兒童Ⅳ期顱外惡性生殖細胞腫瘤療效觀察

姚強華湯靜燕 潘 慈 葉啟東 周 敏 高怡瑾 胡文婷

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心血液/腫瘤科（上海 200127）

·論 著·

兒童Ⅳ期顱外惡性生殖細胞腫瘤療效觀察

姚強華*湯靜燕 潘 慈 葉啟東 周 敏 高怡瑾 胡文婷

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心血液/腫瘤科（上海 200127）

目的評估兒童Ⅳ期顱外惡性生殖細胞腫瘤（MGCT）化療方案的療效。方法回顧分析2003年6月至2013年12月接受Ⅳ期方案治療和隨訪的患兒資料并進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果25例Ⅳ期顱外MGCT患兒中，男13例、女12例，中位年齡2.0歲（1～11歲）。剔除外院曾化療的1例，診斷后放棄治療的1例，治療≤2個療程病情好轉(zhuǎn)中放棄治療的3例，共20例患兒納入分析。其中經(jīng)治療獲得完全緩解（CR）18例（90.0%），部分緩解（PR）1例（5.0%），初治總有效率（CR+PR）為95.0%。中位隨訪時間55個月（5～156個月），5年無事件生存率（EFS）及總生存率（OS）分別為（70.0±10.2）%及（82.4±9.2）%。治療過程中沒有因合并癥導致的死亡。結(jié)論此診療方案對兒童顱外Ⅳ期MGCT療效肯定。與PEB（順鉑、依托泊苷、博來霉素）等其他化療方案相比，藥物累積劑量不大，但涉及藥物較多，可能導致遠期不良反應增多。

兒童; 生殖細胞腫瘤; 遠期隨訪

隨著化療方案的改進，兒童顱外惡性生殖細胞腫瘤（malignant germ cell tumors，MGCT)的治療效果有了極大提高，患兒總體長期無病生存率達80%以上，但Ⅳ期患兒預后相對較差。本研究就近十年來收治的Ⅳ期MGCT患兒療效作一回顧性分析，為診療方案的修訂提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2003年6月至2013年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心明確診斷并接受治療的25例Ⅳ期顱外惡性生殖細胞腫瘤初診病例作為研究對象。納入標準：①年齡≤18歲；②組織病理學證實含有惡性成分的生殖細胞腫瘤，包括卵黃囊瘤（內(nèi)胚竇瘤）、胚胎性癌、絨毛膜癌、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤；③腫瘤原發(fā)于顱外；④分期為Ⅳ期；⑤初診病例，剔除外院已予化療患兒；⑥排除診治過程中放棄治療者。

Ⅳ期MGCT標準：根據(jù)胸部CT和/或正側(cè)位X線胸片、腹部CT和/或B超、單側(cè)髂后骨髓涂片及全身骨掃描檢查結(jié)果，按POG/CCG標準分期[1]，存在遠程轉(zhuǎn)移者為Ⅳ期。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 ①治療計劃：病例明確診斷后一般先行化療2～4個療程，經(jīng)影像學評估遠程轉(zhuǎn)移灶消失，原發(fā)病灶可手術切除時擇期手術?；熀?或手術后腫瘤完全消失且甲胎蛋白（AFP）正常后加用4～6個療程停藥，無性細胞瘤治療至影像學和/或病理學（細胞學）陰性后加用4～6個療程停藥，總療程不超過12個。兩次手術后病理陽性者可考慮行自身造血干細胞移植（ASCT）。②化療藥物及方案（表1）：前6個療程以AVCP、IEV交替進行，后6個療程以VCP、DE*V交替進行。治療方案經(jīng)家長知情同意后實施。

表1 Ⅳ期顱外MGCT化療方案及劑量

1.2.2 治療反應及不良反應評估 每2個療程行AFP及選擇性影像學評估。臨床狀態(tài)評估標準：①完全緩解（CR），CT/MRI、骨髓涂片及體檢均未發(fā)現(xiàn)明確殘留腫瘤跡象，或殘留病灶經(jīng)二次手術病理活檢證實無腫瘤細胞，且血清標志物AFP（年齡＞10個月）或β-HCG正常并維持1個月以上。②部分緩解（PR），腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶縮小≥50%且/或血清標志物持續(xù)下降，并穩(wěn)定1個月以上。③無反應（NR），腫瘤病灶縮?。?0%且血清標志物升高或不降。④進展（PD）或復發(fā)，腫瘤病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶或血清標志物持續(xù)升高。不良反應按美國國立癌癥研究所抗腫瘤藥物常見不良反應標準3.0版本進行評價。

1.3 統(tǒng)計學分析

隨訪截止時間為2016年10月31日，治療結(jié)束后失去聯(lián)系6個月以上列為失訪，失訪者以失訪時實際疾病狀態(tài)與隨訪時間統(tǒng)計。統(tǒng)計終點為CR、PR、NR、進展、復發(fā)、死亡、失訪、帶病生存。無事件生存期（event-free survival，EFS）從治療起始日計算，事件定義為疾病進展、復發(fā)、死亡、第二腫瘤；總生存期（overall survival，OS）從治療起始日計算，統(tǒng)計終點為生存或死亡。應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，生存率估計采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間經(jīng)病理確診為Ⅳ期MGCT共25例，占醫(yī)院同期顱外MGCT總病例數(shù)20.5%（25/122）。男13例、女12例，男女比例1.1∶1；中位年齡2.0歲（1～11歲）。

2.2 臨床資料

25例Ⅳ期MGCT患兒中，卵黃囊瘤18例（72.0%），惡性畸胎瘤5例（20.0%），生殖細胞腫瘤未進一步分型1例（4.0%），無性細胞瘤1例（4.0%）；原發(fā)部位為骶尾部11例（44.0%），睪丸4例（16.0%），縱膈3例（12.0%），卵巢2例（8.0%），另有5例（20.0%）腹盆腔廣泛病灶，難以判定其確切原發(fā)部位。轉(zhuǎn)移部位分別為肺轉(zhuǎn)移15例（60.0%），骨轉(zhuǎn)移8例（32.0%），腹腔廣泛轉(zhuǎn)移9例（36.0%），肝臟轉(zhuǎn)移4例（16.0%），遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例（12.0%），腔靜脈內(nèi)瘤栓3例（12.0%），骨髓轉(zhuǎn)移2例（8.0%），腎臟轉(zhuǎn)移1例（4.0%）。

2.3 治療狀況及近期療效

25例中剔除5例，包括外院化療后轉(zhuǎn)入1例、診斷后未治療1例、治療≤2個療程病情好轉(zhuǎn)中放棄治療的3例，剩余20例進行療效分析。20例患兒中1例下腔靜脈內(nèi)瘤栓持續(xù)存在，始終未獲得CR，10個療程后疾病進展放棄治療；1例5個療程后腫瘤無縮小，但AFP持續(xù)下降，評估為PR，家長放棄進一步治療；另18例按計劃完成全部治療，中位療程數(shù)10個（6～12個）。2例化療結(jié)束后行ASCT，其中1例系二次手術后證實殘留病灶有腫瘤細胞；另1例系卵巢原發(fā)，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，CR 4個療程后行ASCT。20例患兒中化療前行腫瘤完全切除術5例（25.0%），部分切除或活檢術15例（75.0%）。在接受1～4個療程（中位療程數(shù)3個）后共12例進行了延遲性腫瘤切除手術，其中8例行腫瘤完全切除術，3例行部分切除術，1例3個療程后仍無法手術切除，再次行活檢術。僅通過化療即獲得CR者3例。20例患兒治療前均有AFP升高，中位數(shù)為5 845ng/mL（587.7～121 000ng/mL）。19例在第3～9個療程（中位療程數(shù)為4個）時AFP正常，其中1例10個療程后AFP再次升高，CT提示肺部轉(zhuǎn)移，家長放棄治療；另1例患兒AFP有下降，但未至正常且腫塊無縮小，5個療程后家長放棄治療。20例患兒經(jīng)治療獲得CR者18例（90.0%），PR者1例（5.0%），總初治有效率（CR+PR）為95.0%。

2.4 長期療效

20例患兒隨訪期為5～156個月，中位隨訪時間55個月。末次隨訪仍在CR中17例（85.0%），中位CR期60個月；其中3例CR者按計劃完成治療后失訪。持續(xù)未獲CR的1例患兒于初診后11個月肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，家長放棄治療，7個月后死于疾病進展。1例PR患兒因家長放棄治療，10個月后死于疾病進展。另1例患兒系全部療程結(jié)束后因其他疾病繼發(fā)感染死亡。20例患兒5年總的EFS和OS分別為（70.0±10.2）%及（82.4±9.2）%。

2.5 不良反應

20例患兒共化療181個療程，常見的不良反應為血液學毒性和胃腸道反應。其中Ⅲ、Ⅳ級嚴重的骨髓抑制共67個療程（37.0%）；Ⅱ、Ⅲ級的胃腸道反應共93個療程（51.4%），主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，Ⅳ級胃腸道反應發(fā)生；此外還有1個療程發(fā)生Ⅲ級低鈉血癥（0.6%），患兒因此發(fā)生抽搐。治療過程中因合并感染需入院治療的占總療程數(shù)的12.7%，沒有因化療合并癥而導致的死亡發(fā)生。中位隨訪55個月，尚無明確的臟器功能不全、聽力障礙和第二腫瘤。

3 討論

自19世紀80年代以順鉑為基礎的化療方案應用以來，兒童顱外MGCT的治療效果有了很大提高，總體長期無病生存率達80%以上[2]。但因年齡、原發(fā)部位、分期等的不同，預后亦會有差異。在眾多因素中，伴有遠處轉(zhuǎn)移是較為公認的預后不良因素[3]。相關研究通過對133例Ⅳ期患兒進行生存分析后發(fā)現(xiàn)其總體5年EFS為（82±4）%[4]。美國兒童腫瘤協(xié)作組織（COG）及英國兒童血液腫瘤協(xié)作組織（CCLG）共同對25年間519例顱外MGCT患兒（其中Ⅳ期195例）進行生存分析后發(fā)現(xiàn)，性腺外Ⅳ期患兒長期無病生存率為40%～79%[3]。本研究方案療效與之有可比性，5年總體EFS為（70.0±10.2）%，提示本方案藥物組成及治療策略具有合理性。但因樣本量較少，結(jié)果可能會有所偏差。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)即使分期相同，年齡、部位等因素不同，預后亦會有顯著差異[3]。鑒于兒童顱外MGCT發(fā)病率較低，有待對我國MGCT患兒進行多中心協(xié)作研究，在大樣本量下進行分層分析，從而根據(jù)不同的生存結(jié)果來調(diào)整治療方案，以期更好地提高療效。

表2 兒童Ⅲ～Ⅳ期顱外MGCT不同化療方案療效及藥物累積劑量比較

在以鉑類為基礎藥物的化療方案中，目前國際上較為通用的為PEB（順鉑、依托泊苷、博來霉素）及JEB（卡鉑、依托鉑苷、博來霉素）。見表2。與之相比，本方案亦是以鉑類（順鉑）及依托泊苷為基本化療藥物，不同的是鑒于博來霉素的肺毒性和國內(nèi)供藥的不穩(wěn)定性，本研究方案沒有使用博來霉素，而是聯(lián)合應用了異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、阿霉素和更生霉素等細胞周期非特異性藥物。在近期不良反應方面，與PEB及JEB相似，主要表現(xiàn)為骨髓抑制及胃腸道反應[4,10]。但遠期不良反應因藥物累積劑量及采用的藥物種類不同可能有所差異。首先，在藥物累積劑量方面，本方案中順鉑（270～540 mg/m2）及依托泊苷（1.5～2.4 g/m2）較PEB及JEB方案中兩種藥物劑量（順鉑 400～600 mg/m2，依托泊苷 2～3 g/m2）均偏低，相關不良反應可能降低。研究發(fā)現(xiàn)，順鉑在超過400mg/ m2的累積劑量時，90%以上的幼兒會發(fā)生中到重度的高頻感覺聽力損傷[11]。因此，在小年齡患兒中應用此方案還需警惕。其次，在藥物構成方面，與PEB及JEB相比，本方案中藥物種類較多，因此涉及到的藥物不良反應可能較多，例如相關研究通過對近800例接受過化療的兒童腫瘤患者長達5～58年的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大劑量異環(huán)磷酰胺（16g/m2）的應用是成年后發(fā)生慢性腎臟損害的獨立危險因素[12]。此外不乏有不良反應疊加的藥物，如異環(huán)磷酰胺與順鉑對幼兒腎小管功能有疊加損害作用[8]。由此看來，較之其他化療方案，本方案雖然應用的藥物累積劑量不大，相關藥物遠期不良反應可能較低，但因涉及藥物較多，不排除由于某些藥物間不良反應疊加導致遠期不良反應增強，這還有待進一步觀察。

放療對顱外MGCT療效改善有爭議，一般不推薦為一線治療。但對復發(fā)或難治患者可作為二線或姑息治療手段，供其選擇使用[13]。

[1] Niramis R, Anuntkosol M, Buranakitjaroen V, et al. Longterm outcomes of sacrococcygeal germ cell tumors in infancy and childhood [J]. Surg Res Pract, 2015, 2015： 398549.

[2] Kim J, Lee NH, Lee SH, et al. Prognostic factors in children with extracranial germ cell tumors treated with cisplatinbased chemotherapy [J]. Korean J Pediatr, 2015, 58(10)：386-391.

[3] Frazier AL, Hale JP, Rodriguez-Galindo C, et al. Revised risk classi fi cation for pediatric extracranial germ cell tumors based on 25 years of clinical trial data from the United Kingdom and United States [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(2)： 195-201.

[4] Cushing B, Giller R, Cullen JW, et al. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors： a pediatric intergroup study-pediatric oncology group 9049 and children’s cancer group 8882 [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(13)： 2691-2700.

[5] Malogolowkin MH, Krailo M, Marina N, et al. Pilot study of cisplatin, etoposide, bleomycin, and escalating dose cyclophosphamide therapy for children with high risk germ cell tumors： a report of the children's oncology group (COG) [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(10)： 1602-1605.

[6] Mann JR, Raafat F, Robinson K, et al. The United Kingdom Children's Cancer Study Group's second germ cell tumor study： carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(22)： 3809-3818.

[7] Lo Curto M, Lumia F, Alaggio R, et al. Malignant germ cell tumors in childhood： results of the fi rst Italian cooperative study "TCG 91" [J]. Med Pediatr Oncol, 2003, 41(5)：417-425.

[8] Flamant F, Baranzelli MC, Kalifa C, et al.Treatment of malignant germ cell tumors in children： experience of the Institut Gustave Roussy and the French Society of Pediatric Oncology [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 1990, 10(2)： 99-110.

[9] G?bel U, Schneider DT, Calaminus G, et al. Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors： a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89 [J]. J Clin Oncol, 2001, 19(7)： 1943-1950.

[10] Pinkerton CR, Broadbent V, Horwich A, et al. 'JEB'--a carboplatin based regimen for malignant germ cell tumours in children [J]. Br J Cancer, 1990, 62(2)： 257-262.

[11] Ryu NG, Moon IJ, Chang YS, et al. Cochlear implantation for profound hearing loss after multimodal treatment for neuroblastoma in children [J]. Clin Exp Otorhinolaryngol, 2015, 8(4)： 329-334.

[12] Dekkers IA, Blijdorp K, Cransberg K, et al. Long-term nephrotoxicity in adult survivors of childhood cancer [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8(6)： 922-929.

[13] Mann JR, Pearson D, Barrett A, et al. Results of the United Kingdom Children's Cancer Study Group's malignant germ cell tumor studies [J]. Cancer, 1989, 63(9)： 1657-1667.

Study on the clinical outcomes of children with stageⅣ malignant extracranial germ cell tumors

YAN

Qianghua,TANG Jingyan,PAN Ci,YE Qidong,ZHOU Min,GAO Yijin,HU Wenting
(Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo evaluate the outcomes of children with stage Ⅳ malignant extracranial germ cell tumors.MethodsTwenty- fi ve patients were enrolled in the retrospective analysis. Event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates were estimated by Kaplan-Meier method with SPSS 13.0.ResultsOf the 25 children, there were 13 males and 12 females. The mean age at diagnosis was 2 years old (ranged 1 to 11). Five patients receiving chemotherapy in another hospital before (n=1), or giving up treatment after con fi rmed diagnosis (n=1), or giving up effective treatment after received less than 2 cycles (n=3) were excluded from this analysis. Of the 20 patients, 90.0% (18/20) achieved complete remission and 5.0% (1/20) achieved partial remission after treatment. The 5-year EFS rate and 5-year OS rate were 70.0%±10.2% and 82.4%±9.2% respectively. There was no death occurred due to complications.ConclusionsThe effect of this treatment program is positive. The cumulative dose of the drugs is not high, compared with other schemes such as PEB, but there are more drugs involved. Whether these drugs may cause long-term adverse reactions needs further research.

child; germ cell tumors; long-term follow-up

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.001

2016-11-25）

（本文編輯：梁 華）

潘慈 電子信箱： panscmc@yahoo.com

*現(xiàn)工作單位：鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科（河南鄭州 450052）