胃癌發(fā)病性別差異的相關(guān)危險(xiǎn)因素

王雯雯+劉文斌+曹廣文

摘要：原發(fā)性胃癌是世界范圍發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一， 男性發(fā)病率是女性的2倍左右。男性和女性胃癌發(fā)病率的比例在不同地區(qū)和種族間沒有差異， 60歲以前隨年齡的增長而上升。經(jīng)典流行病學(xué)和分子流行病學(xué)研究證實(shí)， 胃癌發(fā)病的性別差異是由慢性感染、飲食、基因變異、遺傳易感性、雌激素作用和社會行為差異等多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。對于上述危險(xiǎn)因素的研究， 不僅有助于闡明胃癌的發(fā)生機(jī)制， 更有助于完善胃癌的防控策略， 進(jìn)一步降低胃癌發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：胃癌；性別差異；危險(xiǎn)因素；癌癥防控

1 胃癌發(fā)病和預(yù)后的性別差異

胃癌（Gastric Cancer， GC）是全球性的高發(fā)腫瘤和主要的癌癥死亡原因， 男性人群整體的GC發(fā)病率是女性的2倍 [1]。在我國， GC是男性第2位、女性第3位的高發(fā)癌癥， 年發(fā)病率分別為477.7/10萬和201.4/10萬 [2]。我國GC的整體發(fā)病率在近10年呈下降趨勢， 在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東南地區(qū)低于中西部地區(qū)、城市低于農(nóng)村地區(qū)、漢族人群低于藏族人群 [2， 3]。但男性和女性的GC發(fā)病率比例在不同時(shí)間、地區(qū)和人群中始終保持在2：1左右。隨著年齡的增長， GC發(fā)病率的性別比例會出現(xiàn)顯著變化：40歲以下人群中， 男性發(fā)病率是女性的50%， 但這一年齡段的GC患者只占總體的3.2%；40歲至60歲人群中， GC發(fā)病率的男性-女性比例顯著升高， 并在60歲達(dá)到頂峰；60歲以上人群中， GC的男性和女性發(fā)病率逐步趨近， 女性較男性呈現(xiàn)10年-15年的延遲 [4]。不同胃癌亞型的男女發(fā)病率比例存在差別。按解剖部位區(qū)分， GC可分為賁門型和非賁門型， 其中賁門型GC的發(fā)病率在男女間沒有顯著差別， 非賁門型GC的男性發(fā)病率是女性的2倍 [5]。按病理類型區(qū)分， GC主要包括腸型腺癌、彌散性腺癌、淋巴瘤樣癌以及肉瘤。其中腸型腺癌和淋巴瘤樣癌均為男性高發(fā) [5]。預(yù)后方面， 我國社區(qū)人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示， GC術(shù)后五年生存率為50.3%， 男女性別間不存在顯著差異 [6]。根據(jù)美國人群的GC術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)， 女性性別是降低術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素， 但其作用有限（風(fēng)險(xiǎn)比：hazard ratio， HR=0.94） [7]。當(dāng)前的宏觀和分子流行病學(xué)研究顯示， GC發(fā)病率的性別差異是多種外源性和內(nèi)源性因素協(xié)同作用的結(jié)果。

2 外源性致癌因素暴露

2.1 幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是導(dǎo)致慢性消化性潰瘍和慢性萎縮性胃炎的主要病原體， 可以引發(fā)典型的炎癥微環(huán)境下癌癥進(jìn)化發(fā)育過程。Hp慢性感染可以使非賁門部胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5.9倍， 但對于賁門部癌癥發(fā)生的作用并不顯著 [8]。由于非賁門腺癌是GC的主要類型， 因此次Hp感染導(dǎo)致的GC達(dá)到75%， C14檢測、質(zhì)子泵抑制劑以及Hp疫苗的推廣使用是全球近年來GC發(fā)病率呈下降趨勢的主要原因 [8]。上述Hp感染早期篩查、治療和預(yù)防的措施使得消化性潰瘍發(fā)生的男性和女性比例由4.5：1降至性別平衡， 主要的上消化道潰瘍類型從十二指腸潰瘍變?yōu)槲笣儯?但是GC的發(fā)病率的男女差異卻沒有因此改變 [9]。我國西部地區(qū)的橫斷面和縱向研究顯示， 從2008至2014年， 幽門螺旋桿菌的人群感染率降低， 由56.6%下降至41.1%；雖然總體感染率沒有體現(xiàn)出性別差異， 但是大于20歲的人群中女性重癥幽門螺旋桿菌的感染率是男性的2.87倍 [3]；而這一地區(qū)的胃癌發(fā)病率男女比例則相反， 男性是女性的2.09倍（118.2/10萬vs56.5/10萬） [2]。上述數(shù)據(jù)顯示， 單純的Hp暴露并不是導(dǎo)致GC男女發(fā)病率差異的主要危險(xiǎn)因素。盡管全球Hp感染率近50%， 但Hp感染人群的GC發(fā)病率不到2%， 說明還有大量其他因素獨(dú)立于Hp感染、或者與Hp感染交互作用， 參與GC的進(jìn)化發(fā)育過程 [10]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒 （Epstein-Barr virus， EBV）是最重要的致癌性病毒之一， 與鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤等癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí)， EBV病毒的單克隆基因組可以在GC細(xì)胞和組織中被檢出， 而相應(yīng)的癌旁組織中則呈陰性， 提示相應(yīng)的GC組織是由EBV感染的腫瘤干細(xì)胞克隆型增殖發(fā)展形成。根據(jù)組織學(xué)區(qū)分， EBV導(dǎo)致的GC主要為淋巴瘤樣GC和腺癌。一個(gè)納入70項(xiàng)相關(guān)研究的匯集分析顯示， 90%的胃部淋巴瘤樣癌組織中以及35.1%的術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌組織都檢出了EB病毒基因， 同時(shí)EB病毒在原發(fā)性男性胃癌患者中的檢出率是女性的2倍（11.1% vs 5.2%） [11] 。盡管EBV不是導(dǎo)致GC的主要感染性因素， 但也可以部分解釋男性高發(fā)現(xiàn)象。

2.3飲食因素

飲食種類和習(xí)慣是最常見也最容易控制的胃癌發(fā)生因素。其中食用腌制食物的影響最為顯著， 其中富含的硝酸鹽和亞硝酸鹽可以在體內(nèi)合成亞硝基化合物， 持續(xù)性的造成胃黏膜損傷。我國農(nóng)村高發(fā)地區(qū)的胃癌危險(xiǎn)因素調(diào)查顯示， 進(jìn)食腌制食物（比值比：Odds ratio， OR=25.54）對于胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素要高于Hp感染[l1]（OR=12.145） [12]。此外， 高鹽飲食會削弱胃黏膜屏障， 不良飲食習(xí)慣如飲食不規(guī)律、長期不吃早餐、暴飲暴食等會導(dǎo)致胃酸分泌紊亂， 都會間接增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。相對的， 攝入維生素C、維生素A以及水果蔬菜會起到保護(hù)作用（HR=0.5-0.6） [10]。但是， 目前尚無研究證實(shí)飲食因素對于GC男女發(fā)病率的差異又顯著作用。

2.4 吸煙和酒精暴露

煙草燃燒產(chǎn)生的焦油中含有尼古丁、亞硝基化合物、苯丙芘等多種致癌物， 直接刺激胃黏膜細(xì)胞， 顯著增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。歐洲人群的研究發(fā)現(xiàn)， 吸煙與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間存在劑量效應(yīng)關(guān)系， GC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與吸煙時(shí)間成正相關(guān) [13]。我國11個(gè)省市的流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示， 全國人群吸煙率為27.3%， 男性59.3%， 女性為3.8%；尤其GC高發(fā)的45歲-55歲年齡組中， 男性的吸煙率可達(dá)65% [14]。我國多項(xiàng)前瞻性調(diào)查的meta分析顯示， 吸煙可以顯著增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.01） [15]。因此可以推測， 吸煙是導(dǎo)致GC男女發(fā)病率差異的重要危險(xiǎn)因素之一。同時(shí)， 吸煙會增加GC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)， 上海男性胃癌人群的前瞻性調(diào)查研究顯示， 與確診GC后戒煙的男性相比， 繼續(xù)吸煙的男性死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=1.63） [16]。

我國居民總體的飲酒率超過20%， 其中男性比例偏高 [17]。國際病例-對照研究的meta分析顯示， 飲酒可以升高胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.39） [18]；我國類似的研究也得到了一致的結(jié)果（OR=1.83） [15]。歐洲的前瞻性隊(duì)列研究證明， 重度酒精攝入（>60g/天）的GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是輕度飲酒者（0.1-4.9g/天）的1.65倍；按酒精飲料類別分組分析時(shí)， 啤酒的攝入會顯著增加GC風(fēng)險(xiǎn)（>30g/天， HR=1.75）而白酒和紅酒則無顯著相關(guān)性， 這可能與啤酒中含有亞硝酸鹽有關(guān) [19]。

3遺傳因素

消化道腫瘤家族史是GC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素， 這一方面是由于家庭成員的飲食和生活習(xí)慣存在相似性， 使得相關(guān)外源性危險(xiǎn)因素的暴露體現(xiàn)出家族聚集性的特征；另一方面則顯示出先天遺傳傾向性的作用。單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）是指基因組特定位點(diǎn)的單個(gè)核苷酸種類在人群中存在正常差異， 是最為常見的人類可遺傳多態(tài)性。全基因組關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)了大量與GC發(fā)生具有顯著相關(guān)性的SNP位點(diǎn)， 一定程度上為GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的性別差異性找到了先天性的遺傳因素。比如前列腺干細(xì)胞抗原編碼基因rs2294008位點(diǎn)的T基因型可以增加幽門螺旋桿菌感染和胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) [20]；甾固醇類激素合成分子CYP19A1上有3處SNP位點(diǎn)（rs1004982、rs16964228、 和rs1902580 ）的低頻基因型均可以增加GC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR值分別為1.22、1.31和3.03） [21]。除了男性特異性表達(dá)或高表達(dá)的基因， 共性基因的SNP作用也有性別差異性。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNA-methyltransferase-3A， DNMT-3A）在胚胎發(fā)育和癌癥進(jìn)化中起重要作用， 攜帶DNMT-3A rs36012910位點(diǎn)AG+GG基因型中國男性發(fā)生GC的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的2.36倍， 但這一SNP位點(diǎn)對女性沒有影響 [22]。

此外， 隨著基因組研究的深入， 癌癥進(jìn)化發(fā)育過程中男性和女性的后天遺傳改變差異性也被逐步揭示出來。一項(xiàng)基因組和表觀遺傳修飾聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)GC按分子水平特征和可以分為4類亞型， 包括EB病毒陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型。其中EB病毒陽性型為男性好發(fā)， 展現(xiàn)出高甲基化修飾現(xiàn)象， 其甲基化水平高于目前已知的所有癌癥種類， 并伴有CDKN2A基因封閉、PIK3CA突變和免疫細(xì)胞通路紊亂等特點(diǎn)。同時(shí)， MSI型為女性高發(fā)， 也有較高的甲基化水平， 但修飾位點(diǎn)與EB陽性型有顯著差別， 伴有MLH1基因封閉和有絲分裂信號通路紊亂的特點(diǎn) [23]。

4雌激素作用

目前流行病學(xué)研究已經(jīng)基本證明， 雌激素對于GC的發(fā)生具有保護(hù)作用。首先體現(xiàn)在絕經(jīng)期的延遲會降低女性胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。英國的“百萬女性”研究項(xiàng)目構(gòu)建了131萬女性的前瞻性隊(duì)列， 發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性發(fā)生GC的風(fēng)險(xiǎn)是絕經(jīng)前女性的1.59倍， 已絕經(jīng)女性中， 絕經(jīng)時(shí)間每提早5年， GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會增加1.18倍 [24]。其他前瞻性研究的系統(tǒng)分析也證明， 較長的生育期可以降低GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.74）。這部分解釋了男性和女性GC發(fā)病率隨年齡的變化趨勢：由于絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的保護(hù)作用， 因此在10到15年內(nèi)， 其GC發(fā)病率會逐漸趨近于男性 [25]。其次， 關(guān)于雌激素相關(guān)藥物和GC發(fā)病關(guān)系的隊(duì)列研究系統(tǒng)分析顯示， 雌激素替代治療會減少GC風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.77）， 而使用抗雌激素藥物他莫昔芬會增加GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.87）[l2]， 口服避孕藥則無影響 [26]。懷孕會導(dǎo)致雌激素和孕激素出現(xiàn)大幅規(guī)律性變化， 有研究證明產(chǎn)次增多會增加腎癌的發(fā)生， 但大量隊(duì)列研究結(jié)果顯示生產(chǎn)次數(shù)與GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān) [4，26]。目前關(guān)于雌激素及其受體的表達(dá)量與GC臨床轉(zhuǎn)歸之間的流行病學(xué)研究缺乏統(tǒng)一的結(jié)果。一項(xiàng)我國上海地區(qū)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)， GC組織中雌激素受體（ER）、孕酮受體和雄激素受體（AR）的表達(dá)水平顯著低于癌旁組織， ERα的高表達(dá)與生存期延長有關(guān)， 但不是生存期的獨(dú)立相關(guān)因素 [27]。同時(shí)， 國際上也有部分研究得出了相反的結(jié)果， 最終結(jié)論需要大規(guī)模的嚴(yán)格流行病學(xué)研究或循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)分析確定 [28]。雌激素的保護(hù)作用在機(jī)制研究中也得到了證實(shí)。比如， 雌二醇17β可以抑制白介素8-Src信號通路和CCL5- Src /Cas/ Paxillin 信號通路， 進(jìn)而阻滯組織間質(zhì)干細(xì)胞發(fā)展為GC [29]。雄性幽門螺旋桿菌感染小鼠模型接受他莫昔芬[l3]和雌二醇-17β后可以通過抑制Wnt通路同時(shí)增加免疫細(xì)胞浸潤， 進(jìn)而降低GC發(fā)生率[l4][l5] [30]。

5小結(jié)

針對發(fā)病危險(xiǎn)因素的一級預(yù)防措施是降低癌癥發(fā)病率和死亡率的根本策略。胃癌是受病原體感染、食品安全、飲食習(xí)慣和吸煙等行為因素影響較大的惡性腫瘤， 其預(yù)防和高危人群篩查工作受到經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療資源和人口素質(zhì)的影響。我國上海地區(qū)的GC發(fā)病率低于全國平均水平（男性50.6/10萬， 女性29.55/10萬）， 但據(jù)2002-2012的社區(qū)人群資料研究顯示， 該地區(qū)GC發(fā)病率在10年內(nèi)沒有顯著降低， 而且男女發(fā)病比例仍接近2：1 [6]。由于上海地區(qū)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件較發(fā)達(dá)， 因此可以推測制約癌癥防控效果的主要因素應(yīng)是癌癥機(jī)制和流行病學(xué)研究程度的不足或是研究-應(yīng)用轉(zhuǎn)化的滯后。同時(shí)， 全球GC發(fā)病率降低的同時(shí)男女比例沒有改變， 也提示了性別相關(guān)的危險(xiǎn)因素是當(dāng)前GC防控和高危人群篩查的盲區(qū)所在。因此， 加強(qiáng)相關(guān)大規(guī)模流行病學(xué)研究的驗(yàn)證工作， 推動研究結(jié)果的應(yīng)用轉(zhuǎn)化， 是進(jìn)一步降低GC發(fā)病率的重要課題。

參考文獻(xiàn)

[1] L. A. Torre， F. Bray， R. L.Siegel， et al. Global cancer statistics， 2012. CA Cancer J Clin 2015 [J]， 65： 87-108.

[2] W. Chen， R.Zheng， P. D. Baade， et al. Cancer statistics in China， 2015. CA Cancer J Clin 2016 [J]， 66： 115-32.

[3] R. Wang， R.Zheng， P. D.Baade， et al. Risk population of Helicobacter pylori infection among Han and Tibetan ethnicities in western China： a cross-sectional， longitudinal epidemiological study. Lancet 2016 [J]， 388 Suppl 1： S17.

[4] J. Chen， T. T. Gong， Q. J. Wu， et al. Parity and gastric cancer risk： a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep 2016 [J]， 6： 18766.

[5] M. Wesolowska， P. Pawlik， P. P. Jagodzinski， et al. The clinicopathologic significance of estrogen receptors in human gastric carcinoma. Biomed Pharmacother 2016 [J]， 83： 314-22.

[6] 韓雪， 趙佳， 黃辰曦， 等.2002-2012年上海市楊浦區(qū)原發(fā)性胃癌發(fā)病及生存情況分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志， 2013，18（7）：64-69.

[7] P. L. Kunz， et al. Long-term survivors of gastric cancer： a California population-based study. J Clin Oncol 2012 [J]， 30： 3507-15.

[8] C. de Martel， J. Ferlay， S. Franceschi， et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008： a review and synthetic analysis. Lancet Oncol 2012 [J]， 13： 607-15.

[9] K. Soreide， K. Thorsen， E. M Harrison， et al. Perforated peptic ulcer. Lancet 2015 [J]， 386： 1288-98.

[10] A. Arzumanyan， H. M. Reis， M. A. Feitelson， et al. Pathogenic mechanisms in HBV- and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Cancer 2013 [J]， 13（2）： 123-35.

[11] G. Murphy， R. Pfeiffer， M. C. Camargo， et al. Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location. Gastroenterology 2009 [J]， 137： 824-33.

[12] G. Murphy， R. Pfeiffer， M. C. Camargo， et al. Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location. Gastroenterology 2009 [J]， 137： 824-33.

[13] J. M. Marques-Lespier， M. Gonzalez-Pons， M. Cruz-Correa， et al. Current Perspectives on Gastric Cancer. Gastroenterol Clin North Am 2016， 45： 413-28.

[14] 徐濤， 李衛(wèi)， 胡泊， 等.中國11省市成年人吸煙和被動吸煙情況調(diào)查 [J]. 中國慢性病預(yù)防與控制， 2010，18（3） ：229-230.

[15] 周曉彬， 張健， 張超英.中國人群生活習(xí)慣與胃癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析 [J]. 中國臨床康復(fù)， 2006，10（48） ：10-13.

[16] L. Tao， et al. Impact of postdiagnosis smoking on long-term survival of cancer patients： the Shanghai cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013 [J]， 22： 2404-11.

[17] 李兆申， 鄒文斌， 吳浩， 等.胃癌危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展 [J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志， 2014，34（4） ：415-420.

[18] K. Ma， Z. Baloch， T. T. He， et al. Alcohol Consumption and Gastric Cancer Risk： A Meta-Analysis. Med Sci Monit 2017 [J]， 23： 238-46.

[19] E. J. Duell， N. Travier， L. Lujan-Barroso， et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition （EPIC） cohort. Am J Clin Nutr 2011 [J]， 94： 1266-75.

[20] C. Tanikawa， Y. Urabe， K. Matsuo， et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nat Genet 2012 [J]， 44： 430-4， S1-2.

[21] L. Y. Cho， J. J. Yang， K. P. Ko， et al. Genetic susceptibility factors on genes involved in the steroid hormone biosynthesis pathway and progesterone receptor for gastric cancer risk. PLoS One 2012 [J]， 7： e47603.

[22] Q. Wu， S. Lu， L. Wang， et al. DNMT3A rs36012910 A>G polymorphism and gastric cancer susceptibility in a Chinese population. Mol Biol Rep 2012 [J]， 39： 10949-55.

[23] Cancer Genome Atlas Research， Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014 [J]， 513： 202-9.

[24] J. Green， A. Roddam， K. Pirie， et al. Reproductive factors and risk of oesophageal and gastric cancer in the Million Women Study cohort. Br J Cancer 2012 [J]， 106： 210-6.

[25] P. Karimi， F. Islami， S. Anandasabapathy， et al. Gastric cancer： descriptive epidemiology， risk factors， screening， and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014 [J]， 23： 700-13.

[26] M. C. Camargo， Y. Goto， J. Zabaleta， et al. Sex hormones， hormonal interventions， and gastric cancer risk： a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012 [J]， 21： 20-38.

[27] L. Gan， J. He， X. Zhang， et al. Expression profile and prognostic role of sex hormone receptors in gastric cancer. BMC Cancer 2012 [J]， 12： 566.

[28] M. S. Ur Rahman， J. Cao. Estrogen receptors in gastric cancer： Advances and perspectives. World J Gastroenterol 2016 [J]， 22： 2475-82.

[29] C. J. Liu， F. C. Kuo， C. L. Wang， et al. Suppression of IL-8-Src signalling axis by 17beta-estradiol inhibits human mesenchymal stem cells-mediated gastric cancer invasion. J Cell Mol Med 2016 [J]， 20： 962-72.

[30] A. Sheh， Z. Ge， N. M. Parry， et al. 17beta-estradiol and tamoxifen prevent gastric cancer by modulating leukocyte recruitment and oncogenic pathways in Helicobacter pylori-infected INS-GAS male mice. Cancer Prev Res （Phila） 2011 [J]， 4： 1426-35.