常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死臨床療效的對比研究

江天麗，馬 烈，傅新民，張 磊，張正祥，張莉文，王 磊，張 洋

·療效比較研究·

常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死臨床療效的對比研究

江天麗1，馬 烈1，傅新民2，張 磊1，張正祥3，張莉文3，王 磊2，張 洋2

目的 比較常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死的臨床療效。方法 選取2014年5月—2016年2月東莞康華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者70例，按照發(fā)病時間分為A組(發(fā)病時間<4.5 h)與B組(發(fā)病時間4.5～8.0 h)，每組35例。A組患者行常規(guī)時間窗動、靜脈溶栓治療，B組患者行擴大時間窗動、靜脈溶栓治療。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療后24 h、7 d、14 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，治療后28 d Barthel指數(shù)(BI)評分；并觀察兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前及治療后24 h、7 d、14 d兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意意義(P>0.05)。治療后28 d兩組患者BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死的臨床療效相當(dāng)，均可有效改善患者神經(jīng)功能，提高患者日常生活活動能力，且擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療未增加出血風(fēng)險，安全性較高。

腦梗死；血栓溶解療法；療效比較研究

江天麗，馬烈，傅新民，等.常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死臨床療效的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：65-68.[www.syxnf.net]

JIANG T L，MA L，F(xiàn)U X M,et al.Comparative study for clinical effect on acute cerebral infarction between routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：65-68.

急性腦梗死是中老年人常見病、多發(fā)病，約占全部腦卒中的80%，其致殘率、病死率均較高[1]。急性腦梗死患者予以早期溶栓治療可及時開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶神經(jīng)元，是目前降低患者病死率和致殘率的有效措施。急性腦梗死后4.5 h內(nèi)為最佳靜脈溶栓時間，但大部分患者就診時已錯過靜脈溶栓時間窗，故臨床常采用橋接動脈溶栓及支架取栓等血管內(nèi)治療方法開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶的神經(jīng)元。血管內(nèi)治療能充分地評估急性腦梗死患者病變血管情況，利用溶栓藥物行微導(dǎo)管超選擇性溶栓可減少溶栓藥物使用劑量，為取得更好的溶栓效果，必要時可結(jié)合其他血管介入方法(如采用腦動脈支架取栓)以開通閉塞的腦動脈，恢復(fù)腦血流。本研究旨在比較常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2016年2月東莞康華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者70例，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時間≤8 h；(2)磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)可見高信號，T2加權(quán)像(T2WI)未見異常信號；(3)經(jīng)顱腦CT檢查排除顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)收縮壓>180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓>110 mm Hg者；(2)既往有顱內(nèi)出血史者；(3)妊娠期婦女，無法配合完成治療者；(4)過敏體質(zhì)者；(5)近3個月內(nèi)有心肌梗死或腦梗死史者。按發(fā)病時間將所有患者分為A組(發(fā)病時間<4.5 h)與B組(發(fā)病時間4.5～8.0 h)，每組35例。A組中男18例，女17例；年齡30～80歲，平均年齡(50.4±7.9)歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～26分，平均NIHSS評分(13.9±4.6)分。B組中男16例，女19例；年齡30～80歲，平均年齡(52.2±7.1)歲；NIHSS評分3～27分，平均NIHSS評分(14.1±5.0)分。兩組患者性別(χ2=0.169)、年齡(t=0.798)、NIHSS評分(t=0.218)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>O.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣東東莞康華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 入院后兩組患者均經(jīng)醫(yī)院綠色通道完成術(shù)前相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證后進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備：如控制血壓、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等。A組患者行顱腦CT平掃排除腦出血，且未見明顯低密度灶；B組患者行顱腦磁共振成像(MRI)+DWI+磁共振血管造影(MRA)或顱腦CT血管造影(CTA)檢查，考慮為腦動脈閉塞。兩組患者均行數(shù)字減影血管造影(DSA)及綜合血管內(nèi)治療，治療期間常規(guī)監(jiān)測心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度及血壓等，治療24 h內(nèi)未予以抗凝及抗血小板藥物治療，24 h后予以抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)治療。

A組患者行常規(guī)時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療，具體如下：(1)患者予以注射用阿替普酶0.6 mg/kg，總劑量的10%于1 min內(nèi)靜脈推注，余下90%于60 min內(nèi)持續(xù)外周靜脈泵入。(2)護(hù)送患者進(jìn)入導(dǎo)管室，取平臥位，根據(jù)患者配合程度決定麻醉方式，若患者能予以配合則行局部麻醉，若患者意識狀態(tài)較差并難以配合則行全身麻醉。 大部分患者在局部麻醉下行血管內(nèi)治療，即應(yīng)用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈或左側(cè)股動脈，置入6F導(dǎo)管鞘，先使用造影管行DSA明確病變部位并評估側(cè)支代償情況(見圖1a)，如出現(xiàn)血管閉塞或次全閉塞且符合手術(shù)指征則行動脈內(nèi)接觸溶栓。(3)4 000 U肝素入壺后，先在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將6F導(dǎo)引導(dǎo)管頭端置入責(zé)任動脈(椎動脈或頸動脈)，微導(dǎo)管到達(dá)閉塞段動脈的近端，將前端塑形后的微導(dǎo)絲穿過閉塞或次全閉塞段動脈，后攜Rebar-18或 Rebar-27(EV3Inc，USA)微導(dǎo)管頭端到達(dá)血栓遠(yuǎn)端，并行微導(dǎo)管造影確認(rèn)頭端在血管腔內(nèi)(見圖1b)，之后微導(dǎo)管內(nèi)注入rt-PA 5 mg行血栓處接觸性溶栓；回撤微導(dǎo)管，頭端埋在血栓內(nèi)(見圖1c)，繼續(xù)注入rt-PA 5 mg；繼續(xù)回撤微導(dǎo)管至血栓近端(見圖1d)，再注入rt-PA 5 mg；10 min后復(fù)查(見圖1e)。

B組患者行擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療，根據(jù)磁共振T2WI考慮是否進(jìn)行溶栓，若T2WI無異常信號，同時伴有腦動脈血管閉塞時可適當(dāng)擴大時間窗行動、靜脈聯(lián)合溶栓治療，溶栓方法同A組。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效，治療前及治療后24 h、7 d、14 d NIHSS評分，治療后28 d Barthel指數(shù)(BI)評分；并觀察兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；采用BI評分評估日常生活活動能力，評分越高表明日常生活活動能力越好。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]基本治愈：治療后患者NIHSS評分降低91%～100%；顯著進(jìn)步：治療后患者NIHSS評分降低46%～90%；進(jìn)步：治療后患者NIHSS評分降低18%～45%；穩(wěn)定：治療后患者NIHSS評分降低或增加<18%；惡化：治療后患者NIHSS評分增加≥18%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.254，P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 NIHSS評分 治療前及治療后24 h、7 d、14 d兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

Table2ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前治療后24h治療后7d治療后14dA組3513.9±4.68.5±2.27.4±1.45.3±1.8B組3514.1±5.09.6±3.27.8±2.66.1±2.2t值0.2181.6510.7941.666P值0.8280.1030.4300.100

2.3 BI評分 治療后28 d A組患者BI評分為(72.4±1.9)分，B組患者BI評分為(72.1±1.7)分。兩組患者BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.554，P=0.581)。

2.4 并發(fā)癥 A組患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血2例，其他部位出血1例，并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%；B組患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血3例，并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

急性腦梗死患者由于腦血管急性閉塞而導(dǎo)致腦血流迅速減少，造成神經(jīng)元缺血缺氧，引發(fā)神經(jīng)功能缺損，會給患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓治療可使急性腦梗死患者閉塞血管再通、縮小梗死面積、降低神經(jīng)功能缺損程度、減少梗死灶內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，避免再灌注損傷，且在有效溶栓時間窗內(nèi)行溶栓治療可改善患者預(yù)后。研究表明，急性腦梗死后4.5 h內(nèi)為最佳溶栓時間窗[3]。超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療能準(zhǔn)確判斷急性腦梗死患者閉塞腦血管部位、閉塞程度和血管代償情況，具有選擇性高、局部溶栓藥物濃度高、溶栓藥物劑量少等特點，同時可監(jiān)測腦血管再通情況。動、靜脈聯(lián)合溶栓治療可改善急性腦梗死患者局部血液灌注，使缺血半暗帶區(qū)腦組織結(jié)構(gòu)完整，減緩梗死灶進(jìn)一步擴大[4]。阿替普酶的主要成分為糖蛋白，含526個氨基酸，可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白相結(jié)合而使激活的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而溶解血栓[5]。

注：a為術(shù)前基底動脈中遠(yuǎn)端閉塞；b為微導(dǎo)管頭端到達(dá)血栓遠(yuǎn)端，行微導(dǎo)管造影確認(rèn)其在血管腔內(nèi)；c為回撤微導(dǎo)管，頭端埋在血栓內(nèi)；d為繼續(xù)回撤微導(dǎo)管至血栓近端；e為術(shù)后基底動脈完全通暢

圖1 急性腦梗死患者DSA檢查結(jié)果

Figure 1 DSA examination results of patient with acute cerebral infarction

目前，急性腦梗死患者溶栓治療率較低，分析原因可能與患者未在溶栓時間窗內(nèi)入院治療有關(guān)。以往篩選溶栓治療患者主要依靠CT檢查結(jié)果，部分患者雖在溶栓時間窗內(nèi)，但CT檢查結(jié)果已出現(xiàn)相應(yīng)部位低密度灶，治療效果也不理想；而部分超過溶栓時間窗的患者，CT檢查結(jié)果未出現(xiàn)相應(yīng)部位低密度灶，治療效果較好。隨著影像學(xué)技術(shù)(尤其是彌散加權(quán)和灌注評價技術(shù))的發(fā)展，MRI檢查〔T2WI、DWI、灌注加權(quán)成像(PWI)〕已應(yīng)用于急性腦梗死的溶栓治療，如何利用先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)選擇超過溶栓時間窗的患者進(jìn)行溶栓治療已成為新的研究熱點。

MRI檢查診斷腦梗死以缺血區(qū)腦組織水腫為基礎(chǔ)，細(xì)胞缺血后約6 h細(xì)胞膜會發(fā)生破壞，導(dǎo)致細(xì)胞外Na+和水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成細(xì)胞毒性水腫，此時缺血區(qū)含水量未發(fā)生異常，僅細(xì)胞內(nèi)、外含水量發(fā)生變化，T2WI未出現(xiàn)陽性。DWI是利用平面回波成像(EPI)加自旋回波(SE)所產(chǎn)生的一種特殊T2圖像，適用于觀察水分子的彌散過程，當(dāng)水分子彌散正常時顯示等信號；當(dāng)水分子彌散受限時顯示異常高信號。DWI對缺血腦組織中水分子彌散受限十分敏感，缺血后數(shù)分鐘即可顯示異常病灶。DWI顯示高信號代表細(xì)胞毒性水腫，T2WI出現(xiàn)高信號代表血管源性水腫。急性腦梗死后6～72 h會引發(fā)血管源性水腫，血-腦脊液屏障被破壞，細(xì)胞外含水量增高，T2WI出現(xiàn)高信號影。PWI是臨床常用的灌注影像技術(shù)，能反映腦灌注情況，而PWI/DWI不匹配區(qū)為缺血半暗帶。缺血半暗帶為具有發(fā)生梗死風(fēng)險，但尚有恢復(fù)可能性的組織，進(jìn)展速度取決于缺血持續(xù)時間、嚴(yán)重程度和側(cè)支循環(huán)的建立情況，故溶栓治療越早血管再通率越高，患者病死率、致殘率越低[6-7]。DIAS試驗利用MRI的PWI/DWI不匹配指導(dǎo)急性腦梗死患者選擇治療方法，將溶栓時間窗擴大為3～9 h，提示PWI/DWI不匹配的急性腦梗死患者溶栓時間窗可延長至發(fā)病后9 h[8-9]?；夭ㄆ矫娉上袢芩ㄔu價試驗(EPITHET)發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者發(fā)病后3～6 h予以rt-PA溶栓治療雖未縮小腦梗死體積，但再灌注率較高，且能有效改善患者臨床轉(zhuǎn)歸[10]。研究表明，采用替羅非班聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的溶栓時間窗可延長至發(fā)病后6～22 h[11]。

本研究中急性腦梗死患者采用動、靜脈聯(lián)合溶栓治療后出現(xiàn)惡化3例，分析原因如下：(1)患者病情嚴(yán)重，且伴有心臟疾病、糖尿病和高血壓等；(2)心房纖顫栓子脫落造成較大血管閉塞，又因栓子為陳舊栓子故溶栓效果欠佳；(3)顱內(nèi)較大血管梗死，特別是頸動脈閉塞，溶栓后導(dǎo)致大面積腦梗死而引發(fā)腦水腫，加重腦損傷；(4)動脈溶栓后血管未再通或再通的血管TIMI血流分級未達(dá)2級以上。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效和并發(fā)癥發(fā)生率間無差異，提示常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死的臨床效果相當(dāng)，且安全性均較高。本研究結(jié)果還顯示，治療前及治療后24 h、7 d、14 d兩組患者NIHSS評分間無差異，治療后28 d兩組患者BI評分間無差異，提示常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療均可促進(jìn)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)、提高患者日常生活活動能力。

綜上所述，常規(guī)時間窗與擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死的臨床療效相當(dāng)，均可有效改善患者神經(jīng)功能，提高患者日常生活活動能力，且擴大時間窗動、靜脈聯(lián)合溶栓治療未增加出血風(fēng)險，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為單中心研究，樣本量有限，結(jié)果結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實。

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(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Clinical Effect on Acute Cerebral Infarction between Routine and Extended Time-window Arteriovenous Thrombolysis

JIANGTian-li1，MALie1，F(xiàn)UXin-min2，ZHANGLei1，ZHANGZheng-xiang3，ZHANGLi-wen3，WANGLei2，ZHANGYang2

1.DepartmentofNeurology，KanghuaHospitalofDongguan，Dongguan523080，China2.DepartmentofNeurology，XuzhouHospitalAffiliatedtoMedicalCollege，SoutheastUniversity(theCentralHospitalofXuzhou)，Xuzhou221009，China3.DepartmentofNeurology，NanjingBenQHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Nanjing210019，ChinaCorrespondingauthor：FUXin-min，E-mail：54448096@qq.com

Objective To compare the clinical effect on acute cerebral infarction between routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis.Methods From May 2014 to February 2016，a total of 70 patients with acute cerebral infarction were selected in the Department of Neurology，Kanghua Hospital of Dongguan，and they were divided into A group(with duration between attack and thrombolysis less than 4.5 hours)and B group(with duration between attack and thrombolysis equal or over 4.5 hours but equal or less than 8.0 hours)according to duration between attack and thrombolysis，each of 35 cases.Patients of A group received routine time-window arteriovenous thrombolysis，while patients of B group received extended time-window arteriovenous thrombolysis.Clinical effect，NIHSS score before treatment，after 24 hours，7 days and 14 days of treatment，Barthel index after 28 days of treatment were compared between the two groups，and incidence of complications was observed.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment，after 24 hours，7 days or 14 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of Barthel index was found between the two groups after 28 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of incidence of complications was found between the two groups(P>0.05).Conclusion Extended time-window arteriovenous thrombolysis has similar clinical effect with routine time-window arteriovenous thrombolysis in treating acute cerebral infarction，both routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis can effectively improve the neurological function and activity of daily living，without increasing the risk of hemorrhage，is relatively safe.

Brain infarction；Thrombolytic therapy；Comparative effectiveness research

廣東省東莞市科技計劃項目(2014105101028)

傅新民，E-mail：54448096@qq.com

R 743.33

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.016

2016-12-20；

2017-02-25)

1.523080廣東省東莞市，東莞康華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2.221009江蘇省徐州市，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院(徐州市中心醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科

3.210019江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科