雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人原發(fā)性腎病綜合征效果的Meta分析

張洋洋，曾淑菲，閆 冰，陳德臻，劉璠娜，尹良紅

·論著·

·醫(yī)學(xué)循證·

雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人原發(fā)性腎病綜合征效果的Meta分析

張洋洋，曾淑菲，閆 冰，陳德臻，劉璠娜，尹良紅*

目的 系統(tǒng)評價雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人原發(fā)性腎病綜合征(PNS)的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Cochrane Library、PubMed、科學(xué)引文索引(SCI)數(shù)據(jù)庫，手工檢索有關(guān)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合和腎臟疾病相關(guān)雜志，檢索時間為建庫/創(chuàng)刊至2016年3月。納入試驗(yàn)組干預(yù)措施為雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，對照組單用足量糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對照試驗(yàn)。使用Stata 12.0軟件對總緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入18篇文獻(xiàn)，包括1 236例患者，其中對照組620例，試驗(yàn)組616例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總緩解率高于對照組〔RR=1.21,95%CI(1.11，1.32)，P<0.001〕。亞組分析結(jié)果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素總緩解率高于對照組〔RR=1.11，95%CI(1.02,1.20)，P=0.015〕；雷公藤多苷聯(lián)合足量糖皮質(zhì)激素總緩解率高于對照組〔RR=1.31，95%CI(1.22,1.41)，P<0.001〕。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組〔RR=0.51，95%CI(0.37，0.70)，P<0.001〕。總緩解率漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。結(jié)論 雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素較單純使用糖皮質(zhì)激素治療PNS可提高總緩解率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，有望成為一種有前景的治療方案，但納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

腎病綜合征；雷公藤；潑尼松；Meta分析

張洋洋，曾淑菲，閆冰，等.雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人原發(fā)性腎病綜合征效果的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(14)：1742-1748.[www.chinagp.net]

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腎病綜合征是一組由不同的病因及病理表現(xiàn)的腎臟疾病引起的大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、伴或不伴高脂血癥的臨床綜合征。大部分腎病綜合征由原發(fā)性腎小球疾病所致。腎病綜合征主要依賴大量的糖皮質(zhì)激素治療，必要時還需加用細(xì)胞毒類藥物(環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥)。但仍有部分患者反復(fù)復(fù)發(fā)甚至激素依賴，病程持續(xù)發(fā)展直至進(jìn)展為終末期腎病。長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素較易引起代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、感染甚至腎功能惡化等并發(fā)癥[1-2]，因此合理用藥、減少激素長期應(yīng)用的不良反應(yīng)顯得尤為重要。雷公藤多苷作為傳統(tǒng)中藥，對腎病綜合征的療效毋庸質(zhì)疑。2013年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價表明雷公藤多苷雖然不能代替激素，但是可作為一種有效輔助用藥[3]。但雷公藤多苷也有肝毒性、腎毒性、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)[4-5]。本研究系統(tǒng)評價雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人原發(fā)性腎病綜合征(PNS)的療效、不良反應(yīng)發(fā)生等，為腎病綜合征的治療提供方案。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)研究對象為PNS(包括難治性腎病綜合征),符合《內(nèi)科學(xué)》第7版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)試驗(yàn)組干預(yù)措施為雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，對照組單用足量糖皮質(zhì)激素；(4)評價指標(biāo)為總緩解率和不良反應(yīng)；(5)數(shù)據(jù)完整，各組觀察例數(shù)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)、會議摘要、無關(guān)文獻(xiàn)、普通綜述、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)無法應(yīng)用、報告信息不準(zhǔn)確。

1.2 檢索文獻(xiàn) 系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Cochrane Library、PubMed、科學(xué)引文索引(SCI)數(shù)據(jù)庫，檢索詞：雷公藤、雷公藤多苷、雷公藤多甙、雷公藤總甙、雷公藤提取物和激素、糖皮質(zhì)激素、潑尼松和腎病綜合征、腎??；Tripterygium、Tripterygium Wilfordii、Tripterygium Glycosides、Chinese Herbal、Chinese Tradition Medicine,Nephrotic Syndrome、Nephropathy、NS,Glucocorticoids、Prednison。手工檢索有關(guān)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合和腎臟疾病相關(guān)雜志，檢索時間為建庫/創(chuàng)刊至2016年3月。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名評價員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧討論解決或由第3者判定。缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、年齡、干預(yù)措施、隨訪時間、觀察指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 利用Cochrane系統(tǒng)綜述中較為常用的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)Jadad量表對各獨(dú)立文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，由兩名評價員獨(dú)立評價。Jadad量表具體評價標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：文獻(xiàn)中具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法(2分)；文獻(xiàn)中提及應(yīng)用隨機(jī)化方法，但未具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法(1分)；未采用隨機(jī)化(0分)。(2)雙盲法：描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?，如采用完全一致的安慰劑?2分)；試驗(yàn)僅提及采用雙盲法(1分)；試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)(0分)。(3)退出與失訪：對退出與失訪的病例數(shù)和退出理由進(jìn)行詳細(xì)描述(1分)；未提及退出與失訪(0分)。評分1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I2值對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若P>0.1，I2<50%則各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 011篇，包括CBM 152篇、CNKI 434篇、維普網(wǎng)111篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺154篇、Cochrane Library 32篇、PubMed 97篇、SCI 31篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入18篇文獻(xiàn)[7-24]，包括1 236例患者，其中對照組620例，試驗(yàn)組616例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：C=對照組，T=試驗(yàn)組，CS=潑尼松，TG=雷公藤多苷，①=總緩解率，②=不良反應(yīng)；a為總平均年齡

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究，1篇文獻(xiàn)[13]報道具體隨機(jī)方法，2篇文獻(xiàn)[15，22]未描述組間可比性。所有文獻(xiàn)未報告使用盲法及失訪病例。所有文獻(xiàn)Jadad評分為1～2分，研究質(zhì)量較低。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總緩解率 18篇文獻(xiàn)[7-24]均描述總緩解率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=60.0%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.21,95%CI(1.11，1.32)，P<0.001〕。根據(jù)試驗(yàn)組糖皮質(zhì)激素用量的不同，分為組1和組2，其中組1為對照組采用足量糖皮質(zhì)激素，試驗(yàn)組為雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素，共納入7篇文獻(xiàn)[7-13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=50.0%，P=0.062)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.11，95%CI(1.02，1.20)，P=0.015〕。組2為對照組采用足量糖皮質(zhì)激素，試驗(yàn)組為雷公藤多苷聯(lián)合足量糖皮質(zhì)激素，共納入11篇文獻(xiàn)[14-24]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=18.7%，P=0.265)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.31，95%CI(1.22,1.41)，P<0.001，見圖2〕。

2.3.2 不良反應(yīng) 共9篇文獻(xiàn)[8-13,16,19,22]描述不良反應(yīng)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.502)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.51，95%CI(0.37，0.70)，P<0.001，見圖3〕。試驗(yàn)組主要不良反應(yīng)為肝功能損傷、胃腸反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、感染、庫欣綜合征、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等；對照組主要不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、感染、庫欣綜合征、高血糖等。

2.4 發(fā)表偏倚 以總緩解率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不對稱，提示有發(fā)表偏倚(見圖4)。

2.5 敏感性分析 敏感性分析顯示(見圖5)，管哲星等[9]研究異質(zhì)性較大，在剔除其研究后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=44.5%，P=0.025)，考慮異質(zhì)性是由于干預(yù)措施中糖皮質(zhì)激素用量不同引起。

圖2 對照組和試驗(yàn)組總緩解率比較的森林圖

Figure 2 Forest plot of the ORR of the control group compared with that of the experimental group

圖3 對照組和試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot of the incidence of adverse reactions of the control group compared with that of the experimental group

圖4 總緩解率發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure 4 Asymmetric Begg′s funnel plot of ORR demonstrating publication bias

圖5 以總緩解率為指標(biāo)的敏感性分析

3 討論

腎病綜合征以大量蛋白尿?yàn)橹饕卣?，若蛋白尿得不到有效控制，將加快進(jìn)展為終末期腎病的速度。但即使規(guī)范使用激素治療，仍有部分患者反復(fù)復(fù)發(fā)、激素依賴、激素不耐受甚至存在激素使用禁忌，占原發(fā)性的30%～50%[25]。雷公藤多苷是從雷公藤的根去皮后提取的一種極性較大的脂溶性成分混合物，包含二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等成分，具有抗炎、抑制免疫、抗生育等活性，在治療腎臟疾病時可有效保護(hù)腎小球過濾膜電荷屏障的完整性，明顯減少清蛋白的濾過，減少腎性蛋白尿，改善腎病，同時還可抑制免疫、炎性反應(yīng)[5]。2013年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價表明雷公藤雖然不能代替激素，但是可作為一種有效輔助用藥[3]。本研究系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成年人PNS較單純使用足量糖皮質(zhì)激素可提高總緩解率，降低不良反應(yīng)；亞組分析顯示雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素較單純使用足量糖皮質(zhì)激素能提高總緩解率。在聯(lián)合使用雷公藤多苷時需注意肝功能損傷、月經(jīng)紊亂及白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，但基本在藥物治療或者停藥后可恢復(fù)。

本研究納入的均為常規(guī)劑量的雷公藤多苷聯(lián)合足量激素或中等劑量的激素治療PNS的研究，自20世紀(jì)80年代初開始使用雷公藤多苷時提出的常規(guī)劑量為20 mg，3次/d。朱小利等[26]研究58例雙倍劑量的雷公藤多苷聯(lián)合激素治療腎病綜合征有較好的療效，不良反應(yīng)無明顯增加，但病例數(shù)較少，研究存在一定缺陷。陳彥等[27]系統(tǒng)評價中提出雙倍劑量的雷公藤多苷療效好，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，隨著療程延長，不良反應(yīng)發(fā)生率也增加。黎磊石等[28]談到作為誘導(dǎo)治療，雙倍劑量更為合適。聯(lián)合激素治療腎病綜合征，雷公藤多苷的劑量和療程有待更多的研究進(jìn)一步探討。長期大量使用激素較易引起代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、感染甚至腎功能惡化等并發(fā)癥[1-2]，因此減少激素長期應(yīng)用的不良反應(yīng)也尤為重要，尤其對于老年人，本研究雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素能提高總緩解率，但是該亞組中納入的7篇文獻(xiàn)有5篇文獻(xiàn)[8-11，13]均為老年人，考慮老年人的免疫力較青中年低，雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素治療老年腎病綜合征可能會是一種更佳治療方案，但本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，需要更高質(zhì)量的研究納入。雷公藤多苷的不良反應(yīng)主要有消化系統(tǒng)、肝毒性、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、腎毒性及皮膚過敏等，雷公藤多苷聯(lián)合激素可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但各個系統(tǒng)發(fā)生率不詳。孫萍萍等[5]綜合評價雷公藤多苷的不良反應(yīng)顯示消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和肝臟的不良反應(yīng)發(fā)生率高，值得注意的是不超過3個月的持續(xù)用藥，一般不影響性腺的功能，發(fā)育期的兒童或尚未生育的婦女需注意療程。雷公藤多苷的不良反應(yīng)大部分可逆，停藥或者對癥處理后均可恢復(fù)，但有極少不可恢復(fù)，需定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)[29]。各個廠家生產(chǎn)的雷公藤制劑的組分及有效成分不盡相同，給藥時間及方式的不同，均會影響雷公藤多苷的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。雷公藤治療劑量和中毒劑量相近，不同給藥方式、給藥時間均可影響毒性，小劑量多次給藥方式相對安全[4]，這些條件均需進(jìn)一步控制。

本系統(tǒng)評價的局限性：(1)本研究納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量較低，基本僅敘述采用隨機(jī)分組，未給予具體分組方法；也均未提及采用盲法及隨訪過程中失訪和退出病例，納入研究是否真正隨機(jī)及隨訪有所懷疑。(2)納入的研究中僅3篇文獻(xiàn)[2,6,10]具體描述了納入人群的腎臟病理類型，不能更進(jìn)一步分析各個病理類型對雷公藤多苷的反應(yīng)。(3)納入的研究中僅3篇文獻(xiàn)[5,10,12]描述了雷公藤多苷的制藥廠家，由于雷公藤制劑的取材部位、來源地、采收期和生產(chǎn)工藝等不同和不穩(wěn)定性，不同廠家制劑的療效差異較大，從而影響臨床使用的有效性和安全性[30-31]。(4)PNS治療的目標(biāo)是使其達(dá)到完全緩解并不復(fù)發(fā)，從而延緩病情進(jìn)展成為終末期腎病，延長生命，但大部分研究未描述腎功能情況，部分描述腎功能的研究，雖然血肌酐有所下降但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再者隨訪時間不長，患者的最終獲益并未見到相關(guān)報告。(5)僅4篇文獻(xiàn)[8,13，16-17]描述復(fù)發(fā)率，聯(lián)合使用雷公藤多苷均有利于減少復(fù)發(fā)，但各個文獻(xiàn)均有缺陷且隨訪時間短。(6)描述了不良反應(yīng)的研究較少且部分缺乏具體數(shù)據(jù)，無法進(jìn)一步評估藥品的安全性。

雷公藤多苷聯(lián)合激素治療PNS在提高療效、減少不良反應(yīng)等方面很可能成為一種有前景的治療手段，但是需要更多中心、大樣本的雙盲隨機(jī)對照研究，研究的方法學(xué)也需更進(jìn)一步提高和完善。

本文提示：

在進(jìn)行雷公藤多苷聯(lián)合激素治療PNS的臨床試驗(yàn)時需注意：(1)觀察指標(biāo)多采用定量指標(biāo)。(2)納入的病例需描述腎臟的病理特征。(3)報告隨訪過程中的重要臨床結(jié)局，如腎衰竭、死亡等。(4)報告藥物的不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及處理方式、預(yù)后。(5)報告使用雷公藤多苷的廠家，該廠生產(chǎn)工藝穩(wěn)定及藥物成分需明確，雷公藤多苷給藥方式、劑量和達(dá)到血藥濃度有一定的數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：張洋洋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文；張洋洋、曾淑菲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張洋洋、曾淑菲、陳德臻進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；閆冰、陳德臻、劉璠娜進(jìn)行論文修訂；張洋洋、劉璠娜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張洋洋、尹良紅對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Tripterygium Glycosides Combined with Glucocorticoid for Primary Nephrotic Syndrome in Adults：a Meta-analysis

ZHANGYang-yang,ZENGShu-fei,YANBing,CHENDe-zhen,LIUFan-na,YINLiang-hong*

TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510632,China

*Correspondingauthor:YINLiang-hong,Professor,Chiefphysician，Doctoralsupervisor;E-mail：13725251458@126.com

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Tripterygium glycosides combined with glucocorticoid in the treatment of primary nephrotic syndrome(PNS) in adults.Methods We did a review of the studies about randomized controlled trials of Tripterygium glycosides combined with glucocorticoid versus full dose of glucocorticoid alone for PNS in adults as of March 2016 from CBM,CNKI,VIP,Wanfang data,Cochrane Library,PubMed and SCI and paper periodicals(traditional Chinese medicine,integrated traditional Chinese and western medicine and kidney disease).Meta-analysis of the overall response rate(ORR) and incidence of adverse reactions was performed by using stata 12.0.Results A total of 18 articles with 1 236 patients(620 in the control group and 616 in the experimental group) in all were included.Meta-analysis showed that compared with control group,experimental group had higher ORR〔RR=1.21，95%CI(1.11,1.32)，P<0.001〕,and lower incidence of adverse reactions〔RR=0.51，95%CI(0.37,0.70)，P<0.001〕.Subgroup analysis demonstrated that,the ORR of Tripterygium glycosides combined with medium dose of glucocorticoid was higher than that of full dose of glucocorticoid alone〔RR=1.11，95%CI(1.02,1.20)，P=0.015〕,and the ORR of Tripterygium glycosides combined with full dose of glucocorticoid was higher than that of full dose of glucocorticoid alone〔RR=1.31，95%CI(1.22,1.41)，P<0.001〕.Asymmetric funnel plot of the ORR demonstrated publication bias.Conclusion For PNS in adults,Tripterygium glycosides combined with glucocorticoid is a promising treatment for it has higher efficacy and lower incidence of adverse reactions than full dose of glucocorticoid alone.However,this needs to be further confirmed by more high-quality studies since the methodological quality of the included articles in this study is not high.

Nephrotic syndrome;Tripterygium wilfordii;glucocorticoid；Meta-analysis

廣東省教育部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項(xiàng)目(2011B090400570)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015Y2000007)；廣東高校血液凈化技術(shù)與設(shè)備工程技術(shù)研究中心(GCZX-A1104)

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.14.018

2016-09-24；

2017-03-06)

510632廣東省廣州市，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

*通信作者：尹良紅，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；E-mail：13725251458@126.com