響應(yīng)面法在現(xiàn)代生產(chǎn)工藝優(yōu)化中的應(yīng)用

陳巖　楊如江　俞敏　丁時(shí)磊　陳容前

產(chǎn)品生產(chǎn)工藝條件的優(yōu)化是提高產(chǎn)品產(chǎn)出量及規(guī)?；a(chǎn)效率的重要舉措。一個(gè)好的生產(chǎn)工藝往往要綜合考慮多種因素對(duì)產(chǎn)出量的影響，如何從眾多因素中選出最佳組合是難點(diǎn)所在。傳統(tǒng)最佳工藝的獲取方法往往是在大量試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過逐漸改變生產(chǎn)條件以觀察產(chǎn)出量的變化，從而找出因素一產(chǎn)量之間的規(guī)律，摸索出最佳反應(yīng)條件。該方法比較粗放，既耗時(shí)、耗力又不精確，它更依賴于研發(fā)人員的主觀經(jīng)驗(yàn)，這種模式很顯然不能適應(yīng)現(xiàn)代技術(shù)革新快速發(fā)展的需要。為克服傳統(tǒng)模式的弊端和適應(yīng)社會(huì)的快速發(fā)展，一些優(yōu)選法應(yīng)運(yùn)而生。優(yōu)選法是指研究如何用較少的試驗(yàn)次數(shù)，迅速找到最優(yōu)方案的一種科學(xué)方法。優(yōu)選法現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、生物、醫(yī)藥等全國(guó)各行各業(yè)并取得了巨大成果。隨著優(yōu)選法應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，一些新的優(yōu)選理論和方法也隨之涌現(xiàn)，

1優(yōu)選法

目前應(yīng)用比較廣的優(yōu)選設(shè)計(jì)方法包括：正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法、因子設(shè)計(jì)法等Ⅲ。這些方法雖然能找到下一步優(yōu)化的方向，但無法通過圖形直觀地快速判別優(yōu)化區(qū)域。相反，響應(yīng)法可將體系的響應(yīng)（產(chǎn)率）作為一個(gè)或多個(gè)因素的函數(shù)，并通過運(yùn)用圖形技術(shù)將這種函數(shù)關(guān)系顯示出來，從而可直觀地觀察出最優(yōu)化條件。它除了可以得出連續(xù)的函數(shù)關(guān)系式，還可以考察不同因素間的相互作用。與前述優(yōu)選設(shè)計(jì)方法相比，響應(yīng)面法的優(yōu)勢(shì)更加明顯，因此，其正受到國(guó)內(nèi)越來越多的技術(shù)研發(fā)工作者的青睞。通過對(duì)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞“響應(yīng)面”、“正交設(shè)計(jì)”、“均勻設(shè)計(jì)”或“因子設(shè)計(jì)”并含“優(yōu)化”檢索，可得到關(guān)于以上四種設(shè)計(jì)方法過去不同年份的發(fā)表文章數(shù)，具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果（見圖1）分析如下：響應(yīng)面法優(yōu)化方面的文章數(shù)增長(zhǎng)率顯著高于其他三種設(shè)計(jì)方法，尤其在2008年之后，其文章數(shù)更是急劇增加。趨勢(shì)圖表明。響應(yīng)面法在工藝優(yōu)化方面的研究越來越深入，其應(yīng)用范圍也越來越廣，廣大科研工作者對(duì)其選擇偏好，也恰恰證明了響應(yīng)面法的優(yōu)勢(shì)所在。

2響應(yīng)面法

響應(yīng)面法最早由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家G.BOX和Wilson提出，它將統(tǒng)計(jì)學(xué)和數(shù)學(xué)技術(shù)融為一體，是利用合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法并借助試驗(yàn)得到特定數(shù)據(jù)，采用回歸方程來擬合各因素水平與響應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系，通過對(duì)回歸方程分析來尋求最優(yōu)條件，解決多變量問題的一種統(tǒng)計(jì)方法。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，響?yīng)面設(shè)計(jì)法可分為一階響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法及二階響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法，前者用于確保最初試驗(yàn)條件及變量水平接近響應(yīng)面最優(yōu)區(qū)域，后者當(dāng)響應(yīng)面在最優(yōu)值范圍時(shí)，主要用于識(shí)別最優(yōu)試驗(yàn)條件或變量最優(yōu)水平。

響應(yīng)面法設(shè)計(jì)及優(yōu)化過程通常包括五步驟：（1）確定顯著影響因素及水平；（2）響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（3）構(gòu)建因素一響應(yīng)數(shù)學(xué)模型；（4）最佳組合條件的優(yōu)化；（5）最佳工藝的驗(yàn)證。為實(shí)現(xiàn)以上步驟，可借助一些專業(yè)軟件：Design-expert、JMP、SAS的幫助，從而使得響應(yīng)面法操作起來更加便捷、高效。

3響應(yīng)面法的應(yīng)用

3.1藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

天然成分的提取：響應(yīng)面法已被廣泛用于藥用植物黃酮、多糖、多酚等抗氧化物質(zhì)及一些特定活性成分的提取過程。這些活性成分在提取優(yōu)化過程中往往受到多種提取溫度、提取時(shí)間、液料比、提取次數(shù)等影響。不同方法提取同一活性物質(zhì)或同一方法提取不同物質(zhì)的最佳提取條件均不一樣，響應(yīng)面法在這方面的應(yīng)用已成功確定了許多最佳提取工藝。

活性物質(zhì)的合成：藥源性物質(zhì)除了天然來源，在某些重要活性物質(zhì)天然來源有限的情況下，必須依賴天然藥物的合成。最近，李娜等人運(yùn)用響應(yīng)面法對(duì)抗癌先導(dǎo)化合物甲磺酸伊馬替尼先導(dǎo)化合物的微波輔助合成條件成功進(jìn)行了優(yōu)化。唐建可等人則利用響應(yīng)面法得到了對(duì)硝基苯甲酸乙酯最佳合成工藝。

藥劑處方的確定：根據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道，響應(yīng)面法已成功用于花生凝集素修飾長(zhǎng)春花堿隱形陽(yáng)離子脂質(zhì)體、吲哚美辛自微乳劑、中藥調(diào)脂片薄膜包衣等處方的優(yōu)化。

此外，響應(yīng)面法還可用于中藥炮制、活性物質(zhì)純化等方面。

3.2農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用

農(nóng)業(yè)生產(chǎn)從農(nóng)作物的栽培、農(nóng)產(chǎn)品上市及農(nóng)作物廢棄物的處理均涉及優(yōu)化問題，在農(nóng)作物栽培方面，楊艷君等人利用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法優(yōu)化了溫室番茄的栽培條件，確定了番茄高產(chǎn)穩(wěn)產(chǎn)的最佳栽培密度、施氮量和施鉀量：農(nóng)產(chǎn)品上市最大的問題是農(nóng)藥殘留，它直接威脅了國(guó)民的健康，農(nóng)殘清除也就成為保障食品安全的最后一道防線，衛(wèi)曉怡等人通過響應(yīng)面法優(yōu)化現(xiàn)有的清洗方式，提高了農(nóng)殘去除率：農(nóng)作物秸稈焚燒一直是農(nóng)村主要環(huán)境污染源，變廢為寶是農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要思路。最近。張瞳等人報(bào)道稱，利用響應(yīng)面優(yōu)化后的培養(yǎng)基條件可獲得高活力的纖維酶液，將該酶液以10%添加量加入秸稈經(jīng)過一定條件轉(zhuǎn)化，可一次轉(zhuǎn)化7%左右的乙醇。

3.3生物領(lǐng)域的應(yīng)用

生物大分子修飾有助于改變其功能特性，據(jù)報(bào)道，響應(yīng)面法可用于多糖乙?；?、蛋白質(zhì)糖基化等修飾合成工藝的優(yōu)化：益生菌的發(fā)酵可生產(chǎn)一些生物制品，利用響應(yīng)面法對(duì)不同生產(chǎn)目的下發(fā)酵培養(yǎng)基的優(yōu)化，有利于提高生物制品的產(chǎn)量，例如，張艷敏等人通過優(yōu)化褐黃孢鏈霉菌ZM701生產(chǎn)納他霉素發(fā)酵培養(yǎng)基來提高納他霉素的產(chǎn)量：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是生物體重要的代謝酶，植物提取是獲得該酶的重要來源，勵(lì)建榮等人運(yùn)用響應(yīng)面法確定了香菇γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的超聲提取最佳工藝。

3.4其他

響應(yīng)面法在食品工業(yè)、機(jī)械設(shè)計(jì)及土木工程等領(lǐng)域應(yīng)用均很普遍，它極大地促進(jìn)這些領(lǐng)域的技術(shù)革新。

4不足與展望

響應(yīng)面法雖然能給出響應(yīng)值（待考察指標(biāo)）與因素（自變量）的函數(shù)關(guān)系式，但并非所有的試驗(yàn)都適用響應(yīng)面來優(yōu)化，這是因?yàn)轫憫?yīng)值與因素之間不一定就存在很明顯的函數(shù)關(guān)系。響應(yīng)面法得到的往往是連續(xù)函數(shù)關(guān)系式，這就要求所有因素應(yīng)是連續(xù)變量，然而，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)初期，待考察眾多因素中，并非所有因素都是連續(xù)變量或?qū)憫?yīng)值影響都顯著，為減少試驗(yàn)次數(shù)及提高響應(yīng)面建模的正確率，在進(jìn)行響應(yīng)面設(shè)計(jì)前，需借助因子設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或正交設(shè)計(jì)等篩選出顯著因素并確定其水平。響應(yīng)面法最大的優(yōu)勢(shì)在于一旦響應(yīng)面的模型建立正確，就可預(yù)測(cè)任一條件組合下的響應(yīng)值，通過三維響應(yīng)曲面能更直觀地看出函數(shù)關(guān)系，這將為研發(fā)工作者找出最佳工藝條件提供極大的幫助?？傊?，無論是舊工藝的改造還是新工藝的研發(fā)。

響應(yīng)面法在該領(lǐng)域的運(yùn)用將縮短研發(fā)周期、加速技術(shù)革新，從而促進(jìn)整個(gè)社會(huì)的技術(shù)進(jìn)步。

[責(zé)任編輯：王偉平]