托珠單抗對腫瘤壞死因子—α拮抗劑反應(yīng)不佳的和初治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效評價

張挺+葉天申+李永吉+周海燕+周艷+朱小春

[摘要] 目的 比較托珠單抗在治療使用腫瘤壞死因子-α拮抗劑治療不佳的和初治活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效差異性。 方法 選取2014年10月～2016年6月確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者40例，其中曾使用過腫瘤壞死因子-α拮抗劑反應(yīng)不佳的轉(zhuǎn)換組患者20例、初治的患者20例，聯(lián)合甲氨蝶呤治療，分別記錄兩組患者治療前、治療后第4、8、12周的臨床癥狀、實驗室指標(biāo)變化及不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行分析對比。 結(jié)果 兩組患者治療前、治療后的各項臨床癥狀及實驗室指標(biāo)均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；初治組在第4、8、12周的血沉、DAS28評分顯著低于轉(zhuǎn)換組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；初治組在第8、12周的CRP顯著低于轉(zhuǎn)換組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；初治組患者第12周的疼痛評分顯著低于轉(zhuǎn)換組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.11，P<0.05）。 結(jié)論 托珠單抗能有效改善對腫瘤壞死因子-α拮抗劑反應(yīng)不佳的和未曾使用過生物制劑患者的病情，但對后者的治療效果更好。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；托珠單抗；腫瘤壞死因子；白介素-6

[中圖分類號] R725.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0098-04

[Abstract] Objective To evaluate the effects of tocilizumab between patients with rheumatoid arthritis who switched from tumor necrosis factor-α inhibitors and those who were biologics-naive. Methods Totally 40 patients with rheumatoid arthritis from October 2014 to June 2016 were divided into switched group（20 cases）， naive group （20 cases）. The drugs were administered by infusion along with stable dose of methotrexate. Clinical variables， disease activity and adverse effects were evaluated at the baseline，4 weeks，8 weeks and 12 weeks after the treatment. Results There were significant statistical differences in the changes of clinical variables between pretherapy and post-treatment（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the erythrocyte sedimentation rate， disease activity score 28（DAS28）at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the CRP level at 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the patients assessment of pain at 12 weeks（t=2.11， P<0.05）. Conclusion Tocilizumab is safe，clinically effective for patients with inadequate responses to anti-TNF therapy and for those who are biologics-nave， and it is more effective among the latter.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Tocilizumab； Tumor necrosis factor； Interleukin-6

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。許多炎癥因子參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制[1]?，F(xiàn)已知道腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）在疾病的發(fā)生過程中扮演著重要的角色，以它們?yōu)榘心繕?biāo)的治療是目前新型的一種治療方式。目前大約有29%～54%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳[2-4]，針對這一部分患者需要有新的治療方案。托珠單抗是針對白介素-6受體的人源化單克隆抗體于2013年11月在國內(nèi)上市，目前被認(rèn)為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有效和安全的[5，6]。

目前認(rèn)為對腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳的患者，轉(zhuǎn)換到使用托珠單抗藥物治療，也能明顯改善患者的病情并具有較高的安全性[7]。但目前國內(nèi)對初次使用托珠單抗治療和轉(zhuǎn)換過來的患者治療療效對比的文章較少有報道。故本研究通過這一角度的對比使我們進(jìn)一步了解托珠單抗的作用特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月～2016年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的高度活動的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者40例，其中有20例曾經(jīng)使用過腫瘤壞死因子-α拮抗劑，且療效不佳。所納入的病例均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，且具有不良預(yù)后因素、疾病活動度評分（disease activity score，DAS28）均屬于高度活動（DAS28≥5.1）。不良預(yù)后因素指標(biāo)為：①基線期存在骨侵蝕；②類風(fēng)濕因子或抗CCP抗體陽性；③功能受限；④關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器病變者；②有胃腸道出血及十二指腸潰瘍疾病者；③孕婦及哺乳期患者；④結(jié)核、乙型病毒性肝炎及其他嚴(yán)重感染、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變；⑤過敏體質(zhì)的患者。

所有患者分為初治組（20例）、轉(zhuǎn)換組（20例）。初治組男3例，女17例，年齡26～66歲，平均（49.70±14.34）歲；轉(zhuǎn)換組男1例，女19例，年齡22～65歲，平均（47.35±11.68）歲。托珠單抗轉(zhuǎn)換組20例患者，入組前其中使用益賽普11例，類克7例，修美樂2例。兩組患者在年齡、性別、病程、治療前各項臨床及實驗室指標(biāo)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度評分（DAS28）等基線資料上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受托珠單抗治療，托珠單抗（商品名為雅美羅，上海羅氏制藥有限公司，每支 80 mg，批準(zhǔn)文號S20130022）8 mg/（kg·次），每4周1次，靜脈滴注。兩組同時予以甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg/片，國藥準(zhǔn)字H31020644）口服治療，10 mg，每周1次。所有患者允許同時使用一種非甾體抗炎藥，并輔以補充葉酸、護(hù)胃等對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

定期隨訪，以首次給藥后的第4、8、12周給藥時間點作為各項觀察指標(biāo)的判定點。觀察指標(biāo)主要包括（1）臨床和實驗室指標(biāo)：關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（采用簡化的28個關(guān)節(jié)）、晨僵時間（分鐘）、血沉、C反應(yīng)蛋白。（2）各項評分指標(biāo)：休息痛（視模擬標(biāo)尺法，VAS評分）、醫(yī)生和患者對疾病活動總體評價（VAS評分）、健康評估問卷（health assessment questionnaire，HAQ：參照斯坦福大學(xué)Bruce教授[9]制定的HAQ要求的內(nèi)容于治療前后逐一填表評估獲得）、疾病活動性評分（DAS28評分以28個關(guān)節(jié)計分，參照Prevoo[10]和Smolen[11]的研究。DAS28≥5.1表示疾病重度活動；3.2≤DAS28<5.1表示中度活動；DAS28<3.2表示疾病輕度活動；DAS28<2.6表示疾病緩解）。

1.4安全性評價

觀察患者用藥過程中及用藥后反應(yīng)并定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片和血壓等指標(biāo)以觀察不良反應(yīng)及其病情轉(zhuǎn)歸情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)分布檢驗后，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組樣本處理前后不同時間點比較采用配對t檢驗；兩組間資料的比較采用兩獨立樣本t檢驗。對不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用兩樣本比較的Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后臨床和實驗室指標(biāo)比較

兩組患者在使用托珠單抗的第4、8、12周時，血沉、C反應(yīng)蛋白、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)、晨僵時間較基線時改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。初治組在第4、8、12周時的血沉顯著低于轉(zhuǎn)換組（Z值分別=-2.69、-3.55、-3.11），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。初治組在第8、12周時的CRP顯著低于轉(zhuǎn)換組（Z值分別=-2.55、-2.40），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后各項評分比較

兩組患者在使用托珠單抗的第4、8、12周時，疼痛評分、患者及醫(yī)生疾病活動總體評分、HAQ評分及DAS28評分較基線時改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。初治組在第4、8、12周時的DAS28評分顯著低于轉(zhuǎn)換組（t值分別=2.40、3.81、3.03），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。初治組在第12周時的患者疼痛評分顯著低于轉(zhuǎn)換組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.11，P<0.05）。見表2。

2.3不良反應(yīng)

兩組患者均無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患者中各出現(xiàn)1例肝功能輕度異常，轉(zhuǎn)換組出現(xiàn)2例輕度的上呼吸道感染，主要表現(xiàn)為流涕和咽痛，上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)使用托珠單抗治療。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一個比較常見的疾病，我國的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示發(fā)病率為0.3%左右。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有高度的致殘性，目前對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)不僅是緩解癥狀和體征，更加注重的是延緩或阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)展，以保持正常的關(guān)節(jié)功能[12]。聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）治療和使用腫瘤壞死因子抑制劑治療是目前臨床工作過程中較常用的治療方案，可以延緩關(guān)節(jié)組織的破壞、減少病情反復(fù)發(fā)作，但事實在工作過程中存在一部分病人對DMARDS和腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)欠佳的病人，少部分患者可能對其無應(yīng)答。

雖然目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但白介素-6在疾病的進(jìn)展過程中有著重要的地位[1]，白介素-6是一種重要的促炎因子，可由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液及關(guān)節(jié)滑液中高度表達(dá)，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫系統(tǒng)活化、關(guān)節(jié)和軟骨破壞及全身癥狀中發(fā)揮重要的作用[13，14]。托珠單抗為重組人源化抗人白介素-6受體單克隆抗體，特異性地結(jié)合可溶性及膜性白介素-6受體結(jié)合阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制白介素-6受體活性，達(dá)到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的[15]。

目前有觀點認(rèn)為托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療在療效方面可能更優(yōu)于托珠單抗單用藥物治療[16]，但也存在不同的觀點[17，18]，本研究還是給予了聯(lián)合治療。通過本研究可以發(fā)現(xiàn)托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤可以明顯改善高度活動的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，也能明顯改善那些對腫瘤腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳的患者。但兩組之間在同一時間點，托珠單抗在降低初治患者的血沉、CRP和疾病活動評分方面，都優(yōu)于轉(zhuǎn)換組患者；在12周的時候，托珠單抗能更明顯的改善初治患者的疼痛癥狀，這些優(yōu)點與國際上的一些文獻(xiàn)報道有一定的共同點[7，19，20]。白介素-6參與了肝臟急性期蛋白的合成和造血前體細(xì)胞的增值和分化[21]，故托珠單抗能明顯降低炎癥指標(biāo)如血沉、CRP等。2016年EULAR推薦：生物DMARDS應(yīng)與一種傳統(tǒng)DMARDS聯(lián)合使用，對于無法使用傳統(tǒng)DMARDS作為聯(lián)合用藥的患者，托珠單抗可以優(yōu)先選擇；如果一種腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗，可考慮選用其他機(jī)制的腫瘤壞死因子抑制劑。本研究提示如果腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗，可以優(yōu)先考慮托珠單抗治療。

感染是生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重點關(guān)注的問題。本研究過程，觀察到的不良反應(yīng)以上呼吸道感染和輕度的肝損害為主，多為輕中度的，均在對癥處理后逐漸恢復(fù)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，與國外報道結(jié)果一致[22]。

綜上所述，托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療能更快的降低患者的炎癥指標(biāo)和改善患者的病情，且安全性高。托珠單抗在臨床工作過程中，可作為改善病情抗風(fēng)濕藥和腫瘤壞死因子抑制劑治療效果不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的另一個有效治療選擇。

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