降鈣素原測定在危重支氣管哮喘急性發(fā)作患者中的意義及其影響因素

倪銀+陳淳++孫仁華

[摘要] 目的 研究支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）測定的意義及影響因素。 方法 將收治的 60例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者納入研究對象，按照降鈣素原含量分為觀察組32例和對照組28例，觀察組患者血清 PCT≥1.5 ng/mL，對照組患者血清 PCT<1.5 ng/mL，檢測兩組患者的肺功能指標、血清炎癥因子含量、抗生素使用時間和機械通氣比例，Logistic 回歸及Pearson相關性分析影響PCT水平的因素及相關性。結果 觀察組患者 PEF、FEV1/FVC、6 MWD和MMRC均低于對照組（P<0.05），血清 TNF-α、IL-8和IL-1β水平均高于對照組（P<0.05）；觀察組和對照組患者抗生素時間分別為中位數(shù)10（0～15）、5（0～10），機械通氣比例為25.00%、10.71%。Logistic回歸分析顯示肺功能狀態(tài)及炎癥指標是PCT水平的影響因素，且PEF、FEV1/FVC、6 MWD和MMRC與PCT含量呈負相關（P<0.05），血清 TNF-α、IL-8和IL-1β水平與 PCT 呈正相關（P<0.05）。 結論 支氣管哮喘急性發(fā)作期患者的PCT水平能評估感染的嚴重程度及疾病預后，其水平受患者肺功能狀態(tài)和全身感染情況影響。

[關鍵詞] 支氣管哮喘；降鈣素原；肺功能；炎癥因子

[中圖分類號] R562.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）35-0011-04

The significance of procalcitonin detection in severe bronchial asthma acute exacerbations patients and its influence factors

NI Yin1 CHEN Chun2 SUN Renhua1

1.Department of Intensive Care Unit， Zhejiang Provincial People's Hospital， Hangzhou 310014， China； 2.Department of Respiratory Medicine， Zhejiang Provincial People's Hospital， Hangzhou 310014， China

[Abstract] Objective To study the significance of procalcitonin detection in bronchial asthma acute exacerbations patients and its influence factors. Methods 60 cases patients with bronchial asthma acute exacerbations in our hospital were enrolled and divided into two groups according to calcitonin levels. The serum PCT level in observation group was ≥1.5 ng/mL， while the serum PCT level in control group was<1.5 ng/mL. Then pulmonary function index and serum inflammatory factors contents were detected. The duration of antibiotic treatment and the rates of mechanical ventilation were observed. Logistic regression analysis and Pearson correlation analysis were applied to evaluate the risk factors for PCT level and the correlation of PCT with pulmonary function and inflammatory factors contents. Results The PEF， FEV1/FVC， 6 MWD and MMRC in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）， and the levels of serum TNF-α， IL-8 and IL-1β were higher than those of the control group（P<0.05）； The duration of antibiotic therapy and the rates of mechanical ventilation was respectively 10（0-15）days and 25.00% in observation group， and 5（0-10）days and 10.71% in control group（P<0.05）. Logistic regression analysis showed that pulmonary function and inflammatory factors contents were risk factors for the level of PCT， PEF， FEV1/FVC， 6 MWD and MMRC were negatively correlated with PCT levels（P<0.05）， serum TNF-α， IL-8 and IL-1β levels were positively correlated with PCT levels（P<0.05）. Conclusion The level of PCT in patients with acute exacerbation of bronchial asthma can be used to assess the severity of infection and the prognosis of the disease.

[Key words] Bronchial asthma； Procalcitonin； Pulmonary function； Inflammatory factors

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是常見的慢性呼吸道疾病之一，嚴重影響人們的生活質量，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢[1]。支氣管哮喘急性發(fā)作時病情急、癥狀重，可在數(shù)分鐘內危及生命，其誘因多種多樣，與病原體感染關系密切。因此，對于支氣管哮喘急性發(fā)作期患者及時正確地使用抗生素有助于緩解氣道痙攣，控制臨床癥狀，改善臨床預后。降鈣素原（PCT）作為膿毒癥的早期診斷指標，對于感染和膿毒癥的相關性很好，且有研究顯示PCT水平與呼吸系統(tǒng)感染的嚴重程度及痰細菌培養(yǎng)陽性率呈正相關，監(jiān)測PCT水平變化可以評估抗感染治療的有效性，優(yōu)化抗生素的療程，降低耐藥率和不良反應發(fā)生[2-6]。但是，對于支氣管哮喘急性發(fā)作患者監(jiān)測血清降鈣素原水平的臨床價值報道較少，本文通過分析支氣管哮喘急性加重期患者不同 PCT 水平對抗生素療程及需要機械通氣患者比例的影響，從而推斷降鈣素原判斷及預測疾病嚴重程度的價值，并進一步分析其與肺功能及炎癥介質的相關性，為完善臨床以PCT水平為依據進行抗感染治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年3月～2016年8月期間收治的60例支氣管哮喘急性加重期患者。入選標準：年齡>18歲；符合《支氣管哮喘防治指南》中的支氣管哮喘診斷標準[1]。排除標準：肺炎、入選前10 d應用過抗生素、呼吸系統(tǒng)之外部位存在細菌感染、合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、肝腎疾病患者。本研究經浙江省人民醫(yī)院倫理委員會批準，符合醫(yī)學倫理標準，患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

按照降鈣素原含量不同分為觀察組和對照組，血清 PCT≥1.5 ng/mL為觀察組，共32例，其中男18例，女14例；平均年齡（62.56±8.76）歲；平均病程（18±8）年。血清 PCT<1.5 ng/mL為對照組，共28例，其中男16例，女12例；平均年齡（61.96±8.25）歲；平均病程（20±9）年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。兩組患者在常規(guī)治療如吸氧、解痙、平喘等基礎上，根據臨床需要及指南推薦使用抗生素治療。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.3觀察指標

患者入院后測定PCT水平、血氣指標[血清炎癥因子含量（ELISA法檢測 IL-1β、IL-8、TNF-α水平，操作嚴格按說明書進行）]；拍攝胸片，測定肺功能主要參數(shù)[最大呼氣流速（PEF）、1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、6 min步行距離（6 MWD）和改良 MRC 呼吸困難評分（modified british medical research council，MMRC）][7]，并記錄兩組患者抗生素使用療程及需要機械通氣患者比例。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料首先進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，非正態(tài)分布的資料以四分位數(shù)表示。計量資料組間比較采用t檢驗或方差分析；非正態(tài)分布數(shù)據組間比較采用Whitney U檢驗。分類變量以百分比表示，采用χ2檢驗進行比較；二分類Logistic回歸分析檢驗PCT水平影響因素，Pearson相關性分析各變量與PCT的相關性；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床結果比較

觀察組抗生素療程較對照組長[中位數(shù)10（0～15）vs 5（0～10）]，觀察組中8例患者需要機械通氣支持，機械通氣比例較對照組高（25.00% vs 10.71%），見表1。觀察組患者的PEF、FEV1/FVC、6 MWD和MMRC均低于對照組，提示觀察組患者肺功能較對照組降低，觀察組炎癥指標（TNF-α、IL-8和IL-1β）均較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示觀察組感染情況較對照組更重，見表 2、3。

表2 兩組患者肺功能比較（x±s）

表3 兩組患者血清炎癥因子含量比較（x±s）

2.2 Logistic回歸分析結果

以PCT水平是否≥1.5 ng/mL為因變量，年齡、病程、炎癥指標、肺功能指標為自變量，進行Logistic回歸分析，納入方程的變量有FEV1/FVC、6 MWD、IL-1β和TNF-α，提示肺功能狀態(tài)及炎癥指標為PCT水平的影響因素，見表4。相關性分析顯示，PCT水平與肺功能參數(shù)（PEF、FEV1/FVC、6 MWD 和MMRC）呈負相關，與炎癥指標（TNF-α、IL-8和IL-1β）水平呈正相關，見表5。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。這種慢性炎癥可引起反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽。近十余年來全球哮喘患病率和死亡率有上升趨勢，已成為嚴重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病[7]。支氣管哮喘急性發(fā)作誘因多種多樣，與病原體感染關系密切，據報道 85%的重癥支氣管哮喘多由呼吸道感染誘發(fā)，感染與支氣管哮喘發(fā)病有著重要關系[8，9]?；颊呤艿礁腥镜纫蛩氐恼T導下可出現(xiàn)支氣管哮喘急性加重，若不及時控制將出現(xiàn)肺炎并發(fā)癥發(fā)生，嚴重者發(fā)展成呼吸衰竭，進而威脅患者生命。近年來，臨床學者致力于研究能夠及時、準確地判斷支氣管哮喘急性發(fā)作患者病情的血清學指標，從而能夠得到及時地治療控制，減少其不良結局。

降鈣素原是由甲狀腺細胞合成和分泌的多肽激素，在正常人血清中不存在或其合成量極低，但當全身發(fā)生嚴重細菌感染時，血漿PCT水平早期驟然增高[10]。已有研究顯示，降鈣素原在膿毒癥動物模型甲狀腺外多種成熟細胞中高表達，并與疾病嚴重程度呈正比[11]。因此降鈣素原對于膿毒癥的早期診斷和病情嚴重性的判斷具有較高的臨床價值。臨床上也有研究表明，PCT是能早期判斷社區(qū)獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎及AECOPD細菌感染的敏感指標[9]。研究表明，以PCT為指導，與對照組相比，能減少重癥支氣管哮喘急性發(fā)作患者的抗生素暴露，且不增加臨床不利因素[12]。但對于支氣管哮喘急性發(fā)作患者PCT水平是否能反映其病情嚴重程度，且其水平受哪些因素影響，國內外研究鮮有報道。本文按PCT血清含量不同將支氣管哮喘急性發(fā)作患者分為觀察組和對照組，旨在觀察兩組患者抗生素使用療程及需要機械通氣患者比例的不同，進一步通過檢測肺功能及炎癥指標的改變，分析其與PCT相關性，闡述支氣管哮喘急性發(fā)作期患者PCT的影響因素，提高對支氣管哮喘急性發(fā)作患者細菌感染診斷的準確性。

目前在臨床實踐中，對于支氣管哮喘細菌感染陽性標準的界值無統(tǒng)一標準。參照其他研究結果，本研究以PCT≥1.5 ng/mL作為降鈣素原陽性的界值標準[13]，并以此進行分組劃分，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的抗生素使用療程更長，差異具有統(tǒng)計學意義，且需要機械通氣的患者比例更高，說明高PCT水平患者感染越重，且感染比低PCT組越難以控制，發(fā)展致呼吸衰竭需要機械通氣的比例更高，進一步提示PCT水平是反映感染嚴重程度及病情預后的較靈敏的指標。

隨著氣道功能的損害，哮喘發(fā)作時，氣道痙攣，黏膜水腫，炎性滲出，痰液積聚，極易誘發(fā)細菌感染，且隨著患者肺功能惡化，痰液引流效果差，感染情況加重。最新的研究指出，雖然PCT主要是細菌感染的診斷指標，但在支氣管哮喘及COPD的急性發(fā)作中具有很高的診斷價值，通過研究反復發(fā)作的氣道梗阻、炎癥性氣道疾病及慢性間質性肺病等三類呼吸道疾病，發(fā)現(xiàn)血漿中的PCT含量在三類疾病中均顯著增高，且與臨床指標相關性最高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的PEF、FEV1/FVC、6 MWD和MMRC均低于對照組，提示PCT水平高的支氣管哮喘患者其肺功能狀態(tài)更差，提示在支氣管哮喘患者中，肺功能與PCT可能存在相關性。

有研究發(fā)現(xiàn)，細菌感染后，PCT的大量釋放主要經歷兩個過程：首先是早期相，主要是感染或內毒素刺激所致，而后是延遲相，主要是由炎癥介質（TNF-α、IL-8和IL-1β）等啟動多種炎癥反應，誘導其在甲狀腺外組織中大量合成和釋放。腫瘤壞死因子 TNF-α是膿毒癥發(fā)生后最早招募的促炎作用最強的因子之一，能直接介導肺泡的炎癥性損傷，引起氣道上皮脫落誘發(fā)或加重支氣管哮喘[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)，重度哮喘患者IL-8明顯升高，可能是IL-8通過直接趨化、激活中性粒細胞，增加細胞間粘附，使氣道上皮中性粒細胞浸潤增加[17-19]，且有研究證明TNF-α和IL-1β是支氣管哮喘免疫效應階段炎癥發(fā)生、發(fā)展的始動因子[20]。本研究的結果顯示：觀察組患者的 TNF-α、IL-8和IL-1β均高于對照組，說明PCT水平高的支氣管哮喘患者，其血清炎癥介質含量較高，進一步提示兩者可能存在相關性。

通過回歸分析篩選出肺功能指標及炎癥指標為PCT水平的影響因素，進一步通過線性回歸分析PCT水平與炎癥指標呈正相關，與肺功能狀態(tài)呈負相關。

綜上所述，支氣管哮喘急性加重期患者 PCT 水平與患者抗生素使用療程及機械通氣比例相關，且其水平受到肺功能狀態(tài)和血清炎癥因子含量的影響；支氣管哮喘急性發(fā)作的患者臨床結合PCT水平、肺功能情況及血清炎癥指標綜合評估，能更好地評估感染嚴重程度及疾病預后，為臨床指導抗生素使用療程提供依據，為疾病的嚴重程度及預后提供警示。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 支氣管哮喘防治指南[J]. 中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185.

[2] Zhao CS，Gao L，Li CG. Relationship between acute attack of elderly bronchial asthma and air pollution，and climatic change[J]. Advanced Materials Research，2014，1030（76）：2386-2389.

[3] Christ-Crain M，Stolz D，Bingisse R，et al. Procalci-tonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia：A randomized trial[J]. Am J Resp Crit Care Med，2006，174（1）：84-93.

[4] Assicot M，Bohuon C，Gendrel D，et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J]. Lancet，1993，341（8844）：515-518.

[5] 吳陽靜. 降鈣素原與C反應蛋白在支氣管哮喘合并呼吸道感染中的診斷意義及護理對策[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志，2013，23（7）：1550-1552.

[6] 降鈣素原急診臨床應用專家共識組. 降鈣素原（PCT）急診臨床應用的專家共識[J]. 中華急診醫(yī)學雜志，2012， 21（9）：944-950.

[7] Papiris SA，Daniil ZD，Malagafi K，et al. The medical research council dyspnea scale in the estimation of disease severity in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Med，2005，99：755-761.

[8] 俞彩娣，張思泉. 血清PCT測定在支氣管哮喘急性發(fā)作治療中的臨床意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（8）：19-21.

[9] 龍威，鄧星奇，張學 敏，等. 降鈣素原測定對危重支氣管哮喘急性發(fā)作抗生素使用的指導作用[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2012，11（5）：444-447.

[10] Crisafulli E，Menendez R，Huerta A，et al. Systemic inflammatory pattern of patients with community-acquired pneumonia with and without COPD[J]. Chest，2013，143（4）：1009-1017.

[11] Biswals，Thimmulappa RK，Harvey C. Experimental therapeutics of Nrf2 as a target for prevention of bacterial exacerbations in COPD[J]. Proceedings of the American Thoracic Society，2012，9（2）：47-51.

[12] Long W，Li LJ，Huang GZ，et al. Procalcitonin guidance for reduction of antibiotic use in patients hospitalized with severe acute exacerbations of asthma：A randomized controlled study with 12-month follow-up[J]. Crit Care，2014，18（5）：471.

[13] Pazarli AC，Koseoglu HI，Doruk S，et al. Procalcitonin：Is it a predictor of noninvasive positive pressure ventilation necessity in acute chronic obstructive pulmonary disease exacerbation？[J]. Journal of Research in Medical Sciences：the Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences，2012，17（11）：1047-1051.

[14] Barton AK，Pelli A，Rieger M，et al. Procalcitonin as a biomarker in equine chronic pneumopathies[J]. BMC Vet Res，2016，12（1）：281.

[15] Comeche Casanova L，Echave-sustaeta JM，Garcia Lujan R，et al. Prevalence of anaemia associated with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Study of associated variables[J]. Archivos De Bronconeumología，2013，49（9）：383-387.

[16] 曹巖，黃穎，鐘莉莉，等. 老年支氣管哮喘患者血清中白細胞介素及腫瘤壞死因子的檢測及意義[J]. 中國實驗診斷學，2009，13（2）：197-199.

[17] Walsh EE，Swinburen AJ，Becker KL，et al. Can serum procalcitonin levels help interpret indeterminate chest radiographs in patients hospitalized with acute respiratory illness？[J]. Journal of Hospital Medicine，2013，8（2）：61-67.

[18] 周慶濤，孫永昌，姚婉貞，等. 重度支氣管哮喘氣道炎癥及其與白細胞介素-17的關系[J]. 中華結核和呼吸雜志，2005，28（9）：630-634.

[19] 蔣延文，孫永昌，蓋曉燕，等. 誘導痰氣道炎癥指標與支氣管哮喘病情關系的探討[J]. 中國實用內科雜志，2008，28（6）：453-455.

[20] 涂威，向勤，胡微煦，等. 抗IL-1 和TNR-IgY抗體治療豚鼠過敏性支氣管哮喘的機制[J]. 中國免疫學雜志，2014，30（7）：893-897.

（收稿日期：2016-10-16）