狄諾塞麥和雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥效果及安全性的Meta分析

楊 洋，張福華，魏新建，高 捷

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種表現(xiàn)為骨量下降和骨微細結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的代謝性疾病。據(jù)目前相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，成年人年齡＞50歲時，約半數(shù)人會患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，其中絕經(jīng)后婦女占70%［1］。2000年全球約有900萬OP患者合并骨折，其中20%是髖部骨折。在歐美國家中，每年平均有230萬患者因OP而骨折［2］。骨折一旦發(fā)生，患者的生活質(zhì)量將會受到嚴重影響，浪費不必要的醫(yī)療費用，甚至引發(fā)患者死亡。隨著社會進步及人類平均壽命的延長，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為全球性公共健康問題。因此積極防治OP已經(jīng)成為刻不容緩的任務(wù)。

目前臨床上的抗骨質(zhì)疏松藥主要分為三種，以甲狀旁腺激素為代表的促骨形成藥，以雙膦酸鹽類為代表的抗骨吸收藥，以及以鈣劑和VitD及其類似物為代表的基本補充劑。其中雙膦酸鹽類是目前臨床上治療OP的一線用藥［3］，常用的如伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等。狄諾塞麥（Denosumab）是一種以破骨細胞調(diào)節(jié)因子為靶點的人源性IgG2型的單克隆抗體類生物制劑，對人核因子-κB受體激活配體（RANKL）具有高度的特異性及親和力，其與RANKL的結(jié)合，可以顯著減少骨的吸收，從而提高骨密度，減少骨折的發(fā)生率。這為骨質(zhì)疏松的治療開拓了新的思路［4］。2009年美國食品藥品管理局正式批準狄諾塞麥可以用于絕經(jīng)后婦女OP的治療，同樣美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會在2010年將狄諾塞麥列為治療絕經(jīng)后婦女OP診療指南中的一線用藥［5，6］。狄諾塞麥和雙膦酸鹽類兩種藥物雖然作用機制不同，但適應證十分相近。為進一步對比兩藥的有效率以及安全性的差異，國際學者近年來進行了多項多中心隨機對照試驗。該文旨在將兩類藥物治療絕經(jīng)后婦女OP的療效及安全性差異進行Meta分析，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）2006年6月—2016年6月國內(nèi)外已報道的關(guān)于婦女絕經(jīng)后骨量減少或骨質(zhì)疏松癥方面的研究文獻，并且文獻中包含雙膦酸鹽注射組與狄諾塞麥注射組 （60 mg/半年）。（2）觀察指標主要為各部位的骨密度相對基線的上升度、隨訪時是否存在骨折等。（3）隨訪時間超過1年。（4）樣本量超過50例。

排除標準：（1）文章數(shù)據(jù)存在同一性的文獻或樣本交叉應用的文獻。（2）非隨機對照實驗等設(shè)計不規(guī)范的文獻，以及診斷或療效評估謬誤的文獻。（3）患者曾有轉(zhuǎn)移性骨病史。（4）文章不能下載或數(shù)據(jù)難以獲得文獻。

1.2 檢索策略 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價的相關(guān)要求對檢索方式進行制定。在以下幾個數(shù)據(jù)庫進行檢索：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫CBM、Embase、PubMED、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫以及Cochrane臨床對照實驗中心數(shù)據(jù)庫。檢索“骨密度、骨質(zhì)疏松、雙膦酸鹽、狄諾塞麥”等中文檢索詞。檢索“osteoporosis、bone mineral density、bisphosphonate、denosumab”等英文檢索詞。檢索時限為2006年6月—2016年6月。為保證文章查全，收集文獻時結(jié)合手工檢索等方法。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價 由2名研究者獨立進行文獻查找，并按相關(guān)標準篩選獲得數(shù)據(jù)和資料。收集的文獻資料內(nèi)容主要有題目、研究分組、第一作者、發(fā)表時間、樣本數(shù)量、是否對照實驗、隨訪時間、實驗對象的統(tǒng)計學特征、BMD的變化幅度、干預與對照方法、骨折以及不良反應等。倘若文獻數(shù)據(jù)不全或無原始數(shù)據(jù)，可與文獻作者聯(lián)系，進而獲得相關(guān)資料，或從文獻圖表內(nèi)自行測得數(shù)據(jù)。使用“Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評價標準”評估納入文獻的質(zhì)量，如隨機分組、分配隱藏、實施盲法、測量盲法、結(jié)果完整性。如遇分歧，2名研究者可討論解決，倘若還未能決定的，可征求第三方資深專家意見。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，首先使用Chi2與I2測試對文獻進行異質(zhì)性檢驗，若收集的文獻存在同質(zhì)性（當Chi2值的P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型對文獻資料進行計算并合并；若收集的文獻異質(zhì)性較顯著（Chi2值的P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型對文獻資料進行計算并合并，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。使用相對危險度（RR）對計數(shù)資料進行處理，使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）對計量資料進行處理，二者都用95%可信區(qū)間（CI）表示，用森林圖對Meta分析結(jié)果進行顯示［7］。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的概況及質(zhì)量評價 網(wǎng)絡(luò)檢索獲得1870篇關(guān)聯(lián)性文獻，經(jīng)初步篩選，排除非臨床研究、非隨機對照等不符合本次數(shù)據(jù)分析的文獻1855篇，剩余15篇，對剩余文獻進行全文精讀，排除3篇文獻數(shù)據(jù)存在同一性或樣本交叉應用的文獻及3篇狄諾塞麥與安慰劑對照的文獻，最后獲得文獻9篇，進行 Meta 分析［8-16］。

進行研究分析的9篇文獻均為隨機對照實驗，其中狄諾塞麥組受試者總數(shù)3046例，雙膦酸鹽對照組為2525例。狄諾塞麥與阿侖膦酸鈉進行對照的研究有 6 個［8-12，15］，狄諾塞麥與伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉及唑來膦酸鈉及進行對照的研究各 1 個［13，14，16］。除Nakamura等［15］的受試對象均是黃種人，且存在極少量老年男性患者外，其余9篇文獻樣本對象均為患有OP的絕經(jīng)后婦女。9篇文獻的干預方法包括狄諾塞麥組（60 mg/半年）與雙膦酸鹽對照組，其中Lewiecki等［8］實驗還包含了皮下注射狄諾塞麥6、14、30、100 及 210 mg/半年的分組。除采取干預措施外，每位受試對象均予鈣劑和VitD口服。觀察指標包括各部位BMD相對基線的提升程度，且都運用了DXA進行測量，隨訪時間為1～2年。納入研究文獻的詳細基本特征見表1。納入研究文獻的質(zhì)量評估見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性分析 在有效性分析中，對治療1年后患者的腰椎、髖部及股骨頸BMD升高幅度進行比較，狄諾塞麥組干預措施均為皮下注射60 mg/0.5年。（1）納入文獻中，有8篇對治療12個月后腰椎BMD提升程度（百分比）進行了報道，共4917名受試對象，如圖1。對納入文獻異質(zhì)性檢查結(jié)果為統(tǒng)計值：I2=79%，P＜0.0001，提示8個納入的研究存在異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行分析。分析結(jié)果得出：狄諾塞麥組腰椎BMD的升高幅度比雙膦酸鹽組高1.42%（95%CI：0.93%～1.90%），P＜0.01； 按不同治療方案行亞組分析后，組內(nèi)異質(zhì)性明顯降低，表明異質(zhì)性來源為雙膦酸鹽組治療方案的不同。（2）8篇文獻提供了4939例患者治療1年后髖部BMD升高幅度（百分比）的資料，如圖2所示。異質(zhì)性檢驗提示差異不存在統(tǒng)計學意義（I2=39%，P=0.12），通過固定效應模型對數(shù)據(jù)進行處理后發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組腰椎BMD的升高幅度比雙膦酸鹽組高1.11%，差異有統(tǒng)計學意義 （95%CI：0.97%～1.25%，P＜0.01）。（3）7篇文獻提供了4847例患者治療1年后股骨頸BMD升高幅度（百分比）的資料，如圖3所示。異質(zhì)性檢驗提示差異不存在統(tǒng)計學意義 （I2=28%，P=0.22），通過固定效應模型對數(shù)據(jù)進行處理后發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組股骨頸BMD的升高幅度比雙膦酸鹽組高1.01%，差異有統(tǒng)計學意義（95%CI：0.81%～1.22%，P＜0.01）。（4）敏感性分析顯示，去除任何一項研究再行Meta分析，狄諾塞麥組各部位BMD升高幅度仍然大于雙膦酸鹽組，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計學差異，表明本研究結(jié)果可靠性強。

表1 納入研究的文獻基本特征

表2 納入研究的文獻質(zhì)量評價

圖1 腰椎骨密度升高幅度（百分比）的meta分析

圖2 髖部骨密度升高幅度（百分比）的meta分析

圖3 股骨頸骨密度升高幅度（百分比）的meta分析

2.2.2 安全性分析 在安全性分析中，對試驗開始后1年內(nèi)發(fā)生的不良反應事件、嚴重不良反應事件、骨折、因不良反應導致的患者退出及死亡情況進行Meta研究，其中嚴重不良反應事件指的是腫瘤，感染，消化系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)的重大并發(fā)癥。其中不良反應事件發(fā)生的相對危險度RR值為0.99（95%CI：0.96～1.02），P=0.62（圖 4）；發(fā)生嚴重不良反應事件的相對危險度RR值為1.03（95%CI：0.85～1.24），P=0.76 （圖 5）； 骨折的相對危險度RR 值為 1.06（95%CI：0.81～1.39），P=0.68（圖 6）；因不良反應導致患者退出的相對危險度RR值為0.49（95%CI：0.34～0.70），P=0.01（圖 7）；死亡的相對危險度 RR 值為 0.64 （95%：0.20～2.06），P=0.45（圖8）。以上結(jié)果表明，狄諾塞麥組不良反應事件、嚴重不良反應事件、骨折及死亡的發(fā)生率和雙膦酸鹽組相似，無顯著統(tǒng)計學差異；狄諾塞麥組因不良反應導致的患者退出率要低于雙膦酸鹽組，差異具有顯著性統(tǒng)計學意義。

圖4 不良反應事件發(fā)生率的meta分析

圖5 嚴重不良反應事件發(fā)生率的meta分析

圖6 骨折發(fā)生率的meta分析

圖7 因不良反應導致的患者退出率的meta分析

圖8 病死率的meta分析

3 討論

當老年人患有OP時，極易發(fā)生骨折，特別是絕經(jīng)后婦女。該類骨折一般可經(jīng)早期手術(shù)治療恢復，可避免患者嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，降低患者的病殘、病死率。但部分OP患者骨量嚴重丟失，多發(fā)生粉碎性骨折，手術(shù)較為困難，且由于骨強度降低，內(nèi)固定物植入后效果較差，甚至會在術(shù)中、術(shù)后發(fā)生新的骨折，對于此類患者，應治療與預防兼顧。

狄諾塞麥為當今首個也是唯一一個獲得批準的靶向RANKL的拮抗藥，其可有效阻斷配體與受體間的作用關(guān)系，進而使破骨細胞的生成受到抑制，減少溶骨，增強骨強度與骨密度。作為新型OP治療藥，狄諾塞麥在最近幾年才上市，其臨床效能還有待深究。該次筆者對各大文獻庫臨床型隨機對照試驗的文獻進行了收集整理，并使用Meta分析發(fā)現(xiàn)，相比于雙膦酸鹽，狄諾塞麥對絕經(jīng)后OP婦女的髖部、腰椎、股骨頸等處的骨密度有明顯提高，且安全性與雙膦酸鹽組基本相似，表明狄諾塞麥安全、可靠，可廣泛應用于臨床治療中。

雖然該研究發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組患者治療后腰椎、髖部及股骨頸BMD的升高幅度比雙膦酸鹽組高1%左右，但是兩者骨折發(fā)生率的差異卻無統(tǒng)計學意義。這可能是因為短期內(nèi)BMD的提高并不能降低骨折的風險，需要長期的隨訪來進一步發(fā)現(xiàn)兩種治療方案的差異。但狄諾塞麥組因不良反應導致的患者退出率卻明顯低于雙膦酸鹽組，表明狄諾塞麥組患者治療的耐受性及依從性較高。相比于阿侖膦酸鈉的每周口服一次，狄諾塞麥只需要每半年皮下注射一次，其簡便、高效的治療方案使患者更易接受。Hiligsmann等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，雖然單支狄諾塞麥的價格比雙膦酸鹽高，但是前者在長期治療時卻具有較高的效費比，因而在實際應用中對預防骨折具有重要意義。

該研究對不同部位BMD上升程度進行Meta分析時，發(fā)現(xiàn)存在一定的異質(zhì)性，可能由各研究組間受試者基本特征不同及治療方案差異所致。首先，各研究組中受試者基準BMD差異較大，曾有研究報道稱，當患者基準BMD值較低時，應用雙膦酸鹽后，其 BMD 上升程度較大［18，19］。其次，在 Recknor和 Roux 等［13，14］的研究中，全部患者在干預措施前均進行了＞30 d的阿侖膦酸鈉治療，Nakamura等［15］的研究對象均為黃種人且對照組每周口服阿侖膦酸鈉為35 mg，這些差異都對異質(zhì)性產(chǎn)生了一定影響。

該次研究也存在一些不足的地方：（1）納入樣本量較少，僅找到了英文文獻，文獻數(shù)量與受試者數(shù)量局限，且大部分受試者為白種人，可能會導致分配偏倚與選擇偏倚發(fā)生，對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）具有發(fā)表偏倚，納入的均為已報道的文獻，對陰性未報道的結(jié)果未進行統(tǒng)計，且研究基本由狄諾塞麥廠商-AMGEN公司提供資金資助，結(jié)論的真實性與客觀性還有待考證；（3）所有的研究均將患者治療前后不同部位BMD變化幅度作為主要觀察指標，骨折發(fā)生情況僅作為次要觀察指標在不良反應中述及，反映治療有效性時依據(jù)不充分；（4）隨訪時間較短，只分析了皮下注射狄諾塞麥60 mg/半年隨訪1年的數(shù)據(jù)，其長期有效性及安全性有待進一步研究。

作為單克隆抗體人源性生物制劑，狄諾塞麥存在一定的免疫原性，Mcclung等［20］發(fā)現(xiàn)了2例抗狄諾塞麥抗體陽性患者，Bone等［21］發(fā)現(xiàn)了3例抗狄諾塞麥抗體陽性患者，但其對狄諾塞麥并不產(chǎn)生中和作用。對于狄諾塞麥的長期使用是否會引發(fā)中和抗體產(chǎn)生，進而對療效產(chǎn)生影響，因此還需要大樣本量及長周期的臨床研究來進一步證實。

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