喜炎平注射液符合說明書適應(yīng)癥用藥安全性的系統(tǒng)評價

陳媛媛+謝雁鳴+廖星+陳紅玉

[摘要]系統(tǒng)評價喜炎平注射液符合說明書適應(yīng)癥用藥的安全性。計算機(jī)檢索國內(nèi)、外8個數(shù)據(jù)庫中有關(guān)喜炎平注射液符合說明書適應(yīng)癥（支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾）用藥的臨床研究，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，按照國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評估，提取數(shù)據(jù)，并做分析。納入118個研究，最終分析94個研究，包括70個隨機(jī)對照試驗(yàn)，8個非隨機(jī)對照試驗(yàn)，16個病例報告，共4716名患者使用喜炎平注射液，發(fā)生0例不良事件（AE），148例不良反應(yīng)（ADR）。其中15例嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括1例植物狀態(tài)，4例過敏性休克及其他心血管一般損害等；133例一般ADR中以腹瀉最多，皮疹次之。大部分研究按說明書劑量使用?，F(xiàn)有證據(jù)表明，臨床應(yīng)用中不合理配伍及使用可能導(dǎo)致部分ADR。大部分研究無法獲知具體用藥過程及患者情況，不能明確推測ADR與年齡、溶媒等關(guān)系。建議臨床工作者按相關(guān)規(guī)定及標(biāo)準(zhǔn)判讀因果關(guān)系，并上報不良反應(yīng)報告，為評價此藥安全性提供更多有力證據(jù)。

[關(guān)鍵詞]喜炎平；說明書用藥；系統(tǒng)評價；不良反應(yīng)/事件；安全性

喜炎平注射液榮獲多項(xiàng)國家專利，2010年獲國藥準(zhǔn)字，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。最新版說明書記載其是一種具有清熱解毒、止咳止痢功效，用于治療支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾等疾病的中藥注射劑，成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物。上市30多年，臨床應(yīng)用廣泛，其安全性也備受關(guān)注，國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2012年6月25日發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》（第48期）“警惕喜炎平注射液和脈絡(luò)寧注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)”中提及喜炎平注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)所占比例較大。

迄今為止有許多臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)評價對喜炎平注射液的有效性及安全性進(jìn)行了評價，但此類評價主要針對某類疾病，側(cè)重于有效性，對安全性重視不足。有多篇關(guān)于喜炎平不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析，其納入文獻(xiàn)多為病例報告。2011年已有研究者發(fā)表了喜炎平不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價，依據(jù)PRIZMA評價標(biāo)準(zhǔn)，該研究報告質(zhì)量偏低，且時隔4年，有新的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)可供再分析。2012年江西青峰藥業(yè)有限公司對喜炎平注射液說明書進(jìn)行修訂，由之前的“小兒酌減或遵醫(yī)囑”具體規(guī)定了小兒1日劑量為5～10mg·kg^-1?；谏鲜銮闆r，有必要更新喜炎平安全性的系統(tǒng)評價。本研究將全面收集符合喜炎平注射液說明書適應(yīng)癥用藥情況下的安全性或不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)信息，進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床應(yīng)用提供安全性評價證據(jù)。

1材料與方法

1.1檢索策略

以“xiyanping”，“xiyanping injection”為檢索詞檢索Cochrane圖書館，Embase，Web of science，Med.line。以“喜炎平”為檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），萬方數(shù)據(jù)庫，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），ClinicalTrials，檢索位置為題名。檢索時間均為建庫時間至2015年10月。碩博士論文及會議摘要等文獻(xiàn)在上述前3個中文數(shù)據(jù)庫中已檢索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：臨床應(yīng)用喜炎平注射液的患者，疾病診斷為支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾，不限年齡、性別；干預(yù)措施：單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用，給藥方式不限；結(jié)局指標(biāo)：研究結(jié)果報道的不良反應(yīng)/不良事件；研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊列研究、病例系列、病例對照、病例報告。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：臨床診斷為說明書以外疾病應(yīng)用喜炎平注射液的患者；研究類型：動物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、綜述類評論性文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表或所用數(shù)據(jù)有重疊的文獻(xiàn)；文中未涉及喜炎平“安全性”、“不良反應(yīng)”或“副作用”；數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；相關(guān)的橫斷面研究，如一些基于個別醫(yī)院的調(diào)研。

1.3數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

利用NoteExpress3軟件對檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，2個人（陳媛媛、陳紅玉）根據(jù)篇名和摘要信息分別獨(dú)立排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)或不確定的文獻(xiàn)，下載全文信息進(jìn)一步確定。分別篩選完成后進(jìn)行核對，針對有歧義的文獻(xiàn)，找第3方（謝雁鳴、廖星）定奪。

隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量按Cochrane Reviewer'sHandbook 5.1評價標(biāo)準(zhǔn)條目和工具，根據(jù)“偏倚風(fēng)險的評估工具（Version5.1.0）”評價；非隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量參照TREND聲明評估；觀察性研究如隊列、病例對照等按照STROBE進(jìn)行質(zhì)量評價；病例報告參考CARE進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4信息提取

在Excel中制定“文獻(xiàn)信息提取表”，主要提取：研究一般情況、研究類型、疾病、總樣本量、年齡、用藥情況、給藥方式、療程、劑量、溶媒、觀察的安全性結(jié)局指標(biāo)、實(shí)際報告的ADR和AE。提取數(shù)據(jù)時特殊情況根據(jù)Cochrane手冊處理，如①3組對照試驗(yàn)：2組未使用喜炎平的試驗(yàn)合在一起對比喜炎平組，2組均使用喜炎平但劑量不同按病例系列提取；②隨機(jī)對照試驗(yàn)：2組均用喜炎平但用法用量不同降級為2個病例系列提取，2組均用喜炎平且用法用量相同合并為1個病例系列。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢中文文獻(xiàn)5266篇，英文文獻(xiàn)8篇。剔除重復(fù)后剩余2258篇，閱讀摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)655篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)或需要進(jìn)一步下載全文確定的文獻(xiàn)189篇，閱讀全文后排除71篇，最終納入文獻(xiàn)118篇。均為中文文獻(xiàn)。詳細(xì)流程見圖1，文獻(xiàn)發(fā)表量見圖2。

2.2納入研究的一般情況

共納入118個研究，其中24個研究觀察指標(biāo)和結(jié)果未提及ADR/AE，而在討論中有“該藥副作用小、安全性高”等相關(guān)描述，此類研究不做質(zhì)量評價和信息提取。共分析94個研究，包括70個隨機(jī)對照試驗(yàn)，8個非隨機(jī)對照試驗(yàn)，16個病例報告，再無其他類型的研究。所納入分析的94個研究中43個研究報道發(fā)生不良反應(yīng)，僅1個研究報道發(fā)生不良事件為0。共4716名患者使用喜炎平注射液，發(fā)生不良反應(yīng)的有148例，占總?cè)藬?shù)3.14%。94個研究中17個研究報告了安全性指標(biāo)，其余均未提及。納入研究一般情況見表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評價

70個隨機(jī)對照試驗(yàn)按照Cochrane手冊“偏倚風(fēng)險的評估工具（Version5.1.0）”進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價：1個研究使用隨機(jī)數(shù)字表分組，且采用單盲；15個研究告知隨機(jī)分配方法，7個研究低偏倚風(fēng)險，8個研究高偏倚風(fēng)險，其余54個研究僅提及隨機(jī)但未告知具體分配方法；均未提及分配隱藏；因未得知每個研究的研究方案，故不清楚結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報告和其他偏倚。評價結(jié)果：8個研究為B級，62個研究為C級。8個非隨機(jī)對照試驗(yàn)：根據(jù)TREND聲明評價，12分以上為高質(zhì)量研究。評價結(jié)果：均為低質(zhì)量研究。

16個病例報告：按照CARE評價，7分以上為高質(zhì)量研究。評價結(jié)果：只有1個為高質(zhì)量研究，其余均為低質(zhì)量研究。

2.4 ADR/AE結(jié)果分析

16個病例報告與78個其他類型研究相比，患者情況、用藥及ADR描述差異較大，因此分為兩部分分析，

2.4.1 16個病例報告基本特征具體情況見表2。

2.4.2 16個病例報告一般情況

納入16個病例報告涉及16名患者共發(fā)生16例不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按照國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法分級，共14例嚴(yán)重不良反應(yīng)，2例一般不良反應(yīng)。按照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》累及系統(tǒng)劃分，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、全身損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)和胃腸損害等。

2.4.2.1嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況14例嚴(yán)重不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的1例是植物狀態(tài)，患者無藥物過敏史，未與其他藥物聯(lián)用，推測與喜炎平關(guān)系較大；嚴(yán)重不良反應(yīng)中過敏性休克較常見，共4個研究，3個研究單獨(dú)用藥，1個研究與其他藥物聯(lián)用，但先使用喜炎平且不良反應(yīng)出現(xiàn)在使用喜炎平過程中，推測與喜炎平相關(guān)；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少見，僅1例，與復(fù)方甘草酸苷合用，原始研究者認(rèn)為不良反應(yīng)與喜炎平相關(guān)；呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)1例，單獨(dú)用藥，推測與喜炎平關(guān)系較大。

2.4.2.2一般不良反應(yīng)發(fā)生情況2例一般不良反應(yīng)中1例。。全身大面積皮疹，原始研究者不能確定是其他藥物引發(fā)還是與喜炎平合用引發(fā)；1例腸痙攣，具體用藥不明確，無法推測其與喜炎平關(guān)系，具體見表3。

2.4.2.3不良反應(yīng)與過敏史關(guān)系6個研究報告了過敏史情況，占37.5%。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報道5例，2個研究有炎琥寧和頭孢過敏史，3個研究無過敏史；一般不良反應(yīng)報道1例，患者無過敏史。由于樣本量小且報道不全，不能明確不良反應(yīng)與過敏史關(guān)系。

2.4.2.4不良反應(yīng)與劑量關(guān)系嚴(yán)重不良反應(yīng)中1個研究未標(biāo)明劑量，9個5歲以下兒童，兒童用藥劑量按體重?fù)Q算，僅2個研究說明體重，參照WHO兒童體重標(biāo)準(zhǔn)換算后，僅有1個研究用藥劑量輕微超出說明書具體標(biāo)準(zhǔn)；一般不良反應(yīng)中2個研究劑量未超出說明書使用。由有限數(shù)據(jù)推測，尚不能推測不良反應(yīng)與劑量有關(guān)系。

2.4.2.5不良反應(yīng)發(fā)生時間

有4個研究未報道不良反應(yīng)出現(xiàn)時間，1個研究描述不準(zhǔn)確，其他研究不良反應(yīng)出現(xiàn)時間在滴注喜炎平20min之內(nèi)，其中5 min最為常見，共5個研究，占31.25%。

2.4.2.6不良反應(yīng)愈后16個研究均說明了愈后情況，除1例“持續(xù)植物狀態(tài)”，其他均緩解好轉(zhuǎn)。

2.4.3其他研究類型結(jié)果

2.4.3.1部分研究數(shù)據(jù)處理對于RCT中治療組、對照組均使用喜炎平治療但劑量、給藥途徑不同的研究降級為病例系列提取數(shù)據(jù)；RCT中治療組、對照組均使用喜炎平且用法用量相同的研究合并為1個病例系列提??；分為3組對比研究的按以下處理：①2組未使用喜炎平的試驗(yàn)合在一起對比喜炎平組；②2組均使用喜炎平但劑量不同按病例系列提取。因此將78個研究進(jìn)行拆分和轉(zhuǎn)換后，共得到83個研究，包括64個隨機(jī)對照試驗(yàn)，7個非隨機(jī)對照試驗(yàn)，12個病例系列。

有2個研究描述為“高劑量組不良反應(yīng)4例，嘔吐伴腹瀉1例，輕度腹瀉4例”，提取數(shù)據(jù)時按照“共發(fā)生不良反應(yīng)4例，發(fā)生輕度腹瀉4例次，嘔吐伴腹瀉1例次”。

2.4.3.2 64個隨機(jī)對照試驗(yàn)基本特征64個研究涉及3 621名患者，均為聯(lián)合用藥；7個研究使用霧化吸入，1個研究未報告給藥途徑，1個研究給藥途徑為靜脈滴注或肌肉注射；僅1個研究報告發(fā)生0例不良事件，其余均為不良反應(yīng)，43個研究報告未出現(xiàn)不良反應(yīng)，21個研究報告不良反應(yīng)78例。10個研究報告了處理措施，治療后均好轉(zhuǎn)。

2.4.3.3 7個非隨機(jī)對照試驗(yàn)基本特征具體見表4，12個病例系列見表5。

2.4.4其他類型研究一般情況

共分析83個研究，涉及4 700名患者，僅1個研究提及不良事件為0，不良反應(yīng)4例；其他研究均為不良反應(yīng)。共發(fā)生132例不良反應(yīng)，1個研究“發(fā)生1例過敏反應(yīng)”，未進(jìn)行描述，將其他不良反應(yīng)按照國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法分級，有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，131例一般不良反應(yīng)；按照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》累及系統(tǒng)劃分，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸損害、皮膚及附件損害、用藥部位損害、呼吸系統(tǒng)損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害。

2.4.4.1是否聯(lián)合用藥83個研究中僅1個研究單獨(dú)用藥，其他研究均與其他藥物或常規(guī)治療聯(lián)合使用，無法具體明確不良反應(yīng)與喜炎平關(guān)系。

2.4.4.2不良反應(yīng)發(fā)生情況納入83個研究中1個研究未描述其不良反應(yīng)，其余82個研究，131例不良反應(yīng)中，有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難；一般不良反應(yīng)中以腹瀉最常見，占30.12%，皮疹次之，寒顫高熱較少見，具體見表6。

2.4.4.3不同給藥途徑ADR結(jié)果分析83個研究中，1個研究未報告給藥途徑，1個研究給藥途徑為靜脈滴注或肌肉注射，未進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其他研究包括靜脈滴注、霧化吸入2種給藥途徑，以靜脈滴注為主，占91.64%。霧化吸入不良反應(yīng)發(fā)生頻率低，僅0.52%。說明書中未將霧化吸入作為喜炎平注射液的給藥途徑。

2.4.4.4不同劑量ADR結(jié)果分析按給藥途徑分不同劑量對比結(jié)果，73個研究采用靜脈滴注，其中1個研究未報告劑量，1個研究劑量不明確，未進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，靜脈滴注出現(xiàn)不良反應(yīng)最多的劑量為0.4 mL·kg^-1·d^-1，占30.23%；用量最多為500mg，未見不良反應(yīng)。8個研究采用霧化吸入，霧化吸入用量為50 mg，出現(xiàn)不良反應(yīng)2例，具體見表7。

2.4.4.5不同年齡ADR結(jié)果分析83個研究涉及4700名患者，其中5個研究描述為“治療組小于1歲8例，1～6歲28例，大于6歲24例”，無法獲得確切數(shù)據(jù)；13個研究未報告具體年齡；年齡區(qū)間跨度較大，無法明確推測不良反應(yīng)與年齡關(guān)系。

2.4.4.6不同溶媒ADR結(jié)果分析73個研究使用靜脈滴注，10個研究未報告溶媒，7個研究使用“5%葡萄糖或生理鹽水”或“10%葡萄糖或生理鹽水”，分析3281名患者數(shù)據(jù)，其中以5%葡萄糖作為溶媒使用最多，占91.71%，不良反應(yīng)發(fā)生頻率為2.69%；0.9%氯化鈉作為溶媒使用較少，占1.83%，不良反應(yīng)發(fā)生頻率為0；說明書未將10%葡萄糖列為溶媒，具體見表8。

3討論

3.1不良反應(yīng)/事件評定

本研究共分析94個研究，僅1個研究提及不良事件，其余均為不良反應(yīng)。根據(jù)《現(xiàn)代藥學(xué)名詞手冊》收錄的WHO定義，不良反應(yīng)是“藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時發(fā)生的有害的或非預(yù)期的反應(yīng)”不良事件定義相對于不良反應(yīng)“在國際上有一種習(xí)慣，把與藥物有一定關(guān)系出現(xiàn)的非用藥目的的反應(yīng)稱不良反應(yīng)，而不能與用藥肯定相關(guān)及不可能相關(guān)發(fā)生的反應(yīng)稱為不良事件”。國際ADR因果關(guān)系評價方法大多以Karch和Lasagna評定辦法引為基本準(zhǔn)則，我國ADR因果關(guān)系參考依據(jù)主要是《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，其于2012年再次修訂，但大部分研究并沒有說明按照相關(guān)參考依據(jù)進(jìn)行因果關(guān)系評定，建議臨床工作者及時按照相關(guān)規(guī)定上報不良反應(yīng)并規(guī)范報告標(biāo)準(zhǔn)，為評價藥品安全性提供可靠依據(jù)。

3.2不良反應(yīng)原因探討

3.2.1常見不良反應(yīng)原因

根據(jù)上述分析結(jié)果可知，喜炎平不良反應(yīng)中最常見為腹瀉，有動物試驗(yàn)研究喜炎平的急性毒性和長期毒性，結(jié)果顯示其主要不良反應(yīng)在胃腸道和注射部位，血清學(xué)、尿液、心電圖及眼科檢查未見明顯異常，出現(xiàn)一過性的嘔吐或腹瀉的動物經(jīng)組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)胃腸異常變化，原始研究者推測與藥物性質(zhì)寒涼有關(guān)；其次為皮疹，有研究進(jìn)展指出中藥注射劑過敏反應(yīng)很大部分屬于類過敏反應(yīng)，就癥狀而言其與過敏反應(yīng)高度相似，以皮損癥狀居多，首次用藥即可出現(xiàn)速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)癥狀。其中有動物研究對喜炎平的皮膚類過敏反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果指出，“喜炎平過敏反應(yīng)為陰性，臨床劑量下類過敏反應(yīng)為強(qiáng)陽性，隨劑量增加而加重”。

3.2.2不良反應(yīng)與藥物配伍

有研究報道喜炎平注射液與頭孢他啶、利巴韋林等16種藥物聯(lián)合使用后不溶微粒數(shù)量明顯增加，且均超出藥典規(guī)定數(shù)量，也有研究提出了相關(guān)配伍禁忌，提醒醫(yī)務(wù)工作者按照說明書警告不要將喜炎平與上述藥物在同一容器混合使用。

3.2.3不良反應(yīng)與溶媒

納入研究中絕大部分使用5%葡萄糖作為溶媒，有研究表明作為稀釋劑藥液，相同濃度下0.9%氯化鈉產(chǎn)生的不溶微粒較5%葡萄糖少；用藥濃度對不溶微粒也有較大影響，隨著藥液使用量增加不溶微粒也逐漸增多。本次研究中發(fā)現(xiàn)使用0.9%氯化鈉為溶媒不良反應(yīng)發(fā)生頻率小于5%葡萄糖，但因只有60人使用0.9%氯化鈉作為溶媒，且無法獲知放置時間，尚不能推測不良反應(yīng)與溶媒關(guān)系；該研究同時發(fā)現(xiàn)不溶微粒隨放置時間延長而增加，為確保臨床安全用藥，建議放置時間不宜超過4 h，藥液使用量不宜大于20mL。

3.2.4不良反應(yīng)與劑量

納入94個研究中僅1個用藥輕微超出標(biāo)準(zhǔn)劑量，以現(xiàn)有研究難以推測不良反應(yīng)與劑量的關(guān)系。有基于真實(shí)世界的喜炎平注射液HIS臨床劑量應(yīng)用分析的研究也得出相同結(jié)論。

3.2.5不良反應(yīng)與年齡

納入研究的樣本量年齡跨度大，且無法明確發(fā)生不良反應(yīng)患者的年齡，無法明確推測不良反應(yīng)與年齡關(guān)系。

3.3本研究與喜炎平注射液說明書對比

本研究限定說明書適應(yīng)癥，而對超出說明書的溶媒、給藥方式等使用喜炎平時所發(fā)生的ADR，也納入本研究分析，歸為廣義ADR。喜炎平在臨床使用中除說明書用藥外，主要用于手足口病、上呼吸道感染、腸炎等，2010年將喜炎平列入治療手足口的中成藥，治療甲型H1N1流感的中藥注射劑，也被列為治療發(fā)熱伴血小板減少的推薦用藥；用法方面，臨床應(yīng)用霧化吸人治療上呼吸道感染等，療效較好，安全性有待進(jìn)一步佐證，建議做相關(guān)研究以增加臨床用藥途徑和安全性；本研究結(jié)果顯示喜炎平的不良反應(yīng)中胃腸系統(tǒng)損害為51.81%，而說明書中并未體現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等，出現(xiàn)4例過敏性休克，說明書也尚未記載。

3.4本研究局限性

本研究盡量全面檢索符合說明書適應(yīng)癥的臨床研究，但納入研究質(zhì)量偏低，且主要是研究有效性，不良反應(yīng)事件常為次要指標(biāo)，無法明確滴速、用藥濃度、患者具體情況，不能明確不良反應(yīng)與以上因素的因果關(guān)系，仍需要開展以安全性為主要結(jié)局指標(biāo)的大樣本、多中心、長期性的研究提供有力證據(jù)。另外，本研究不涉及相關(guān)利益沖突。