兒茶素治療限制性心肌病的臨床療效

趙定學(xué)，張靈芳，黃永麗

·藥物與臨床·

兒茶素治療限制性心肌病的臨床療效

趙定學(xué)1，張靈芳1，黃永麗2

目的 觀察兒茶素治療限制性心肌病(RCM)的臨床療效。方法 選取2013年3月—2015年9月漢中市中心醫(yī)院收治的RCM患者42例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組21例。對(duì)照組患者予以卡托普利治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用兒茶素治療；兩組患者均連續(xù)治療12周。比較兩組患者治療前及治療6、12周心功能指標(biāo)〔左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)〕、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腦鈉肽前體(pro-BNP)、心肌損傷標(biāo)志物〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)〕，并觀察兩組患者死亡及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 時(shí)間與方法在LVEDD、LVESD、LVEF上無交互作用(P>0.05)；時(shí)間在LVEDD、LVESD及LVEF上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在LVEDD、LVESD及LVEF上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療前及治療6、12周兩組患者LVEDD、LVESD及LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。時(shí)間與方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上存在交互作用(P<0.05)；時(shí)間在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療前兩組患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周兩組患者CRP、pro-BNP及cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而觀察組患者CK-MB水平低于對(duì)照組(P<0.05)；治療12周觀察組患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 兒茶素治療RCM的臨床療效確切，可有效改善患者心功能，降低患者病死率，且安全性較高。

心肌病，限制性；兒茶素；治療結(jié)果

趙定學(xué)，張靈芳，黃永麗.兒茶素治療限制性心肌病的臨床療效[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：111-114.[www.syxnf.net]

ZHAO D X，ZHANG L F，HUANG Y L.Clinical effect of catechins on restrictive cardiomyopathy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：111-114.

限制性心肌病(restrictive cardiomyopathy，RCM)以心室舒張功能異常為特征，患者單心室或兩心室充盈受限，舒張容積縮小，但左心室收縮功能及心室壁厚度正?；蚪咏?。當(dāng)心肌發(fā)生間質(zhì)性纖維增生時(shí)RCM可單獨(dú)存在，也可與其他疾病(淀粉樣變性、心內(nèi)膜疾病)同時(shí)存在[1-2]。卡托普利是臨床治療RCM的常規(guī)藥物，其是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，可有效減少左心室收縮末期容積、降低血壓，適用于治療充血性心力衰竭、高血壓等。兒茶素是從兒茶中提取的無色結(jié)晶固體，能溶于水，且其水溶液受熱或在無機(jī)酸存在下易聚合成無定形鞣質(zhì)[1]。兒茶素可通過血液循環(huán)進(jìn)入全身，加速新陳代謝，具有防治心血管疾病、預(yù)防癌癥等作用。本研究旨在觀察兒茶素治療RCM的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)年齡>18歲；(2)有RCM病史，或經(jīng)心電圖、心肌損傷標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖檢查確診為RCM。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他心臟疾病患者；(2)行支架置入術(shù)患者；(3)存在急慢性細(xì)菌和/或病毒感染、自身免疫系統(tǒng)疾病患者；(4)存在結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤患者；(5)存在肝腎功能不全、慢性肌肉疾病患者；(6)對(duì)兒茶素或卡托普利過敏患者；(7)合并外周血管疾病、甲狀腺疾病或近半年內(nèi)有重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)史患者；(8)有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史及近期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物患者；(9)有精神病史患者[4]。

1.2 一般資料 選取2013年3月—2015年9月漢中市中心醫(yī)院收治的RCM患者42例，其中男20例，女22例；平均年齡(48.7±4.7)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組21例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、平均動(dòng)脈壓、心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 對(duì)照組患者予以卡托普利(規(guī)格：12.5 mg/片；國藥準(zhǔn)字H19993357；生產(chǎn)批號(hào)：20130204；生產(chǎn)廠家：山西津華暉星制藥有限公司)治療，12.5 mg/次，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用兒茶素(規(guī)格：200 mg/粒；生產(chǎn)批號(hào)：20121101；生產(chǎn)廠家：Nature′s Bounty公司，美國)治療，120 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療12周，治療期間每種藥物使用間隔>4 h，以避免各藥物間相互作用而影響臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前及治療6、12周采用Vivid(探頭頻率2.5 MHz)便攜式彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者心功能指標(biāo)〔包括左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)〕；(2)分別于治療前及治療6、12周采集兩組患者外周靜脈血4～6 ml，離心后采用雅培(Abbott)全自動(dòng)生化檢測儀測定C反應(yīng)蛋白(CRP)、腦鈉肽前體(pro-BNP)水平及心肌損傷標(biāo)志物〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)〕；(3)觀察兩組患者死亡及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 兩組患者一般資料比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa；BMI=體質(zhì)指數(shù)；a為χ2值

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo) 時(shí)間與方法在LVEDD、LVESD及LVEF上無交互作用(P>0.05)；時(shí)間在LVEDD、LVESD及LVEF上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在LVEDD、LVESD及LVEF上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療前及治療6、12周兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2CRP、pro-BNP水平及心肌損傷標(biāo)志物 時(shí)間與方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上存在交互作用(P<0.05)；時(shí)間在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療前兩組患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周兩組患者CRP、pro-BNP、cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而觀察組患者CK-MB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周觀察組患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較±s)

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

表3 兩組患者治療前后CRP、pro-BNP水平及心肌損傷標(biāo)志物比較±s)

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，pro-BNP=腦鈉肽前體，CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.3 病死率 觀察組患者死亡2例，病死率為9.5%；對(duì)照組患者死亡9例，病死率為42.9%。觀察組患者病死率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=64.792，P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者出現(xiàn)心源性休克4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.0%；對(duì)照組患者出現(xiàn)心源性休克12例，充血性心力衰竭1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為61.9%。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.005，P<0.05)。

3 討論

RCM患者由于心肌缺氧而產(chǎn)生丙酮酸和乳酸，造成心肌細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞壞死及大量炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)釋放，進(jìn)而引起心肌重塑[5-6]。目前，RCM的診斷方法較多，主要包括以下幾個(gè)方面：實(shí)驗(yàn)室檢查示心肌損傷標(biāo)志物水平升高；心電圖檢查示P波高尖或P波雙峰，ST-T段抬高；超聲心動(dòng)圖檢查示LVEF、LVEDD正常，雙心房明顯增大，心肌收縮力減弱[3]。RCM的治療方法與充血性心力衰竭相似，包括強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管治療等[7]，但單純予以抗心力衰竭治療不能有效減輕患者心肌損傷及抑制心肌重塑，分析其原因可能為RCM患者無心臟疾病史，抗心力衰竭治療雖能短時(shí)間內(nèi)有效改善心肌灌注情況，但并無心肌保護(hù)作用，且可能增加遠(yuǎn)期心臟不良事件發(fā)生率。

卡托普利可通過減輕心臟后負(fù)荷和減少心臟能量消耗而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，其可降低患者病死率，減少并發(fā)癥發(fā)生率，從而改善RCM患者預(yù)后。研究表明，卡托普利可降低RCM患者心率，減少惡性心律失常的，抑制左心室重塑[7]。ONI-ORISAN等[8]研究表明，長期應(yīng)用卡托普利可抑制RCM患者左心室重塑，改善患者LVEF及預(yù)后；另外，卡托普利還可以通過抑制腎素、血管緊張素活性而改善血壓、減輕心臟后負(fù)荷，進(jìn)而保護(hù)心功能。YUAN等[9]研究表明，ACEI可有效改善心肌重塑，抑制炎性因子分泌及心肌損傷標(biāo)志物水平升高，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

兒茶素屬于黃烷醇類化合物，其抗氧化能力較強(qiáng)，具有擴(kuò)血管、利尿、減輕心室前后負(fù)荷及改善心功能等作用，其可通過轉(zhuǎn)移三羧酸循環(huán)電子傳遞而產(chǎn)生三磷腺苷(ATP)，且在能量轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著營養(yǎng)線粒體、抗脂質(zhì)過氧化等作用。RCM患者由于血液淤積而導(dǎo)致血氧飽和度降低，導(dǎo)致自由基和炎性因子大量產(chǎn)生。自由基是機(jī)體氧化過程中產(chǎn)生的有害化合物，其具有強(qiáng)氧化性，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并損傷心肌細(xì)胞。兒茶素清除自由基能力較強(qiáng)，其電子離域結(jié)構(gòu)可與體內(nèi)自由基結(jié)合，對(duì)抗自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，同時(shí)清除活性氧并在體內(nèi)與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)形成羥自由基，進(jìn)而改善心肌功能[9-15]。研究表明，兒茶素通過與金屬離子螯合而發(fā)揮抗氧化作用，從而抑制多種物質(zhì)自動(dòng)氧化形成活性氧簇[16-19]。

本研究結(jié)果顯示，治療前及治療6、12周兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF間無差異，提示兒茶素與卡托普利均可有效改善RCM患者心功能。pro-BNP及CRP是臨床評(píng)估充血性心力衰竭患者治療轉(zhuǎn)歸的常用指標(biāo)，CK-MB及cTnI是臨床判定心肌細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療6周觀察組患者CK-MB水平低于對(duì)照組，治療12周觀察組患者CRP、pro-BNP、CK-MB、cTnI水平低于對(duì)照組，提示兒茶素可有效改善RCM患者心肌細(xì)胞功能，減輕心肌損傷。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示兒茶素可降低RCM患者病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，兒茶素治療RCM的臨床療效確切，可有效改善患者心功能，降低病死率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究存在一定局限性：(1)國內(nèi)尚無兒茶素單一成分的藥物上市，給藥劑量未獲得嚴(yán)格評(píng)估，可能存在偏差，今后應(yīng)多設(shè)置幾個(gè)劑量組以考量量效關(guān)系；(2)未根據(jù)RCM患者病程和病情調(diào)整兒茶素用量；(3)口服用藥可能影響兒茶素生物利用度，且未探討口服兒茶素與其他藥物的間隔時(shí)間及藥效；(4)長期服用兒茶素的可行性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：趙定學(xué)進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張靈芳進(jìn)行論文修改；黃永麗進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]DüNGEN H D，APOSTOLOVIC S，INKROT S，et al.Titration to target dose of bisoprolol vs.carvedilol in elderly patients with heart failure：the CIBIS-ELD trial[J].Eur J Heart Fail，2011，13(6)：670-680.DOI：10.1093/eurjhf/hfr020.

[3]HAMPSON N B，WEAVER L K.Carbon monoxide poisoning and risk for venous thromboembolism[J].J Epidemiol Community Health，2016，22(3).[Epub ahead of print].pii：jech-2016-207172.DOI：10.1136/jech-2016-207172.

[4]MASHAYEKHIAN M，HASSANIAN-MOGHADDAM H，RAHIMI M，et al.Elevated Carboxyhaemoglobin Concentrations by Pulse CO-Oximetry is Associated with Severe Aluminium Phosphide Poisoning[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2016，119(3)：322-329.DOI：10.1111/bcpt.12571.

[5]JIANG J，CHAN A，ALI S，et al.Hydrogen Sulfide-Mechanisms of Toxicity and Development of an Antidote [J].Sci Rep，2016，6(2)：20831.DOI：10.1038/srep20831.

[6]BURLAKA A P，GANUSEVICH I I，GOLOTIUK V V，et al.Superoxide- and NO-dependent mechanisms of antitumor and antimetastatic effect of L-arginine hydrochloride and coenzyme Q10[J].Exp Oncol，2016，38(1)：31-35.

[7]柯子立，陳芬，陳志強(qiáng).琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾片治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：1-5.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.001.

[8]ONI-ORISAN A，LANFEAR D E.Pharmacogenomics in heart failure：where are we now and how can we reach clinical application?[J].Cardiol Rev，2014，22(5)：193-198.DOI：10.1097/CRD.0000000000000028.

[9]YUAN S M，JING H.Insights into the monomers and single drugs of Chinese herbal medicine on myocardial preservation[J].Afr J Tradit Complement Altern Med，2011，8(2)：104-127.

[10]BéHIN A，ACQUAVIVA-BOURDAIN C，SOUVANNANORATH S，et al.Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency(MADD)as a cause of late-onset treatable metabolic disease[J].Rev Neurol(Paris)，2016，172(3)：231-241.DOI：10.1016/j.neurol.2015.11.008.

[11]SHARMA A，F(xiàn)ONAROW G C，BUTLER J，et al.Coenzyme Q10 and Heart Failure：A State-of-the-Art Review[J].Circ Heart Fail，2016，9(4)：e002639.DOI：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002639.

[12]喬如穎，李明，鄭新強(qiáng)，等.茶葉及其兒茶素類對(duì)乳腺癌的抑制作用[J].茶葉科學(xué)，2016，36(6)：557-566.DOI：10.3969/j.issn.1000-369X.2016.06.002.

[13]馬莉.解析補(bǔ)充兒茶素對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響[J].河南教育學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2016，25(3)：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1007-0834.2016.03.022.

[14]金紅娜，宋燁威，崔衛(wèi)波，等.兒茶素單體對(duì)小鼠急性高尿酸血癥的作用[J].茶葉科學(xué)，2016，36(4)：347-353.DOI：10.3969/j.issn.1000-369X.2016.04.002.

[15]孫一喆，李玉濱，王清萱，等.兒茶素對(duì)致齲變異鏈球菌的抗菌效應(yīng)研究[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，38(4)：266-269，279.DOI：10.16846/j.issn.1004-3101.2016.04.007.

[16]FALSKOV B，HERMANN T S，RAUNS? J，et al.Endothelial function is unaffected by changing between carvedilol and metoprolol in patients with heart failure——a randomized study[J].Cardiovasc Diabetol，2011，10：91.DOI：10.1186/1475-2840-10-91.

[17]DRINHAUS H，NüSGEN S，HINKELBEIN J.Guidelines desirable for treatment of carbon monoxide poisoning[J].Anaesthesist，2016，65(4)：301-302.DOI：10.1007/s00101-016-0145-8.

[18]MUTLUOGLU M，METIN S，IBRAHIM ARZIMAN，et al.The use of hyperbaric oxygen therapy for carbon monoxide poisoning in Europe[J].Undersea Hyperb Med，2016，43(1)：49-56.

[19]萬林，張瑞，張麗，等.兒茶素靶向磷酸二酯酶緩解大鼠心力衰竭機(jī)制的研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28(7)：24-28.DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2016.07.007.

(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Catechins on Restrictive Cardiomyopathy

ZHAODing-xue1，ZHANGLing-fang1，HUANGYong-li2

1.DepartmentofEmergency，theCentralHospitalofHanzhong，Hanzhong723000，China2.DepartmentofNutrition，theCentralHospitalofHanzhong，Hanzhong723000，ChinaCorrespondingauthor：ZHAODing-xue，E-mail：leoyan2007@126.com

Objective To observe the clinical effect of catechins on restrictive cardiomyopathy.Methods A total of 42 patients with restrictive cardiomyopathy were selected in the Central Hospital of Hanzhong from March 2013 to September 2015，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 21 cases.Patients of control group received captopril，while patients of observation received extra catechins based on that of control group；both groups continuously treated for 12 weeks.Index of cardiac function(including LVEDD，LVESD and LVEF)，CRP，pro-BNP and myocardial injury markers(including CK-MB and cTnI)before treatment，after 6 and 12 weeks of treatment were compared between the two groups，death and incidence of adverse reactions were observed.Results There was no interaction between time and method in LVEDD，LVESD or LVEF(P>0.05)；main effect of time or method was not significant in LVEDD，LVESD or LVEF(P>0.05)；no statistically significant differences of LVEDD，LVESD or LVEF was found between the two groups before treatment，after 6 or 12 weeks of treatment(P>0.05).There was interaction between time and method in CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI(P<0.05)；main effects of time and method were significant in CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI(P<0.05)；no statistically significant differences of CRP，pro-BNP，CK-MB or cTnI was found between the two groups before treatment，nor was CRP，pro-BNP or cTnI was found between the two groups after 6 weeks of treatment(P>0.05)，while CK-MB of observation group was statistically significantly lower than that of control group after 6 weeks of treatment(P<0.05)；CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI of observation group were statistically significantly lower than those of control group after 12 weeks of treatment(P<0.05).Fatality rate and incidence of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Catechins has certain clinical effect in treating restrictive cardiomyopathy，can effectively improve the cardiac function and reduce the fatality rate，and is relatively safe

Cardiomyopathy，restrictive；Catechin；Treatment outcome

趙定學(xué)，E-mail：leoyan2007@126.com

R 542.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.029

2016-11-08；

2017-03-15)

1.723000陜西省漢中市中心醫(yī)院急診科

2.723000陜西省漢中市中心醫(yī)院營養(yǎng)科