法，意義在于發(fā)現(xiàn)影響研究結(jié)果的主要因素及產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。敏感性分析的方法可通過改變某些可能影響結(jié)果的重要因素如納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量、效應(yīng)量的選擇以及統(tǒng)計(jì)方法（隨機(jī)效應(yīng)或固定效應(yīng)模型），以觀察合成結(jié)果和同質(zhì)性是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。若一致則表明此Meta分析得出的結(jié)果穩(wěn)定，結(jié)論可靠，反之，則結(jié)果不穩(wěn)定，結(jié)論可靠性差。本研究通過變換RE和FE，RR和OR，SMD和MD以及排除結(jié)果異常的研究進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)。

1.9 發(fā)表偏倚分析 發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的真實(shí)性和可靠性影響很大，尤其當(dāng)入選Meta分析的研究以小樣本為主時(shí)，發(fā)表偏倚常使合并的效應(yīng)量被高估，甚至使結(jié)論逆轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生誤導(dǎo)。倒漏斗圖是最常用的判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法，其基本思想是每個(gè)納入研究效應(yīng)量的精度隨樣本量的增加而增加，以效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，則倒漏斗圖基本對稱；如果存在發(fā)表偏倚則倒漏斗圖不完全對稱或不完整。當(dāng)然，影響對稱性的還有其他因素（比如異質(zhì)性等），其缺點(diǎn)是當(dāng)納入研究數(shù)量較少時(shí)，無法判斷對稱性[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究概況 共納入19[14-32]篇文獻(xiàn)，各文獻(xiàn)均提及基線均衡，具有可比性，所有病例均給予激素和（或）免疫抑制劑，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加中藥治療，其中1[28]篇為外用灌腸，余18篇為口服，只有6篇文獻(xiàn)提到隨訪時(shí)間，最長的3年[27]。見圖2。

2.2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 本研究納入的19[14-32]篇文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，其中7篇[14-20]提到采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[21]采用計(jì)算機(jī)編號(hào)，其余文獻(xiàn)中只提到隨機(jī)2個(gè)字，但均未詳細(xì)說明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法。19篇文獻(xiàn)均未提及分配方案的隱藏及盲法，1篇[21]報(bào)道了退出病例，其不完整結(jié)局報(bào)告不影響效應(yīng)值，2篇[16，23]有名確的納排標(biāo)準(zhǔn)，2篇[18，22]提到基金資助。高質(zhì)量的文獻(xiàn)只有2篇[16，18]。見圖3。

2.3 總有效率的Meta分析 本研究通過對中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS的RCTS做Meta分析，結(jié)果表明，以中西醫(yī)結(jié)合方式治療小兒PNS比單純西藥治療在提高臨床療效、減少24 hUTP、升高血漿白蛋白、降低血脂、減少不良反應(yīng)以及減少復(fù)發(fā)率等方面都有明顯優(yōu)勢。見圖4—圖10。

2.4 異質(zhì)性的分析與處理 中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS在降低TC、升高血ALB的Meta分析異質(zhì)性分別為，I2=91%，I2=63%，提示異質(zhì)性較大，排除樣本量較小的耿海云（23/19），賀秋紅（21/21）后，仍未消除異質(zhì)性。

Meta分析的異質(zhì)性包括臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[33]。臨床異質(zhì)性指研究對象不同、干預(yù)措施不同，及結(jié)局指標(biāo)不同所導(dǎo)致的變異；方法學(xué)異質(zhì)性指試驗(yàn)設(shè)計(jì)、質(zhì)量方面的差異引起；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性指不同試驗(yàn)間被估計(jì)的治療效應(yīng)的變異[33]。以上試圖尋找異質(zhì)性的來源，但未成功，因各研究具有臨床同質(zhì)性（病程、年齡、性別等方面基線可比），故初步考慮異質(zhì)性源于方法學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.5 發(fā)表偏倚 以中西醫(yī)結(jié)合及西醫(yī)治療小兒PNS對提高臨床療效、ALB，及減少24 hUTP，TC、TG、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率的結(jié)果做倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果提示提高臨床療效、減少24 hUTP、減少不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率的發(fā)表偏倚倒漏斗圖大致對稱，表明這3方面納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性小，故結(jié)論可靠。見圖9-圖12。在升高血ALB、降低TC方面倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，這可能與納入研究的樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量太低及未納入未發(fā)表結(jié)果有關(guān)，也可能受其他因素影響，比如異質(zhì)性。降低TG的Meta分析納入3篇[26，30-31]文獻(xiàn)，無法判斷是否對稱，因此未進(jìn)行倒漏斗圖分析。

2.6 敏感性分析 有1篇文獻(xiàn)[21]報(bào)道了退出病例，故將其作為結(jié)果異常的研究進(jìn)行最差情況的演示分析，結(jié)果顯示：在臨床療效、ALB、TC、復(fù)發(fā)率4個(gè)方面，刪除后和刪除前的效應(yīng)量值分別為：1.27[1.20，1.34]、0.95[0.76，1.14]、-1.32[-1.89，-0.74]、0.52[0.38，0.71]/1.27[1.20，1.35]、0.90[0.70，1.10]、-1.26[-1.79，-0.72]、0.54[0.41，0.70]，由此可見，該文獻(xiàn)刪除前后效應(yīng)量沒有實(shí)質(zhì)的差異，提示本Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，研究結(jié)果可信度高。變換不同的統(tǒng)計(jì)方式和效應(yīng)模型（結(jié)果見表3），其結(jié)果顯示變換后也未能從本質(zhì)上改變Meta分析的結(jié)果，因此，本研究結(jié)果穩(wěn)定，可信度高。

3 討論

3.1 本研究的意義 本研究對近10年來中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS的RCTS進(jìn)行全面收集，并做Meta分析研究，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS在提高療效、升高血ALB、減少24 hUTP、降低血脂、復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)等方面都較單純西醫(yī)治療有優(yōu)勢。為日后中西醫(yī)結(jié)合治療小兒PNS提供了循證學(xué)依據(jù)。中醫(yī)藥治療小兒PNS的積極作用主要表現(xiàn)在以下3個(gè)方面。

3.1.1 增效 中醫(yī)藥治療小兒PNS在減輕水腫、減少蛋白尿、改善高凝狀態(tài)，降低血脂、增強(qiáng)免疫力、及保護(hù)腎功能方面有積極作用。NS屬于中醫(yī)學(xué)尿濁、水腫等范疇，水腫病首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，稱其為“水病”“水”“腫脹”等。朱丹溪將水腫分為“陽水”和“陰水”2大類，從而使水腫的病因病機(jī)和證候?qū)W說得到完善。水不自行，賴氣以動(dòng)，故水腫一證，是全身氣化功能失調(diào)的一種體現(xiàn)。具體而言，水腫發(fā)病的基本病機(jī)為脾失運(yùn)化，肺失通調(diào)，腎失溫煦及開闔失司，三焦氣化不利?！督鹳F要略·水氣病脈證并治》提出“血不利則為水，名曰血分”，故水、氣、血三者關(guān)系失調(diào)也是NS發(fā)病的關(guān)鍵。因此，中醫(yī)治療NS多以健脾益腎利水為原則，同時(shí)注重協(xié)調(diào)水、氣、血三者之間的關(guān)系。治療大法以補(bǔ)脾益腎，活血化瘀，清熱利濕為主。

補(bǔ)脾益腎法，腎為先天之本，主水，主封藏，脾為后天之本，脾能制水，脾主升清。蛋白屬于精微物質(zhì)，其從尿中流失，中醫(yī)認(rèn)為病機(jī)為脾失升清，腎失封藏；水腫的病機(jī)亦責(zé)之脾腎，因此補(bǔ)脾益腎可減少蛋白尿，減輕水腫。此外，健脾補(bǔ)腎可培補(bǔ)先天、后天之本，增強(qiáng)體質(zhì)?，F(xiàn)代研究也證明[34]，具有健脾益腎功能的中藥大多能提高機(jī)體非特異性免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力?；钛龇ǎI病綜合征患者由于血脂升高、低蛋白血癥及利尿劑的使用等原因可致血液黏稠度增高，血液呈高凝狀態(tài)。中醫(yī)認(rèn)為“久病入絡(luò)，久病必瘀”，因此，歷代許多醫(yī)家認(rèn)為[35-36]，活血化瘀大法必須貫穿于NS整個(gè)治療過程的始終。常用藥物有桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)、川芎、牡丹皮、丹參、益母草、穿山甲、全蝎、蜈蚣等，不僅能活血化瘀通絡(luò)，還可降低血脂，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善腎臟血液循環(huán)，減輕腎臟病理損害，改善預(yù)后，促進(jìn)腎臟病變早日康復(fù)[8]。

清熱利濕法，腎臟病是一種免疫反應(yīng)性疾病，常因上呼吸道感染而誘發(fā)或加重，劉寶厚等通過研究表明[37]，感染與免疫反應(yīng)在中醫(yī)方面屬濕熱，兩者病因相同，只是中西醫(yī)在理論上解釋有所不同，因此主張?jiān)贜S治療全程中，清熱利濕大法也必須貫穿始終，提出“濕熱不除，蛋白難消”的理論，因此清熱利濕可減少蛋白尿，減少復(fù)發(fā)。

3.1.2 減毒 中醫(yī)藥與激素合用可減輕激素的不良反應(yīng)。激素不良反應(yīng)的產(chǎn)生是由于外源性激素反饋抑制下丘腦—垂體一腎上腺皮質(zhì)（HPA）功能，以致HPA軸功能紊亂所致[38]。在激素的使用過程中，隨著療程和劑量的變化，其藥理反應(yīng)和不良反應(yīng)也不同，中醫(yī)藥的特色在于通過分期論治來減輕或避免激素帶來的不良反應(yīng)。1）在大劑量激素初始期，由于大劑量激素蓄積，易出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的表現(xiàn)（如滿月臉、水牛背、痤瘡等柯興癥），中醫(yī)認(rèn)為外源性超生理劑量的激素的不良反應(yīng)類同于“壯火”[39]，火旺傷陰，因此長期大劑量使用可耗傷陰精，導(dǎo)致陰虛火旺的表現(xiàn)，中醫(yī)治以滋陰清熱解毒可緩解；2）撤減激素期，由于HPA軸受負(fù)反饋抑制，出現(xiàn)腎上腺功能不全或腎上腺萎縮，中醫(yī)認(rèn)為生理劑量的激素發(fā)揮“少火生氣”的作用[39]，此階段生理劑量的激素分泌減少，中醫(yī)辨證出現(xiàn)氣陰兩虛的表現(xiàn)，予益氣養(yǎng)陰法可緩解；3）停用或小劑量維持期，HPA軸功能紊亂，陰損及陽，此階段中醫(yī)癥候表現(xiàn)為陰陽兩虛，予陰陽雙補(bǔ)可防止病情“反跳”。

研究表明[40]，補(bǔ)腎藥有類激素樣作用，而無外源性激素的不良反應(yīng)，能有效地保護(hù)外源性激素對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的免疫抑制功能，同時(shí)可拮抗外源性激素對垂體—腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)的反饋抑制作用，減輕皮質(zhì)萎縮，防止激素所致下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂，從而減輕或避免激素不良反應(yīng)[41]。

3.1.3 減少復(fù)發(fā) 中醫(yī)藥通過清熱利濕，避免感染，減少抗原抗體復(fù)合物的形成；健脾益腎，增強(qiáng)抗病能力；活血化瘀，改善腎臟循環(huán)，保護(hù)腎功能。均可減少PNS的復(fù)發(fā)。

3.2 本研究的局限性 Meta分析及循證醫(yī)學(xué)研究對納入的研究要求較高，要求高質(zhì)量、大樣本的RCTs，但本Meta分析納入19[14-32]篇文獻(xiàn)多數(shù)為低質(zhì)量研究，文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”，但只有其中7篇[14-20]篇提到隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[21]篇采用計(jì)算機(jī)編號(hào)，且除外2篇[16，23]，都沒有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，均未描述分配方案的隱藏及盲法。樣本量在21～80不等。因此，本研究仍需開展設(shè)計(jì)規(guī)范的大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 問題與展望 成人PNS長期應(yīng)用激素治療易產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（柯興癥）、代謝異常、感染、骨質(zhì)疏松、精神異常等。然而，小兒與成人體質(zhì)不同，其具有“臟腑嬌嫩，形氣未充，生機(jī)勃勃，發(fā)育迅速”的生理特點(diǎn)[42]，其激素不良反應(yīng)與成人也不完全相同。兒童長期應(yīng)用激素可抑制生長激素的分泌，造成負(fù)氮平衡，以及減少腸道鈣吸收，促進(jìn)腎臟鈣排泄，抑制成骨細(xì)胞增生，促進(jìn)其凋亡，從而抑制新骨的形成，最終影響兒童生長發(fā)育；此外內(nèi)源性激素可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的功能，對記憶、情緒等高級中樞的活動(dòng)起重要作用，長期大量激素使神經(jīng)元退化或破壞，致大腦發(fā)育受阻[43]，可影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)的功能，如智力、記憶力、專注力下降等。本研究納入的文獻(xiàn)中，報(bào)道了激素不良反應(yīng)的只有4篇[14，16，24，32]，但因其隨訪時(shí)間較短只報(bào)道了柯興綜合征、感染、痤瘡等方面。因此，在日后研究中可增加隨訪時(shí)間，加大對小兒生長發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的關(guān)注，為日后激素的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)的減輕或避免提供參考。

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（2016-09-12收稿 責(zé)任編輯：張文婷）