口服特比萘芬聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療淡紫擬青霉皮膚感染一例

王 鑫 張 韡 沈永年 呂桂霞 梅 嬛 蔣 娟

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·論著·

口服特比萘芬聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療淡紫擬青霉皮膚感染一例

王 鑫1*張 韡2*沈永年2呂桂霞2梅 嬛2蔣 娟2

患者,女，46歲。因右上臂紅斑伴瘙癢1年就診。根據(jù)其臨床癥狀和體征,受累組織器官中真菌的分離培養(yǎng),組織病理學(xué)特征以及分子生物學(xué)鑒定技術(shù)，該病例診斷為淡紫擬青霉皮膚感染。體外藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)特比萘芬敏感，采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合口服特比萘芬治療取得較為滿意的治療效果。

淡紫擬青霉； 皮膚感染； 特比萘芬； 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力

淡紫擬青霉是一種腐生、無(wú)性絲狀真菌，廣泛分布于世界各地，是實(shí)驗(yàn)室及醫(yī)療器械常見(jiàn)的污染菌之一。對(duì)于人類是一種機(jī)會(huì)致病真菌，可以通過(guò)外科手術(shù)，外傷接種，以及污染醫(yī)用材料引起免疫力低下者感染。近年來(lái)，免疫正常人群中感染病例報(bào)道也逐漸增多。目前報(bào)道的淡紫擬青霉引起的感染包括角膜炎、皮膚及皮下感染、甲真菌病、真菌血癥、肺炎、腹膜炎、骨髓炎、滑囊炎以及心內(nèi)膜炎等。淡紫擬青霉對(duì)常用抗真菌藥物反應(yīng)不佳，目前尚未有最佳治療藥物，臨床治療方案選用呈多樣性。本文報(bào)道了1例淡紫擬青霉引起的皮膚感染。

1 病例資料

患者，女，46歲。因右上臂紅斑伴有瘙癢1年于2015年11月17日就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所。患者自2014年2月無(wú)明顯誘因右側(cè)上臂出現(xiàn)數(shù)個(gè)黃豆大紅色丘疹，無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“濕疹”，予地奈德乳膏，夫西地酸乳膏，中藥等藥物外用，效果均不佳，皮損從未消退，后逐漸擴(kuò)大至不規(guī)則手掌大并出現(xiàn)瘙癢。患者平素體健，否認(rèn)其他系統(tǒng)疾病，否認(rèn)發(fā)病前有外傷史。

皮膚科檢查：右側(cè)上臂伸側(cè)可見(jiàn)形狀不規(guī)則紅斑，境界較為清楚，大13 cm×13 cm,浸潤(rùn)感較為明顯，呈肉芽腫樣增生，表面有少量脫屑，周圍可見(jiàn)粟粒至綠豆大衛(wèi)星狀紅色丘疹。

實(shí)驗(yàn)室檢查：(未檢查淋巴細(xì)胞亞群)血常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能、梅毒及HIV抗體檢測(cè)均未見(jiàn)異常。

2 組織病理檢查

皮損處組織病理檢查示：角化過(guò)度，棘層輕度增生，真皮中上部可見(jiàn)彌漫的混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，包括淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和少量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域可見(jiàn)壞死灶。PAS染色：可見(jiàn)菌絲及孢子樣結(jié)構(gòu)?？顾崛旧宏幮浴ｃy染色：陰性。見(jiàn)圖1～4。

3 真菌學(xué)檢查

真菌鏡檢及培養(yǎng) 刮取右上臂皮損處皮屑做10% KOH直接鏡檢，鏡下見(jiàn)較多無(wú)色、透明孢子及少量無(wú)色細(xì)長(zhǎng)菌絲。取痂皮分別接種于馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(PDA)、沙氏葡萄糖蛋白瓊脂培養(yǎng)基(SDA)、燕麥培養(yǎng)基(OA)，置于26℃培養(yǎng)，每日觀察2次，長(zhǎng)出菌落后逐日觀察菌落形態(tài)及顏色變化(圖5)。2周后全部長(zhǎng)出菌落，該菌在SDA上生長(zhǎng)迅速,菌落初呈白色、羊毛狀；次代菌落逐漸變?yōu)榈易仙?，菌落顏色呈同心圓分布。日久轉(zhuǎn)為暗灰紫紅色，背面為暗紫紅色。PDA培養(yǎng)基菌落形態(tài)同SDA。OA培養(yǎng)基上菌落舒展，初為白色羊毛狀菌落，很快轉(zhuǎn)變?yōu)榘祷疑勰罹洌仢M平皿。自上述SDA培養(yǎng)基中挑取該菌生長(zhǎng)物在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察(圖6)，100倍和400倍鏡下見(jiàn)無(wú)色透明分支菌絲，分生孢子梗直立，長(zhǎng)40～600 μm，寬3～4 μm，其頂端帚狀枝大多單輪生，偶見(jiàn)雙輪生，瓶梗基部膨大，頂部有逐漸錐形變細(xì)的瓶頸。分生孢子大部分為橢圓形或近球形，約2.5～3 μm×2～2.3 μm，分生孢子鏈呈柱狀或分散柱狀。依據(jù)其淡灰紫色菌落顏色和特征性瓶梗形態(tài)學(xué)特征鑒定為淡紫擬青霉。

4 分子生物學(xué)鑒定

對(duì)待測(cè)菌株的rRNA 的逆轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(ITS)和D1/D2區(qū)進(jìn)行序列測(cè)定。增菌培養(yǎng)后分別提取標(biāo)準(zhǔn)株(中國(guó)微生物研究所淡紫擬青霉3.539)和臨床分離株的真菌基因組DNA后進(jìn)行PCR擴(kuò)增，選用真菌通用引物ITS1、ITS4、NL1、NL4(表1)擴(kuò)增rDNA - ITS 區(qū)和D1/D2區(qū)基因。PCR反應(yīng)總體積50 μL:其中引物2 μL,模板DNA (100～300 ng/μL)2 μL,dNTPs、Taq DNA 聚合酶等混合物25 μL,去離子水加至50 μL。反應(yīng)條件:預(yù)變性95℃ 5 min;變性94℃ 30 s;退火55℃ 45 s;延伸72℃ 60 s, 共35個(gè)循環(huán), 總延伸72℃ 7 min。取擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行凝膠電泳(圖7)。將擴(kuò)增產(chǎn)物送上海生工有限公司純化后進(jìn)行測(cè)序。將測(cè)得的序列結(jié)果用BLAST方式在美國(guó)NCBI的GENBANK數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行比對(duì)。待測(cè)株rDNA - ITS區(qū)和D1/D2區(qū)擴(kuò)增片段大小分別為596 bp和608 bp，與標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC10114的相似性高達(dá)99%，鑒定為淡紫擬青霉。

表1 擴(kuò)增通用引物序列及長(zhǎng)度

圖1 角化過(guò)度，棘層輕度增生，真皮中上部可見(jiàn)彌漫混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100) 圖2 大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×400)

圖3 組織中可見(jiàn)細(xì)長(zhǎng)分枝菌絲(PAS，×400) 圖4 組織中可見(jiàn)酵母樣孢子(PAS，×400)

圖5 三種培養(yǎng)基中菌落形態(tài)(26℃，14 d) 圖6 鏡下見(jiàn)淡紫擬青霉帚狀枝(×400) 圖7 標(biāo)準(zhǔn)株和待測(cè)株D1/D2區(qū)(1a、1b)和rDNA-ITS區(qū)(2a、2b)的PCR產(chǎn)物

4 體外藥敏試驗(yàn)

我們參照美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)頒布的產(chǎn)孢絲狀真菌液基微量稀釋法(M38-A)對(duì)該菌株進(jìn)行了體外藥敏試驗(yàn)。測(cè)得分離株MIC分別為特比萘芬0.25 μg/mL、伊曲康唑>8 μg/mL、氟康唑>64 μg/mL、酮康唑>8 μg/mL、奈替芬4 μg/mL、聯(lián)苯芐唑>8 μg/mL、益康唑>8 μg/mL、制霉菌素>8 μg/mL。該淡紫擬青霉對(duì)特比萘芬敏感。

5 治療與隨訪

予特比萘芬片(蘭美抒，北京諾華制藥)250 mg每日1次口服，予硝酸益康唑乳膏，聯(lián)苯芐唑洗劑，特比萘芬酊外用?；颊甙瘁t(yī)囑系統(tǒng)應(yīng)用特比萘芬片5周后由于個(gè)人原因未能復(fù)診，自覺(jué)皮損顏色較前有所改善，于當(dāng)?shù)仄し浪挠锰乇容练移?美莎抒，湖北恒安藥業(yè))125 mg每日兩次口服，1周后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)生指導(dǎo)下減量為125 mg每日1次，連續(xù)應(yīng)用3周后患者自覺(jué)癥狀無(wú)明顯改善再次于我院就診。繼續(xù)予蘭美抒250 mg每日1次口服，鑒于患者未規(guī)律治療，且癥狀緩解不明顯，根據(jù)文獻(xiàn)查閱結(jié)果，選取1處皮損(2 cm×2 cm)進(jìn)行5-氨基酮戊酸光動(dòng)力(ALA)試驗(yàn)性治療。將局部皮膚清洗消毒,避光環(huán)境下用注射用水將氨基酮戊酸散配制成20%溶液,將無(wú)菌脫脂棉放置在皮損處,將藥液滴于無(wú)菌脫脂棉上,并用塑料薄膜封包4 h。其后取出脫脂棉,暴露患處，進(jìn)行光動(dòng)力治療(光動(dòng)力能量99 mV/cm2,每次時(shí)長(zhǎng)20 min，每周1次)，3周后可見(jiàn)試驗(yàn)處皮損與未接受光動(dòng)力治療處皮損對(duì)照明顯消退，浸潤(rùn)感減輕，顏色變暗出現(xiàn)色素沉著，考慮治療有效。故在此基礎(chǔ)上將全部皮損按上述方式進(jìn)行ALA光動(dòng)力治療，每周1次，共3周，同時(shí)繼續(xù)予蘭美抒250 mg 每日1次口服，定期檢測(cè)患者肝腎功能，均未見(jiàn)異常。1周后隨訪觀察患者皮損，紅斑面積縮小，部分皮損變平消退，可見(jiàn)表面結(jié)褐色痂皮，伴有色素沉著，患者自訴瘙癢癥狀消失。2周后隨訪，紅斑未進(jìn)一步消退，建議患者繼續(xù)ALA光動(dòng)力治療，后患者失去隨訪。治療效果見(jiàn)圖8～15。

圖8 首次就診皮損 圖9 特比萘芬服用2 w后皮損 圖10 局部治療部位(圓圈內(nèi)) 圖11 第一次局部ALA-PDT后1 w皮損

圖12 第三次局部ALA-PDT后1 w皮損 圖13 第一次整體ALA-PDT后1 w皮損 圖14 第二次整體ALA-PDT后1 w皮損 圖15 第三次整體ALA-PDT后13 d皮損

6 討論

淡紫擬青霉對(duì)于人類是一種機(jī)會(huì)致病真菌，近年來(lái)，免疫正常人群中感染病例的報(bào)道也逐漸增多。無(wú)論在免疫力低下還是免疫正常者，皮膚屏障功能受損以及醫(yī)源性植入都是淡紫擬青霉入侵的門戶。其感染危險(xiǎn)因素主要有器官移植、免疫抑制劑的使用、糖皮質(zhì)激素治療、糖尿病、艾滋病和惡性腫瘤等。檢索萬(wàn)方和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧1977-2013年間發(fā)表的國(guó)內(nèi)外中英文文獻(xiàn)報(bào)道共49例病例，淡紫擬青霉發(fā)生在免疫健全者的病例中，部分有明確外傷史[1-4]，部分因務(wù)農(nóng)、木工等[5-7]工作原因有可疑外傷史，還有少數(shù)無(wú)明顯誘因[8,9]。本例患者為家庭主婦，平素體健，無(wú)系統(tǒng)疾患及免疫缺陷，否認(rèn)外傷史。分析現(xiàn)有文獻(xiàn)中淡紫擬青霉皮膚感染好發(fā)于四肢、面部等暴露部位，其中大多數(shù)分布于下肢57.1%(28/49), 約22.4%(11/49)分布于上肢，約8.2%(4/49)分布于面部、腹部等其他部位，12.2%(6/49)多處受累。通常起病隱匿且皮損表現(xiàn)呈多形性，包括單發(fā)的或彌漫性皮損，可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、水皰、膿皰、壞死性結(jié)節(jié)或蜂窩織炎樣皮損，其中部分患者自覺(jué)疼痛，部分無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。本例患者表現(xiàn)為右側(cè)上臂伸側(cè)境界清楚不規(guī)則紅斑，表面呈肉芽腫樣增生，自覺(jué)瘙癢明顯，分析可能與患者反復(fù)搔抓及多種外用藥物刺激有關(guān)。

淡紫擬青霉感染的診斷主要基于臨床癥狀體征，受累組織器官中真菌的分離培養(yǎng)以及組織病理學(xué)特征，必要時(shí)采用分子生物學(xué)技術(shù)。淡紫擬青霉對(duì)傳統(tǒng)抗真菌藥物大多不敏感，而早期治療對(duì)于控制淡紫擬青霉感染的進(jìn)展和播散至關(guān)重要。因此，一旦確診，應(yīng)盡早進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)以指導(dǎo)臨床治療。

淡紫擬青霉的體外藥敏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不充足[10]?？傮w，兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑體外抗菌活性較低[9,11,12]；傳統(tǒng)的唑類抗真菌藥物如酮康唑、咪康唑、克霉唑和伊曲康唑等的最小抑制濃度范圍(MICs)不同文獻(xiàn)報(bào)道差異性大[10]；新型的三唑類藥物如伏立康唑、泊沙康唑、愛(ài)沙康唑、雷夫康唑等則有較高的體外活性[13]；特比萘芬的MICs有文獻(xiàn)中報(bào)道為0.25～0.5 mg/L[14]，還有文獻(xiàn)為1～8 mg/L；棘球白素類如卡泊芬凈、米卡芬凈相關(guān)數(shù)據(jù)有限且差異性大。對(duì)于不同抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，兩性霉素B與伏立康唑、雷夫康唑、阿巴康唑、特比萘芬聯(lián)用時(shí)，MICs明顯降低。特比萘芬分別與伏立康唑、阿巴康唑、伊曲康唑、雷夫康唑聯(lián)用時(shí)部分菌株中也表現(xiàn)為協(xié)同作用[1]。Ortoned等[15]學(xué)者進(jìn)行的特比萘芬、兩性霉素B、米卡芬凈分別新型三唑類藥物聯(lián)合應(yīng)用的體外實(shí)驗(yàn)也基本支持上述結(jié)果。

臨床應(yīng)用方面，傳統(tǒng)抗真菌藥氟康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B、克霉唑、咪康唑等臨床療效欠佳。伊曲康唑也較常應(yīng)用于治療淡紫擬青霉感染，單藥治療成功率40%(10/25)。伏立康唑臨床治療效果較好，病例回顧中除因幻視或與免疫抑制劑他克莫司相互作用停用外[16-18]，其他病例均得到改善或者治愈。與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道不同，目前國(guó)內(nèi)兩例報(bào)道中[4,19]，體外實(shí)驗(yàn)中菌株均對(duì)特比萘芬敏感，而對(duì)氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B敏感性較差，這與本例菌株體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果相同。由此推測(cè)，不同地域菌株體外藥物敏感性不同，應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)抗真菌藥物，當(dāng)無(wú)法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)時(shí)可首選伏立康唑。

本例患者是目前首個(gè)采用口服特比萘芬聯(lián)合ALA光動(dòng)力治療皮膚淡紫擬青霉感染的病例。ALA光動(dòng)力作用原理是光敏劑ALA聚集于異常細(xì)胞上，通過(guò)適當(dāng)波長(zhǎng)光照射，在氧的參與下，產(chǎn)生單線態(tài)氧等毒性活性產(chǎn)物，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，誘發(fā)病變組織發(fā)生壞死或損傷。ALA的主要優(yōu)勢(shì)在于不良反應(yīng)小、滲透性好，增加了作用的深度[20]。此前國(guó)內(nèi)報(bào)道，Hu等[21]及其同事將ALA光動(dòng)力與口服特比萘芬聯(lián)合應(yīng)用于皮膚暗色絲孢霉病的治療中，共進(jìn)行18次ALA光動(dòng)力治療后皮損消退。結(jié)合分析本例患者，聯(lián)合治療后皮損明顯消退，但ALA光動(dòng)力停止后兩周復(fù)發(fā)，考慮與療程不足有關(guān)，建議光動(dòng)力治療持續(xù)至皮損完全消退，皮損處真菌鏡檢及病理活檢證明淡紫擬青霉陰性后，特比萘芬治療可繼續(xù)持續(xù)一段時(shí)間。

此外，不同抗真菌藥物的聯(lián)合使用[8,17,22,23]，外科手術(shù)與系統(tǒng)抗真菌藥物的聯(lián)合[9,12,25,26]，根據(jù)患者的不同情況也可進(jìn)行應(yīng)用。

7 結(jié)論

淡紫擬青霉為機(jī)會(huì)致病真菌，中等毒力，可以感染免疫缺陷或免疫正常人群，而且其對(duì)大部分傳統(tǒng)抗真菌藥物不敏感，因此，盡早進(jìn)行真菌學(xué)與病理學(xué)檢查明確診斷。體外藥敏試驗(yàn)對(duì)該病的治療具有重要的指導(dǎo)意義，必要時(shí)可以選擇ALA光動(dòng)力聯(lián)合系統(tǒng)抗真菌藥物進(jìn)行治療，治療必須足量、足療程。

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(收稿：2016-12-15 修回：2017-01-22)

Terbinafine combined with 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of cutaneous Paecilomyces lilacinus infection: a case report

WANGXin1,ZHANGWei2,SHENYongnian2,LYUGuixia2,MEIHuan2,JIANGJuan2.

1.DepartmentofDermatology,QingdaoWomenandChildren'sHospital,QingdaoUniversity，Qingdao266011,China; 2.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

JIANGJuan,E-mail:drjjiang@vip.163.com

A 46 year-old woman presented with a pruritic erythema on the right upper arm for more than a year. The diagnosis of Paecilomyces lilacinus infection was made according to clinical manifestations, culture of the fungus, histological features of the lesions and molecular technique. The patient was sensitive to terbinafine and then treated with terbinafine combined with 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy (ALA-PDT) and the efficacy was good.

paecilomyces lilacinus; cutaneous infection; terbinafine; ALA-PDT

1青島大學(xué)附屬青島市婦女兒童醫(yī)院皮膚科,青島,266011 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院,南京,210042

蔣娟，E-mail: drjjiang@vip.163.com

*共同第一作者