納米藥物載體在口腔癌靶向治療中的研究進(jìn)展

楊雪垠　金武龍

[摘要] 口腔癌是指發(fā)生于口腔黏膜上皮的惡性腫瘤，傳統(tǒng)的手術(shù)治療方法具有較高的致畸、致殘率及死亡率。在過去的幾十年中，手術(shù)結(jié)合放療、化療、生物治療對(duì)此已有所改善，但仍然不是最佳的治療方案。納米技術(shù)作為一種新型靶向治療腫瘤的手段，納米藥物載體在口腔癌的診療中得到不斷深入的研究，如納米粒、脂質(zhì)體、聚合物膠束、水凝膠以及納米晶體等。現(xiàn)對(duì)納米藥物載體在口腔癌靶向治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討納米技術(shù)在口腔癌診療中的應(yīng)用和進(jìn)展，并為口腔癌的診療提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 口腔癌；納米載體；靶向治療；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R739.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（c）-0078-03

[Abstract] Oral cancer is the occurrence of malignant tumors in the oral mucosa epithelium. The traditional surgical treatment has a high teratogenic， disability， and high mortality. In the past few decades， surgery combined with radiotherapy， chemotherapy， biological treatment of the integrated sequence therapy had been improved， but it was not the best treatment. Now， nanoparticles are widely used in the treatment of oral cancer， such as nanoparticles， liposomes， polymer micelles， hydrogels， and nanocrystals， as a new target for the treatment of tumors. The progress of nano-drug carrier in oral cancer targeted therapy is reviewed， and the application and progress of nanotechnology in diagnosis and treatment of oral cancer are discussed， and new ideas are provided for the diagnosis and treatment of oral cancer.

[Key words] Oral cancer； Nano-carriers； Targeted therapy； Research progress

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）位居全身惡性腫瘤的第6位，占口腔頜面頭頸部惡性腫瘤的95%，近年來隨著診斷和治療方法的提高，頭頸部惡性腫瘤的五年生存率可達(dá)66%，但仍低于其他惡性腫瘤的五年生存率，且在發(fā)展中國(guó)家更低[1-2]。2015年我國(guó)估計(jì)有4 292 000的新增癌癥病例和2 814 000的死亡病例，其中口腔癌新增48 100例，死亡22 100例[3]。因此，口腔癌嚴(yán)重威脅著人類的生存和健康。

研究表明，術(shù)前誘導(dǎo)化療可以使惡性腫瘤縮小，為手術(shù)創(chuàng)造條件，并可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存期[4-5]。近年來為克服化療的缺陷，靶向治療得到了深入研究[6-7]。納米技術(shù)作為一種新型靶向治療腫瘤的手段，納米藥物載體在口腔癌診療中得到深入研究。

1 納米粒

納米粒通常是指1～1000 nm的微粒，其可溶解或包裹疏水性或親水性藥物，從而具有緩釋、控釋、靶向、提高治療效果和降低毒性等特點(diǎn)。將難溶性藥物制成納米粒，可提高藥物藥效、增加藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間[8]。

Yu等[9]在研究負(fù)載單純皰疹病毒胸苷激酶/更昔洛韋的PEG-PBLG納米粒對(duì)單純皰疹病毒所致的OSCC的抗癌作用中，發(fā)現(xiàn)該納米粒具有DNA保護(hù)和更高的基因轉(zhuǎn)移效率，具有較強(qiáng)的抗癌作用。Damascelli等[10]研制了負(fù)載紫杉醇的白蛋白納米顆粒，并評(píng)估其在晚期舌癌術(shù)前誘導(dǎo)化療的功效。結(jié)果顯示，納米顆粒用于舌癌術(shù)前的誘導(dǎo)化療是有效和可重復(fù)的。因此，它們可以在未來的臨床應(yīng)用中作為基因載體。

貴金屬的納米顆粒，特別是金納米顆粒，因?yàn)槠浔砻娴入x子體可共振加強(qiáng)光的散射和吸收，因此，其對(duì)癌癥的診斷和治療有巨大價(jià)值[11]。

Afifi等[12]使用倉(cāng)鼠口腔頰囊癌作為OSCC的模型，使用金納米粒結(jié)合可見激光照射的方法研究等離子體光熱治療的效果。結(jié)果表明，使用金納米粒的等離子體光熱治療時(shí)，癌細(xì)胞的增殖速率大大降低，且對(duì)正常細(xì)胞沒有不利影響。這一研究表明，直接注射到倉(cāng)鼠口腔囊癌中的金納米?？梢杂糜谖磥砣祟怬SCC的治療。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙層形成的球形囊泡，具有較高的載藥率，在生物環(huán)境中的高穩(wěn)定性，以及可控的藥物釋放動(dòng)力學(xué)和生物相容性，已經(jīng)成為用于檢測(cè)和治療各種疾病的最成功的遞送系統(tǒng)之一。

1965年脂質(zhì)體被首次描述，但這一階段脂質(zhì)體脂質(zhì)表面不受保護(hù)，導(dǎo)致有效負(fù)載藥物泄漏。在20世紀(jì)80年代后期出現(xiàn)了表面修飾脂質(zhì)體，其中，聚乙二醇（PEG）是用于脂質(zhì)體修飾的最廣泛使用的聚合物，其可以減慢脂質(zhì)體融合速率并抑制蛋白質(zhì)吸收，使得脂質(zhì)體穩(wěn)定性增加及體內(nèi)循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)[13]。

近年來，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的組成和粒徑，形成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，其具有防止被巨噬細(xì)胞迅速地清除，提高脂質(zhì)體在體內(nèi)的作用時(shí)間，特異地靶向非網(wǎng)狀的內(nèi)皮系統(tǒng)。Crielaard等[14]指出，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體更易從血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織，提高腫瘤局部組織的藥物濃度，從而提高治療作用。Luis等[15]研究了由二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿制備的脂質(zhì)體制劑，結(jié)果表明，該脂質(zhì)體制劑可以有效地抗化學(xué)誘導(dǎo)的口腔癌。由此可見，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體用于口腔癌及其他實(shí)體瘤的治療具有巨大潛力。

3 微乳

微乳通常是將油、水和表面活性劑混合在一起形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的各向同性液體。微乳經(jīng)過高壓均化器，微流化器和超聲處理方法可形成納米乳。相比之下，納米乳是含有非常小的顆粒的常規(guī)乳液。

Zhao等[16]制備了羥基喜樹堿納米乳制劑，該制劑能夠顯著提高羥基喜樹堿在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，且藥時(shí)曲線下面積、消除時(shí)間等均顯著高于羥基喜樹堿注射液，且具有腫瘤靶向性，在腫瘤組織的藥時(shí)曲線下面積為普通注射液的7.9倍，對(duì)腫瘤的抑制效率比普通注射液高2.1倍。楊梅等[17]通過建立大鼠模型研究姜黃素納米乳在體內(nèi)的吸收情況，研究顯示姜黃素納米乳較游離藥物提高了藥物的生物利用度。

有研究顯示，微乳較納米乳有很多優(yōu)點(diǎn)，如微乳在長(zhǎng)期存儲(chǔ)中比納米乳更穩(wěn)定，微乳具有均勻的液滴尺寸，納米乳則在一定范圍為不均勻液滴[18]。因此，微乳在不久的將來可能將成為抗癌藥物靶向輸送的重要工具。

4 聚合物膠束

聚合物膠束具有將疏水性藥物包封在膠束的內(nèi)腔中以改善其溶解性和穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，其可以組合多個(gè)配體，有效增強(qiáng)靶向和內(nèi)吞作用。衡量聚合物膠束成功的一個(gè)重要指標(biāo)是臨界膠束濃度CMC）。當(dāng)聚合物濃度低于此濃度時(shí)，膠束將會(huì)解離為單一的分子，結(jié)構(gòu)即被破壞[19]。在實(shí)際應(yīng)用中，聚合物膠束載體在體內(nèi)會(huì)逐漸的被稀釋，較低的CMC值使得膠束不解離，從而保證載體有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)代謝周期，增強(qiáng)藥物的傳輸效率[20]。

Koo等[21]制備多烯紫杉醇膠束，并將其作用于荷瘤小鼠，結(jié)果顯示該膠束能夠明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，并具有靶向性。黃海龍[22]制備了基于pH響應(yīng)型的聚天門冬氨酸聚合物膠束體系，并證明該膠束體系可以有效地提高藥物運(yùn)輸效率并增強(qiáng)療效。Wang等[23]制備了負(fù)載順鉑的聚乳酸-聚乙二醇聚合物膠束，并對(duì)其體外釋放行為及靶向性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，該膠束在血液中的循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，且具有OSCC腫瘤組織靶向性。

5 水凝膠

水凝膠藥物載體具有高親水性三維空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，利于運(yùn)輸氧氣、營(yíng)養(yǎng)成分和一些水溶性的代謝產(chǎn)物，并且具有優(yōu)良的生物相容性、易降解性和載藥不失活等性質(zhì)。此外，智能型水凝膠可根據(jù)外界刺激的強(qiáng)弱來控制藥物釋放的時(shí)間和劑量，從而實(shí)現(xiàn)更精確地控制雙藥物的釋放[6]。Li等[24]成功研制了可生物降解的負(fù)載辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）和順鉑的熱敏型水凝膠，并作用于荷瘤小鼠。研究結(jié)果顯示，該體系提高了口腔癌治療效果，同時(shí)減輕了SAHA及順鉑的毒副作用，可能成為治療口腔癌和其他實(shí)體瘤的有效方法。但是，智能型水凝膠雙藥物載體的研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，還有許多問題如藥物在病灶區(qū)域的精準(zhǔn)釋放、載體材料的安全性及在體內(nèi)的降解情況等需要研究者為之不懈的努力。

6 納米晶體

納米晶體是無需任何基質(zhì)材料的平均直徑低于1μm的純藥物的納米顆粒，其通過增加顆粒表面和減小擴(kuò)散層厚度而增加溶解度和溶出速率，提高生物利用度[25]。

魏麗莎[26]采用反溶劑沉淀法制備了紫杉醇納米晶體，研究顯示該晶體能顯著抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)；并且能夠快速地分布于周圍組織中，主要被肝、脾吸收，能有效降低心、腎毒性，同時(shí)增加在腫瘤組織的蓄積量。Zhang等[27]制備喜樹堿納米晶體，表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向性，且體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)。納米晶體藥物是一類具有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镄聞┬?，在惡性腫瘤（包括口腔癌）的靶向治療方面具有很好的發(fā)展前景。

納米藥物載體因其可增加疏水性藥物的水溶性，保護(hù)抗腫瘤藥物的活性成分，改變藥物在體內(nèi)的分布與代謝規(guī)律，從而提高治療指數(shù)，減少不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，使得癌癥治療的終極目標(biāo)即殺死盡可能多的癌細(xì)胞，而不影響正常組織細(xì)胞成為可能。但如何將納米技術(shù)的概念更深入地轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，如何闡明正確的用藥劑量，以及針對(duì)具有不同分子和細(xì)胞機(jī)制的惡性腫瘤如何提高其靶向性仍是納米技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域存在的世界性難題。相信在不久的將來納米給藥系統(tǒng)可以完全替代傳統(tǒng)化療藥物，用于包括口腔癌在內(nèi)的惡性腫瘤的治療。

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（收稿日期：2016-10-17 本文編輯：李岳澤）