揭秘生物節(jié)律 唱響生命之歌

田靜

進(jìn)入21世紀(jì)以來，新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在孕育興起，學(xué)科交叉融合加速，新興學(xué)科不斷涌現(xiàn)，物質(zhì)結(jié)構(gòu)、宇宙演化、生命起源、意識本質(zhì)等基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域正在或有望取得重大突破性進(jìn)展。信息技術(shù)、生物技術(shù)、新材料技術(shù)、新能源技術(shù)廣泛滲透，帶動幾乎所有領(lǐng)域發(fā)生了以綠色、智能、泛在為特征的群體性技術(shù)革命。生物鐘，這一代表著生物體內(nèi)生命節(jié)律的無形"時鐘"，已經(jīng)成為國內(nèi)外眾多生物學(xué)家重點(diǎn)研究的對象。我國蘇州大學(xué)生物鐘研究中心主任王晗教授，通過對模式生物斑馬魚生物鐘的研究，揭秘了生物鐘對人類諸多疾病的影響，為相關(guān)疾病的治療提供了科學(xué)依據(jù)，為醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。

潛心科研，奏響“生命節(jié)律交響樂”

人的生命過程是復(fù)雜的，又是奇妙的，它無時無刻不在演奏著迷人的“生物節(jié)律交響樂”。這就是通常人們所說的生物鐘。生物鐘是生物對地球以24小時為周期的循環(huán)變化長期適應(yīng)而演化的內(nèi)在計(jì)時系統(tǒng)， 控制各種生物節(jié)律 – 即生物體隨時間作周期變化的包括生理、行為及形態(tài)結(jié)構(gòu)等現(xiàn)象。生物鐘對人健康的影響是非常巨大的，“科學(xué)家試圖通過解密生物鐘，解釋生命現(xiàn)象和規(guī)律，重新設(shè)計(jì)對某些疾病的治療方案和治療藥物?！蓖蹶媳硎?。

其實(shí)，早在19世紀(jì)末，科學(xué)家就注意到了生物體具有“生物節(jié)律”的現(xiàn)象。20世紀(jì)80年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，生物鐘的研究得到了迅速發(fā)展。并且該研究最早起步于西方，國內(nèi)的研究是在近幾年才得到迅速發(fā)展的。進(jìn)入工業(yè)化社會后，人類與自然的節(jié)奏相差越來越遠(yuǎn)，導(dǎo)致生物鐘失調(diào)，引發(fā)了一系列的健康問題，使得對生物鐘運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制以及生物鐘對各種基本生命過程調(diào)控機(jī)制的研究，成為當(dāng)今世界備受矚目的生命科學(xué)內(nèi)重點(diǎn)研究的熱門方向。而王晗博士可謂是我國生物鐘研究領(lǐng)域的“領(lǐng)頭雁”，自2000年還在美國工作期間就獨(dú)立開展了斑馬魚生物鐘的研究，回國受聘于蘇州大學(xué)后，更是找到了生物鐘研究的施展平臺。

2011年，王晗一手創(chuàng)辦了蘇州大學(xué)生物鐘研究中心，并擔(dān)任中心主任。在這里，他帶領(lǐng)著一支集合了國內(nèi)生物鐘研究領(lǐng)域的多位頂級專家的科研團(tuán)隊(duì)，深入開展了生物鐘分子遺傳和基因組調(diào)控機(jī)制、生物鐘對生殖和發(fā)育的影響、生物鐘調(diào)節(jié)演化機(jī)制等方面的研究，并不斷取得了一系列驕人的成績。

為了闡明生物鐘調(diào)節(jié)的新機(jī)制，王晗帶領(lǐng)課題組不斷攻堅(jiān)克難，打破技術(shù)瓶頸。他們通過運(yùn)動實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Per2突變體斑馬魚在持續(xù)黑暗條件下，其相位延遲，活動減少；通過實(shí)時定量PCR分析發(fā)現(xiàn)，在per2突變斑馬魚中，部分基因表達(dá)上調(diào)，部分基因表達(dá)下調(diào)，表明Per2對于斑馬魚生物鐘是必不可少的；通過熒光素酶報(bào)告基因分析發(fā)現(xiàn)，Per2可抑制亦可增強(qiáng)特定基因的表達(dá)，說明其在斑馬魚生物鐘中起著雙重作用；通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染和免疫共沉淀試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Per2可通過與核受體結(jié)合，增強(qiáng)bmal1b的表達(dá)。他們的研究確定了Per2在生物鐘調(diào)節(jié)中的積極作用。此外，課題組還發(fā)現(xiàn)斑馬魚Per2似乎在許多外周器官中有特異性的調(diào)控作用。

經(jīng)過三年的潛心研究，課題組利用基因修飾技術(shù)（TALEN），成功制備了兩種斑馬魚per2無效突變體，并闡明了Per2在斑馬魚生物鐘中的基本功能，進(jìn)而為PER2在脊椎動物晝夜節(jié)律系統(tǒng)中的積極作用，提供了關(guān)鍵證據(jù)。2014年12月28日，他們在國際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了這一項(xiàng)最新研究成果，引起了全世界相關(guān)學(xué)者的極大關(guān)注。

開拓進(jìn)取，讓生物鐘為人類健康服務(wù)

除了進(jìn)行科學(xué)研究，王晗還主持了多項(xiàng)重大科研課題，2012年5月，我國生物鐘研究領(lǐng)域第一個國家重大科學(xué)研究計(jì)劃（973）項(xiàng)目在蘇州大學(xué)正式啟動。王晗擔(dān)任“生物鐘在生殖系統(tǒng)與發(fā)育中調(diào)節(jié)的機(jī)制”研究的首席科學(xué)家。

該項(xiàng)目的研究背景源于，受計(jì)劃生育等體制影響，國內(nèi)對生殖健康的要求高于國外。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國平均每8對夫妻中就有一對遭遇生育困境，不孕不育人群比例高達(dá)10%-15%。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，繼心腦血管病和腫瘤之后，不孕不育將成為威脅人類健康的第三大疾病。

在研究過程中，王晗帶領(lǐng)課題組找到了生物鐘基因紊亂與男性生殖障礙相關(guān)的直接證據(jù)；證實(shí)生殖軸相關(guān)激素、激素合成基因，均可從生物鐘角度切入，調(diào)控其表達(dá)；確認(rèn)了人為改變環(huán)境，可致使獼猴生殖系統(tǒng)、生理周期紊亂的事實(shí)等等。2016年，完成該項(xiàng)目各項(xiàng)指標(biāo)，順利結(jié)題，為攻克不孕不育這一煩擾國人多年的疾病找到了診療的新途徑。

另外，課題組還以模式生物斑馬魚作為研究材料，在生物鐘調(diào)節(jié)的遺傳機(jī)制領(lǐng)域進(jìn)行了深入研究。他們采用反轉(zhuǎn)錄病毒插入，獲得了一個斑馬魚主要生物鐘基因per1b無效突變體，該突變體表現(xiàn)出了類似人類多動癥的行為。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該突變體大腦多巴胺水平顯著降低，而去甲腎上腺素水平則顯著提高，這與人類多動癥患者情況一致。

通過大量細(xì)致地研究，該課題組發(fā)現(xiàn)了生物鐘直接調(diào)控斑馬魚多巴胺代謝過程中的兩個關(guān)鍵基因，并證實(shí)其影響著多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育，從而揭示了注意力缺陷多動癥發(fā)病的新機(jī)制，并建立了斑馬魚注意力缺陷多動癥動物模型，為大規(guī)模篩選注意力缺陷多動癥藥物提供了重要的材料。

目前，王晗已經(jīng)將該研究成果發(fā)表于美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會官方會刊《神經(jīng)科學(xué)雜志》上，該研究的成功為眾多的多動癥患兒帶來了健康的希望，是人類醫(yī)學(xué)上的一大進(jìn)步。

如今，王晗研究團(tuán)隊(duì)不斷擴(kuò)展研究領(lǐng)域，正在積極探索生物鐘對睡眠、代謝以及腫瘤發(fā)生等調(diào)節(jié)的新機(jī)制。他說：“生物鐘研究不僅可以對由生物鐘紊亂引起的各種疾病進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防，還可為未來個體化醫(yī)療與精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考依據(jù)，是為健康調(diào)節(jié)‘頻率、為生命締造福音的大事?！?/p>

一路走來，王晗不斷耕耘，亦不斷收獲。打造國際一流的生物鐘研究平臺，組織一支具有國際影響力的優(yōu)秀創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，在生物鐘調(diào)節(jié)機(jī)制方面建立新理論、新技術(shù)和新方法，是他努力攀登的方向。未來，愿他創(chuàng)造更大的輝煌，為人類的健康事業(yè)提供強(qiáng)大的科技支撐。