龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期血瘀證的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)

趙賓江+王振中+羅惠平+郭家奎+吉海旺+王健+楊林勇+蕭偉

[摘要]為評(píng)價(jià)龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期血瘀證患者的有效性和安全性開展臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將160例患者隨機(jī)分為2組，每組80例。全部病人在口服曲克蘆丁片（3粒次，3次/日）的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別服用龍血通絡(luò)膠囊及其模擬劑（2粒/次，3次/日），連服4周。試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)11Tr分析顯示，在主要療效指標(biāo)神經(jīng)功能缺損程度下降值方面，試驗(yàn)組下降5.17±2.60，對(duì)照組下降4.31±2.31，試驗(yàn)組下降值明顯大于對(duì)照組（P<0.05）；試驗(yàn)組下降率為（37.2±15.8）%，對(duì)照組下降率為（29.9±15.3）%，試驗(yàn)組下降率明顯大于對(duì)照組（P<0.05）。綜合療效11Tr分析，試驗(yàn)組顯著進(jìn)步率為31.6%，對(duì)照組為13.5%，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。中醫(yī)證候的ITT分析，試驗(yàn)組總有效率為88.2%，對(duì)照組為68.9%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P<0.05）。試驗(yàn)中共發(fā)生不良事件3例，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例，為“腹瀉”，對(duì)照組出現(xiàn)2例，分別表現(xiàn)為“皮膚瘙癢”、“上呼吸道感染”。說明龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期療效確切，安全性較好，能有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度和病殘情況，對(duì)中醫(yī)血瘀證候也有較好的改善作用。

[關(guān)鍵詞]龍血通絡(luò)膠囊；動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死；血瘀證；臨床試驗(yàn)

龍血通絡(luò)膠囊是由北京大學(xué)藥學(xué)院與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司聯(lián)合研制的中藥第5類新藥，其主要成分為龍血竭總黃酮。具有活血化瘀通絡(luò)的功效，用于中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)（腦梗死）恢復(fù)期血瘀證，癥見半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，偏身麻木，頭暈?zāi)垦５取Ｋ幮W(xué)研究結(jié)果提示，本品可明顯抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性深靜脈血栓形成，抑制體外ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集及PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集，降低結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造成的急性腦缺血大鼠的腦含水量，改善血瘀性大鼠血液流變學(xué)，并對(duì)中動(dòng)脈結(jié)扎造成的局灶性腦缺血后腦組織損傷有明顯的保護(hù)作用。急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示，經(jīng)口小鼠的最大耐受量為8.33g·kg^-1。（相當(dāng)于擬推薦臨床口服量的278倍）。大鼠和Beagle犬90d長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究未見明顯的毒性，體重正常增長(zhǎng)，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)未見明顯變化，表明本品臨床用藥安全性較高。為客觀評(píng)價(jià)龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期（血瘀證）患者的有效性和安全性，在湖北省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院等4家單位開展了龍血通絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期血瘀證的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。

1材料與方法

1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。

1.1.1隨機(jī)按中心進(jìn)行分層，借助DAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)，生成隨機(jī)分組表。

1.1.2對(duì)照為評(píng)價(jià)藥物的“絕對(duì)”療效，明確藥物安全性，在符合倫理學(xué)要求的前提下，本試驗(yàn)采用安慰劑平行對(duì)照。

1.1.3盲法由與本次臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)人員完成藥品編盲，分兩級(jí)設(shè)盲，一級(jí)設(shè)盲以A組、B組表示，二級(jí)設(shè)盲再分別指定A組、B組的試驗(yàn)組、對(duì)照組歸屬，盲底將一式兩份分別存放在湖北省中醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦單位。

1.1.4樣本量估算本次試驗(yàn)采用優(yōu)效l生檢驗(yàn)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，取雙側(cè)a=0.05，β=0.20，前期已完成的龍血通絡(luò)膠囊Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，龍血通絡(luò)膠囊組神經(jīng)功能缺損積分下降率為42.0%，本試驗(yàn)安慰劑組神經(jīng)功能缺損積分下降率預(yù)期為30.0%，估算出每組病例數(shù)為66例，考慮脫落因素，總的病例數(shù)確定為160例（試驗(yàn)組、對(duì)照組各80例）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（西醫(yī)疾病部分）》和《中國(guó)腦血管病防治指南》制定。血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》和《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》制定。

1.3中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

所有癥狀均分無(wú)、輕、中、重4級(jí)，并分別賦分。主癥半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)、偏身麻木，賦0，2，4，6分；次癥頭痛，頭暈?zāi)垦＃x0，1，2，3分，舌脈不計(jì)分。

1.4神經(jīng)功能缺損程度及總的生活能力狀態(tài)分級(jí)

神經(jīng)功能缺損程度參照中華全國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議“修訂的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)”，包含意識(shí)、凝視、面癱、上肢肌力和下肢肌力等指標(biāo)?？偟纳钅芰顟B(tài)分級(jí)為7級(jí)：0級(jí)，能恢復(fù)工作和操持家務(wù)；1級(jí)，生理自理，獨(dú)立生活，部分工作；2級(jí)，基本獨(dú)立生活，小部分需人幫助；3級(jí)，部分生活活動(dòng)可自理，大部分需人幫助；4級(jí)，可站立步行，但需人隨時(shí)照料；5級(jí)，臥床，能坐，各項(xiàng)生活需人照料；6級(jí)，臥床，有部分意識(shí)活動(dòng)，可喂食；7級(jí)：植物人狀態(tài)。

1.5納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷，辨證為血瘀證，西醫(yī)診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的患者；②疾病分期為恢復(fù)期者；③神經(jīng)功能缺損程度積分10～36分者；④年齡40～75歲，男女均可；⑤病人或家屬知情同意接受本臨床試驗(yàn)者自愿簽署知情同意書。

1.6排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血、腔隙性腦梗塞、腦栓塞、出血性腦梗塞、無(wú)癥狀性腦梗塞、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥；②有嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，活動(dòng)性潰瘍及有出血傾向者，糖尿病患者，合并腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病等；③神經(jīng)功能缺損程度積分<10分或>36分者；④ALT超過正常值上限1倍以上，有臨床意義的心律失常；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對(duì)2種以上的藥品或食品過敏或本次試驗(yàn)用藥已知成分過敏者；⑦精神病患者；⑧嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形影響功能恢復(fù)者。

1.7試驗(yàn)用藥品及用藥方法

1.7.1試驗(yàn)用藥品試驗(yàn)藥品：龍血通絡(luò)膠囊，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供，規(guī)格0.33g/粒。對(duì)照藥品：龍血通絡(luò)膠囊模擬劑，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供，規(guī)格0.33g/粒?；A(chǔ)治療藥物：曲克蘆丁片，曾用名：維腦路通片，該藥主要成分為曲克蘆丁，其化學(xué)名為3，47.三[0-（2.羥乙基）-5羥基黃酮-3]蕓香苷，分子式C₃₃H₄₂O₁₉，相對(duì)分子質(zhì)量742.68。由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格60mg/片。

1.7.2用法用量基礎(chǔ)治療：2組均使用曲克蘆丁片，一次3片，一日3次。試驗(yàn)組：龍血通絡(luò)膠囊，口服，2粒/次，3次/日。對(duì)照組：龍血通絡(luò)膠囊模擬劑，口服，2粒/次，3次/日。以上各組4周為1療程。觀察1個(gè)療程。

1.7.3合并治療規(guī)定臨床試驗(yàn)期間，2組病人均不能使用其他同類治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓l生腦梗死恢復(fù)期（血瘀證）的藥品，但可繼續(xù)服用治療其他基礎(chǔ)疾病如高血壓等的藥物。合并疾病必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在研究病例中記錄并加以說明，包括病名、藥物、劑量、用法等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。

1.8觀測(cè)指標(biāo)

①人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體重；②療效性指標(biāo)：臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、綜合療效、中醫(yī)證候療效等；③安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括一般體檢項(xiàng)目，可能出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng)，血細(xì)胞分析、尿液分析、大便常規(guī)、心電圖、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽總素）、腎功能（尿素氮、肌酐）等。

1.9不良事件觀察

不良反應(yīng)判斷按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑、不可能有關(guān)5級(jí)，前4項(xiàng)視為藥物的不良反應(yīng)。

1.10療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以神經(jīng)功能缺損程度積分下降率和下降值作為主要療效指標(biāo)，神經(jīng)功能缺損程度積分下降率=[（治療后積分一治療前積分）/治療前積分]×100%，以百分?jǐn)?shù)表示。

綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少90%～100%，同時(shí)總的生活能力狀態(tài)分級(jí)0級(jí)；②顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～89%，同時(shí)總的生活能力狀態(tài)分級(jí)0～3級(jí)；③進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：功能缺損評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi)；⑤惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上。

中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①基本痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，<95%；③有效：中醫(yī)l臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%；④無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.11數(shù)據(jù)集的劃分

本試驗(yàn)中，基線資料的分析采用意向性分析（intent-to-treat，IT-F）分析。療效指標(biāo)同時(shí)對(duì)IT-F和符合方案數(shù)據(jù)集（per-protocol set，PP）進(jìn)行分析，以IT-F數(shù)據(jù)集的結(jié)論為主。對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查資料及不良事件和不良反應(yīng)資料采用安全性分析（safe analysisset，SS）集。由不良反應(yīng)或非治療原因提前終止者，入SS。

1.12統(tǒng)計(jì)分析

采用DAS（ver 1.0）軟件分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)意義。

2結(jié)果

2.1病例分布

4家參試單位共入選患者154例，其中試驗(yàn)組入組77例，完成76例，脫落0例，剔除1例；對(duì)照組人組77例，完成73例，脫落2例，剔除2例。全部病例均簽署知情同意書。

2.2可比性分析

全部年齡、身高、體重、性別、婚姻狀況、民族、工作性質(zhì)、藥物過敏史、既往史、合并用藥物等情況均具有可比性?；€中醫(yī)證候單項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分（半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，偏身麻木，頭痛，頭暈?zāi)垦?，舌象，脈象）情況、生命體征等差異均無(wú)顯著性意義，具有可比性。

2.3療效分析

2.3.1治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較

治療4周后，神經(jīng)功能缺損程度積分下降值IT-F分析，試驗(yàn)組下降5.17±2.60，對(duì)照組下降4.31±2.31，試驗(yàn)組下降值明顯大于對(duì)照組（P<0.05）；試驗(yàn)組下降率為（37.2±15.8）%，對(duì)照組下降率為（29.9±15.3）%，試驗(yàn)組下降率明顯大于對(duì)照組（P<0.05）。ITT分析結(jié)論一致，見表1。

2.3.2綜合療效比較治療4周后，綜合療效ITT分析，試驗(yàn)組顯著進(jìn)步率為31.6%，對(duì)照組為13.5%，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組進(jìn)步率86.8%，對(duì)照組74.3%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ITT，PP分析結(jié)論一致，見表2。

2.3.3中醫(yī)證候療效中醫(yī)證候的ITT分析，試驗(yàn)組總有效率為88.2%，對(duì)照組為68.9%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組總顯效率為18.4%，對(duì)照組為6.8%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P<0.05），差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ITT分析、PP結(jié)論一致，見表3。

2.4試驗(yàn)影響因素分析

2組合并用藥及依從性比較，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ITT分析結(jié)論一致。

2.5安全性分析

試驗(yàn)中共發(fā)生不良事件3例，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例，為腹瀉；對(duì)照組2例，為皮膚瘙癢和上呼吸道感染，經(jīng)研究者判斷，試驗(yàn)組“腹瀉”、對(duì)照組“皮膚瘙癢”與藥物關(guān)系為“可能有關(guān)”，視為不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)均屬輕度，未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生，2組不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死即缺血性卒中的最常見類型，中醫(yī)稱之為“中風(fēng)病”，以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)不利、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)，病輕者可無(wú)昏仆而僅見半身不遂、口舌歪斜等癥狀，其中血瘀證型常見。缺血性卒中TOAST分型包括大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小動(dòng)脈閉塞型（SAO）、其他明確病因型（SDE）和不明原因型（SUE）；也有研究對(duì)本病采用OCSP分型，即完全前循環(huán)梗塞（TACI）、部分前循環(huán)梗塞（PACI）、后循環(huán)梗塞（PO.CI）、腔隙性梗塞（LACI）。流行病學(xué)研究顯示，目前我國(guó)腦血管發(fā)病率極高，而本病約占70%，其發(fā)病率為（116～219）/10萬(wàn)，急性期病死率更是高達(dá)5%～15%，且70%左右的存活患者殘留較嚴(yán)重的后遺癥，尤為值得注意的是，半年內(nèi)復(fù)發(fā)率最高，因此急需尋求防治本病的安全有效治療藥物。

臨床上，本病在急性期多采用溶栓，抗凝，抗血小板聚集和營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等藥物治療，在恢復(fù)期需對(duì)患者進(jìn)行有效并發(fā)癥防治和有計(jì)劃的康復(fù)訓(xùn)練。而中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢(shì)在于疾病早期應(yīng)用藥物可提高康復(fù)率，降低致殘率，改善神經(jīng)功能缺損程度和中醫(yī)證候，從根本上減緩疾病的進(jìn)展。課題組前期對(duì)龍血通絡(luò)膠囊進(jìn)行了指紋圖譜和7個(gè)指標(biāo)成分的分析，結(jié)果顯示黃酮類、查耳酮類和二苯乙烯類化合物為龍血竭中的主要代表性成分，這樣有利于在臨床試驗(yàn)及市場(chǎng)推廣中較好地控制龍血通絡(luò)膠囊質(zhì)量。

本臨床試驗(yàn)采用龍血通絡(luò)膠囊多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，在2組患者共同服用曲克蘆丁片（維腦路通）的基礎(chǔ)上，對(duì)龍血通絡(luò)膠囊與安慰劑的療效進(jìn)行比較。結(jié)果表明，本品可有效改善中風(fēng)恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損和病殘情況，且對(duì)中風(fēng)病血瘀證患者中醫(yī)證候也有較好的改善作用，療效確切。試驗(yàn)中出現(xiàn)1例與龍血通絡(luò)膠囊有關(guān)的不良反應(yīng)，為輕度腹瀉，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，提示龍血通絡(luò)膠囊臨床使用安全性較好。本藥物的應(yīng)用，將為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期的臨床治療提供新的選擇，減輕患者的痛苦和家庭的壓力，具有廣闊的發(fā)展前景。