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    原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷治療

    2015-01-21 10:02:17黃永芬孟成杰張日王中陳罡馬超
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2015年3期
    關(guān)鍵詞:全腦中位生存期

    黃永芬 孟成杰★ 張日 王中 陳罡 馬超

    原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷治療

    黃永芬孟成杰★ 張日王中陳罡馬超

    目的 探討原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)的診斷及治療方案。方法 回顧性分析42例PCNSL患者的臨床資料。結(jié)果 PCNSL以中老年人多見(jiàn),臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,病程短,病情進(jìn)展快。MRI增強(qiáng)掃描病灶多呈均勻明顯強(qiáng)化,可單發(fā)或多發(fā)。42例中單純手術(shù)7例,術(shù)后全腦放療26例,聯(lián)合放療、化療9例,聯(lián)合治療的患者中位生存期明顯延長(zhǎng)。結(jié)論 PCNSL臨床表現(xiàn)無(wú)特征性,影像學(xué)特征不典型,病理診斷仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。PCNSL單純手術(shù)治療效果較差,采用包括手術(shù)和放療、化療等綜合治療可提高療效。

    原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 診斷 治療

    原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是在腦、脊髓、眼或腦膜發(fā)生的,主要來(lái)源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種侵襲類(lèi)型,一般不累及全身。PCNSL占了全部腦腫瘤的約3%以及全部NHL病例的2%~3%,其發(fā)病率在年齡≥65歲的人群中增加[1],雖然免疫缺陷被認(rèn)為是主要的危險(xiǎn)因素,但流行病學(xué)資料表明近年來(lái)免疫功能正常者發(fā)病率有增加趨勢(shì)。PCNSL患者的臨床預(yù)后較差,自然生存期為3個(gè)月,經(jīng)過(guò)治療5年生存期約為30%~40%。為提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí),對(duì)本院2007年1月至2014年3月收治的42例PCNSL患者的臨床資料進(jìn)行分析,探討其診斷及治療方法。

    1 臨床資料

    1.1一般資料 本組患者42例,男20例,女22例;年齡9~78歲,平均年齡51.5歲。病程3d~12個(gè)月。所有患者既往無(wú)惡性腫瘤病史、自身免疫性疾病或器官移植史,1例患者有頭部外傷史。

    1.2臨床表現(xiàn) 顱內(nèi)壓增高癥狀最為常見(jiàn),36 例以頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀,2例以癲癇發(fā)作為主訴,1例以雙上肢、背部疼痛為主訴,3例因其他疾病體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。臨床體征以局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害體征最常見(jiàn),其中肢體無(wú)力9例,偏癱4例,智力異常2例,言語(yǔ)障礙2例,共濟(jì)障礙2例、吞咽困難1例、視力減退2例。

    1.3影像學(xué)表現(xiàn) 患者均行X線胸片、B超、CT 、MRI等檢查,未見(jiàn)其他部位存在腫瘤。腫瘤位于幕上35例,幕下3例,椎管內(nèi)4例。其中顱內(nèi)多發(fā)占位6例,四腦室內(nèi)1例。CT多表現(xiàn)為等或高密度病灶影,呈均勻增強(qiáng);MRI上大多表現(xiàn)為T(mén)1像低信號(hào)、T2像等或高信號(hào)灶狀,增強(qiáng)為不規(guī)則強(qiáng)化,但均無(wú)特異性,其中一例患者CT提示硬膜外梭型高密度影,MRI較特征性表現(xiàn)為增強(qiáng)掃描腫瘤可呈“尖角征”、“握拳樣”強(qiáng)化、團(tuán)塊“環(huán)形”強(qiáng)化等。根據(jù)影像學(xué)資料結(jié)合臨床表現(xiàn)初步診斷PCNSL 10例,腦膠質(zhì)瘤26例,腦膜瘤2例,腦轉(zhuǎn)移瘤2例,脊髓膠質(zhì)瘤1例,硬膜外血腫1例。

    1.4治療方法 本組42例均采用氣管插管全身麻醉,顯微鏡下行腫瘤全切、次全切或大部切除術(shù),椎管內(nèi)腫瘤均同時(shí)行椎板減壓術(shù)。手術(shù)標(biāo)本均送病理檢查。術(shù)后病理檢查均確診為PCNSL,其中全腦放療26例,放療采用40~50Gy全腦照射,腫瘤局部再加10~15Gy。聯(lián)合放化療9例,其中CHOP方案[(環(huán)磷酰胺750mg/m2第一天+阿霉素50mg/m2第一天+長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2第一天+強(qiáng)的松100mg/(m2·d),1~5d]3例,3周1個(gè)療程,共4~8個(gè)療程。大劑量甲氨喋呤(3.5g/ m2)加利妥昔單抗(375mg/m2)聯(lián)合化療6例,用藥前后充分水化和堿化尿液,用藥結(jié)束12h后采用亞葉酸鈣進(jìn)行解毒,4周為1個(gè)療程,共6~8周。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以EXCEL2003雙人錄入數(shù)據(jù),以均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    本組42例中,26例行全切或次全切除,位于重要功能區(qū)的16例行大部切除。術(shù)后病理均為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。42例中7例術(shù)后拒絕行放、化療,26例術(shù)后接受全腦放療;9例術(shù)后接受聯(lián)合放、化療。隨訪36例,隨訪時(shí)間l~26個(gè)月,平均12.5個(gè)月,失訪1例,其中死亡19例,死亡原因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)或并發(fā)癥;生存16例,9例為術(shù)后接受放療患者,7例為術(shù)后接受聯(lián)合放化療患者,其中9例生活自理,7例需要護(hù)理。本組患者生存期27d~22個(gè)月,中位生存期10.2個(gè)月。單純手術(shù)者中位生存期2.2個(gè)月,術(shù)后全腦放療者中位生存期10.5個(gè)月,術(shù)后聯(lián)合放化療者中位生存期15.2個(gè)月。聯(lián)合放化療治療的患者中位生存期與單純手術(shù)患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    3 討論

    多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤無(wú)典型的臨床表現(xiàn),顱內(nèi)壓增高是多數(shù)病例的首發(fā)癥狀,約15%的患者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前有發(fā)熱、上呼吸道感染或胃腸道疾病。PCNSL的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還表現(xiàn)為腫瘤占位引起的局部壓迫癥狀,>60%的患者表現(xiàn)出構(gòu)成性、認(rèn)知性或運(yùn)動(dòng)性癥狀;20%的患者表現(xiàn)出癲癇,30%的患者表現(xiàn)出視力癥狀[2]。15%~20%的患者在就診時(shí)患有軟腦膜疾病[3]。眼淋巴瘤表現(xiàn)為視力模糊、視力下降、眼痛、飛蚊癥和畏光的非特異性癥狀,通常還伴有雙眼受累。就診時(shí)神經(jīng)損傷的速度變化較大;有些患者表現(xiàn)出慢性視力癥狀,且這些癥狀會(huì)比診斷早幾年出現(xiàn),但對(duì)另外一些患者來(lái)說(shuō),疾病進(jìn)展很快,進(jìn)行性加重。值得注意的是,在最近對(duì)快速進(jìn)行性神經(jīng)功能惡化患者回顧性研究中,最常見(jiàn)的病因是PCNSL(20%)[2]。因PCNSL屬于少見(jiàn)病,其臨床癥狀和體征是由占位病變或顱內(nèi)壓增高引起,且無(wú)影像學(xué)特異性表現(xiàn),雖然近年來(lái)Nobuyuki Kawai等報(bào)道18 F-FDG PET/CT (18 F-脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射/計(jì)算機(jī)體層掃描)對(duì)典型的PCNSL診斷有價(jià)值,且能與其他惡性腦腫瘤區(qū)分,但對(duì)于不典型的PCNSL診斷價(jià)值有限[4],故術(shù)前診斷困難。PCNSL臨床誤診率高,初步診斷多誤診為膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤,亦有少數(shù)誤診為腦膜瘤、多發(fā)性硬化、腦炎等[5]。本資料中,一例患者因有頭部外傷史,CT提示硬膜外梭型高密度影,誤診為硬膜外血腫而急診手術(shù)。病理檢查包括免疫組織化學(xué)檢查是確診本病的惟一方法,PCNSL只有1%~7%來(lái)源于T淋巴細(xì)胞,這與顱外淋巴瘤不同。

    目前,PCNSL的主要治療方法為手術(shù)、化療和放療等綜合治療。近年來(lái),由于顯微鏡、神經(jīng)內(nèi)鏡、術(shù)中導(dǎo)航、術(shù)中核磁共振、術(shù)中電生理檢測(cè)等新技術(shù)、新設(shè)備的投入使用,神經(jīng)外科手術(shù)創(chuàng)傷較前明顯減少,手術(shù)安全性也明顯提高,對(duì)于顱內(nèi)、椎管內(nèi)占位性病變包括淋巴瘤,可考慮先手術(shù)治療。在保護(hù)好腦、脊髓功能的前提下,盡量做到顯微鏡下全切,解除占位效應(yīng),緩解顱內(nèi)壓增高及局灶癥狀,延緩復(fù)發(fā),必要時(shí)可行去骨瓣減壓,為放、化療等爭(zhēng)取時(shí)間。明確病理檢查為進(jìn)一步治療提供指導(dǎo)。當(dāng)然,手術(shù)亦有一定風(fēng)險(xiǎn),因此,手術(shù)前應(yīng)作好充分的術(shù)前準(zhǔn)備,系統(tǒng)的評(píng)估,并詳細(xì)的做好醫(yī)患溝通,最大程度的降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及減少并發(fā)癥。隨著神經(jīng)外科手術(shù)的進(jìn)步可適當(dāng)放寬手術(shù)指征,有以下癥狀可考慮手術(shù)治療:(1)大腦或小腦半球淺部單發(fā)病灶。(2)腦室內(nèi)PCNSL,特別是引起腦積水,若切除腫瘤能改善腦積水者。(3)占位效應(yīng)明顯,水腫明顯,中線移位,顱內(nèi)壓增高者,甚至出現(xiàn)腦疝者,無(wú)論是單發(fā)還是多發(fā)。(4)診斷不明,不能排除膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤等,需要病理檢查明確診斷者。(5)腫瘤組織對(duì)激素、化療和放療等治療不敏感者。(6)進(jìn)行間質(zhì)內(nèi)放、化療,通過(guò)手術(shù)的方式在瘤腔中放置籽粒進(jìn)行間質(zhì)內(nèi)放療,也可以進(jìn)行Ommaya囊的放置,行間質(zhì)內(nèi)化療[6]。PCNSL手術(shù)方式與膠質(zhì)瘤手術(shù)近似,在保護(hù)神經(jīng)功能的前提下,最大程度切除腫瘤,術(shù)中減少腦組織的損傷尤為重要,特別是功能區(qū)。本組病例均經(jīng)過(guò)手術(shù)治療,無(wú)死亡,神經(jīng)功能障礙亦無(wú)明顯增加。

    全腦放療(WBRT)在誘導(dǎo)CNS淋巴瘤即時(shí)反應(yīng)方面非常有效,因此,腦放療歷來(lái)都很有價(jià)值。然而,全腦放療在治療CNS淋巴瘤中的影響至少受到三個(gè)重要限制:(1) 淋巴瘤局部控制不足。(2) 輻射場(chǎng)外放射學(xué)隱匿淋巴瘤細(xì)胞的散播。(3) 輻射對(duì)腦功能的損傷。一項(xiàng)使用WBRT作為PCNSL唯一療法的研究得出的中位生存期僅有11.6個(gè)月,其中>60%患者的照射場(chǎng)內(nèi)出現(xiàn)了淋巴瘤進(jìn)展[7]。WBRT引發(fā)的遲發(fā)性神經(jīng)毒性的典型表現(xiàn):大小便失禁、步態(tài)和記憶障礙,最常見(jiàn)于年齡>60歲的患者中,許多出現(xiàn)這種并發(fā)癥的PCNSL幸存者最終都需要監(jiān)護(hù)[8]。雖然初步分析發(fā)現(xiàn),低劑量全腦放療與勉強(qiáng)可辨的神經(jīng)毒性存在關(guān)聯(lián)[9],有必要對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證,且鑒于30Gy時(shí)預(yù)防性腦照射對(duì)神經(jīng)認(rèn)知作用有害[10],繼發(fā)于WBRT的遲發(fā)性神經(jīng)毒性可能與放射劑量相關(guān)聯(lián)。研究表明,>60歲的患者組,使用低劑量WBRT(23.4Gy)進(jìn)行鞏固治療的PCNSL患者的長(zhǎng)期預(yù)后較差[11]。因此,有必要發(fā)展能夠推遲或消除WBRT作為誘導(dǎo)治療組成部分的創(chuàng)新性治療策略。

    PCNSL可作全身化療如CHOP、高劑量甲氨蝶呤、DHAP(地塞米松、高劑量阿糖胞苷、順鉑)及羥基脲、甲基芐肼、CCNU和潑尼松等,有報(bào)道稱PCNSL對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療敏感,但不能根治,反而會(huì)給活檢病理診斷帶來(lái)困難,對(duì)于懷疑PCNSL的患者,未獲病理診斷前應(yīng)避免使用激素治療,以免延誤診斷。有報(bào)道稱,美羅華鞘內(nèi)注射治療效果肯定,毒副作用輕微,為治療PCNSL提供了一種有效的方法。Maher Salamoon等報(bào)道,在40例PCNSL患者中使用高劑量的甲氨蝶呤、高劑量阿糖胞苷聯(lián)合替莫唑胺方案治療,取得了較好的療效[12]。

    經(jīng)顯微神經(jīng)外科手術(shù)后再聯(lián)合放化療者中位生存期為15.2個(gè)月,與文獻(xiàn)報(bào)道中位生存期10~16個(gè)月的結(jié)果基本一致,生存期明顯比單純手術(shù)者延長(zhǎng)??傊?,PCNSL術(shù)前誤診率高、惡性程度高、預(yù)后差,臨床單純手術(shù)治療效果差,應(yīng)多學(xué)科合作,采用包括手術(shù)和放、化療等綜合治療以提高療效。

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    Objective To explore the diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma(PCNSL). Methods The clinical data of 42 cases with primary central nervous system lymphoma were analyzed retrospectively. Results These patients were middle or old age,with variable clinical features,short course of disease and a rapid process.Enhanced scanning showed the lesion was contrasted evenly and obviously with solitary or multiple.Among the 42 cases,7 patients only underwent surgery and 26 accepted whole brain radiotherapy after operation.The last 9 patients were given combined therapy including resection,radiotherapy and chemotherapy.The median survival of patients who accepted combined therapy was signifi cantly longer than who accepted surgery alone or postoperative radiotherapy. Conclusions The effect of treatment was poor with surgery alone,and it is critical to use combined therapy including operation,radiotherapy and chemotherapy to elevate therapeutic effect.It was contributed to misdiagnosis since PCNSL showed no characteristic clinical features and no typical radiographic manifestations.

    Primary central nervous system lymphoma Diagnosis Therapy

    江蘇省鹽城市科技項(xiàng)目(YK2013020)

    224000 江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院血液科(黃永芬)215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科(孟成杰 張日 王中 陳罡 馬超)

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