基于病例對(duì)照研究的兒童腎病綜合征低白蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)探討

管 娜 丁 潔 楊霽云 肖慧捷 姚 勇 劉景城 鐘旭輝 王 芳 朱賽楠

·論著·

基于病例對(duì)照研究的兒童腎病綜合征低白蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)探討

管 娜 丁 潔 楊霽云 肖慧捷 姚 勇 劉景城 鐘旭輝 王 芳 朱賽楠

目的 探討兒童原發(fā)性腎病綜合征低白蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。方法 收集1993年1月至2012年12月在北京大學(xué)第一醫(yī)院住院的原發(fā)性腎病綜合征患兒的臨床資料，根據(jù)初次診斷腎病綜合征時(shí)的最低血漿白蛋白水平將患兒分為<25 g·L-1組和25～30 g·L-1組。比較兩組的腎臟病理類型、臨床表型、激素效應(yīng)、合并癥和預(yù)后。結(jié)果 進(jìn)入本文分析患兒458例，白蛋白25～30 g·L-1組28例，白蛋白<25 g·L-1組430例，兩組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①血漿白蛋白水平<25 g·L-1組和25～30 g·L-1組分別有12例和141例行腎臟病理分析，兩組腎臟病理類型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均以局灶節(jié)段性腎小球硬化癥為主，兩組微小病變或輕微病變分別占21.9%和8.3%；②2組臨床表型、免疫抑制劑的應(yīng)用種類、嚴(yán)重合并癥的發(fā)生情況和激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 2組激素效應(yīng)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿白蛋白水平<25 g·L-1組和25～30 g·L-1組激素敏感比例分別為68.4%(294/430)和50.0%(14/28)；③血漿白蛋白水平25～30 g·L-1組嚴(yán)重預(yù)后發(fā)生率(14.3%，4/28) 高于<25 g·L-1組(4.4%,19/430)。結(jié)論 具有大量蛋白尿伴有血漿白蛋白25～30 g·L-1的患兒腎臟病理類型以非微小病變?yōu)橹?，其預(yù)后較血漿白蛋白<25 g·L-1者更為嚴(yán)重，建議早期行腎活檢。

兒童； 腎病綜合征； 低白蛋白血癥； 病理； 預(yù)后

原發(fā)性腎病綜合征是兒童常見的腎臟疾病之一，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和水腫。腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括2條，即大量蛋白尿和低白蛋白血癥。其中，低白蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(界值)目前尚存爭(zhēng)議[1～3]，根據(jù)1979年國內(nèi)兒科腎臟病科研協(xié)作組制定、2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組沿用的標(biāo)準(zhǔn)，血漿白蛋白<30 g·L-1被定義為低白蛋白血癥。國際上將血漿白蛋白<25 g·L-1定義為低白蛋白血癥。2009年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組為與國際診斷標(biāo)準(zhǔn)接軌，將低白蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂為<25 g·L-1。2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)哪種更為合理尚缺乏充分的客觀依據(jù)，本文回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)20年原發(fā)性腎病綜合征不同血漿白蛋白水平患兒的臨床、病理特點(diǎn)及預(yù)后，探討兒童腎病綜合征低白蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的客觀依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 通過我院病案管理系統(tǒng)回顧性收集曾在我院住院患兒的病例資料，①起止時(shí)間為1993年1月至2012年12月；②入院年齡1～18歲；③ 出院主要臨床診斷為原發(fā)性腎病綜合征；④病歷中明確記錄初次診斷原發(fā)性腎病綜合征時(shí)24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1或尿蛋白定性≥3+[1]，初次診斷時(shí)血漿白蛋白<30 g·L-1。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①曾行腎穿刺活檢腎臟病理診斷為IgA腎?。虎趶牟v中可查詢到的隨訪病程不足1年者。

1.3 資料收集 ①一般資料(性別、初次發(fā)病年齡)，腎病病程(從起病至最后一次隨訪時(shí)的病程)，病歷中記錄的嚴(yán)重合并癥(血栓、腹膜炎，敗血癥或感染性休克、低血容量休克、腎上腺皮質(zhì)功能不全和急性腎功能不全)，預(yù)后(慢性腎功能不全、透析或腎移植)；②初次確診腎病綜合征時(shí)所測(cè)得的最低一次血清白蛋白值；③ 治療相關(guān)情況：激素效應(yīng)(激素耐藥定義為足量潑尼松口服4周腎病綜合征未緩解)，激素相關(guān)不良反應(yīng)(高血壓、白內(nèi)障或青光眼、糖尿病、骨折和肥胖)，免疫抑制劑，腎臟病理類型，需要說明的是，我院對(duì)原發(fā)性腎病綜合征腎活檢多在激素耐藥時(shí)進(jìn)行。

1.4 分組 根據(jù)患兒病歷中記錄的初次診斷原發(fā)性腎病綜合征時(shí)最低的血漿白蛋白水平將腎病綜合征患兒分為白蛋白<25 g·L-1組和白蛋白25～30 g·L-1組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)、雙側(cè)確切概率檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性腎病綜合征患兒1 386例，圖1為納入排除流程圖，進(jìn)入本文分析患兒458例，白蛋白25～30 g·L-1組28例，男22例，女6例，平均起病年齡(5.5±3.8)歲，中位起病年齡3.6歲；白蛋白<25g·L-1組430例，男333例，女97例，平均起病年齡(5.5±3.4)歲，中位起病年齡4.5歲，兩組間比較性別(卡方檢驗(yàn)，P=0.89)和年齡(t檢驗(yàn)，P=1.00)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 病例納入排除流程圖

2.2 腎臟病理類型 表1顯示，白蛋白25～30 g·L-1組12/28例行腎活檢病理分析，白蛋白<25 g·L-1組141/430例行腎活檢病理分析，局灶節(jié)段性腎小球硬化和系膜增生性腎小球腎炎是2組的主要腎臟病理類型。2組雙側(cè)確切概率檢驗(yàn)，P=0.554。

表1 兩組腎臟病理類型[n(%)]

2.3 臨床表型及激素效應(yīng) 表2顯示，2組單純型和腎炎型比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組激素效應(yīng)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 免疫抑制劑的應(yīng)用 免疫抑制劑種類包括環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特、利妥昔單抗、雷公藤、硫唑嘌呤和氮芥，表2顯示，2組應(yīng)用免疫抑制劑的種類數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 合并癥 表2顯示，2組合并癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白蛋白25～30 g·L-1組發(fā)生急性腎功能不全1例。白蛋白<25 g·L-1組發(fā)生血栓5例、腹膜炎11例、敗血癥或感染性休克2例、低血容量休克9例、腎上腺皮質(zhì)功能不全16例、急性腎功能不全8例。

2.6 激素不良反應(yīng) 表2顯示，2組激素不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白蛋白25～30 g·L-1組未發(fā)生激素不良反應(yīng)；白蛋白<25 g·L-1組發(fā)生高血壓6例，白內(nèi)障或青光眼12例，糖尿病0例，骨折2例，肥胖7例。

表2 兩組的臨床表型、激素效應(yīng)、合并癥和預(yù)后[n(%)]

注 1) 與白蛋白25～30 g·L-1組比較P=0.04，1～6分別代表應(yīng)用了1～6種免疫抑制劑

2.7 嚴(yán)重預(yù)后 表2顯示，2組嚴(yán)重預(yù)后發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白蛋白25～30 g·L-1組發(fā)生慢性腎功能不全4例，其中2例CKD 5期，1例CKD 4期，1例CKD 3期。診斷慢性腎功能不全時(shí)病程25～79個(gè)月，其中3例激素耐藥，1例激素效應(yīng)不確定。3例行腎活檢，其中1例IgM腎病，1例膜性腎病，1例局灶節(jié)段性腎小球硬化。白蛋白<25 g·L-1組19例發(fā)生嚴(yán)重預(yù)后，最后1次隨訪時(shí)病程12～192個(gè)月，其中1例死亡(死因?yàn)楦腥拘孕菘?，死亡時(shí)無慢性腎功不全，18例為慢性腎功能不全，發(fā)生時(shí)病程6～180個(gè)月。18例慢性腎功能不全患兒中2例死亡，1例放棄透析治療，死于高鉀血癥和代謝性酸中毒，另1例死于呼吸衰竭和心力衰竭(疑診肺栓塞)。這18例患兒中，2例激素效應(yīng)不確定，12例初治激素耐藥，4例初治激素敏感。在初治激素敏感的4例中，2例發(fā)生遲發(fā)激素耐藥，2例自行改中藥治療。18例兒童腎病綜合征中，11例CKD 5期，2例CKD 4期，4例CKD 3期，1例CKD 2期；14例行腎活檢，其中6例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例IgM腎病，2例系膜增生性腎小球腎炎，其余4例分別為膜增生性腎小球腎炎、微小病變、增生硬化性腎小球腎炎、硬化性腎小球腎炎各1例。

3 討論

關(guān)于兒童腎病綜合征低白蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭(zhēng)議。本文回顧性總結(jié)單中心20年原發(fā)性腎病綜合征患兒的臨床資料，納入病程>12個(gè)月者458例，比較了白蛋白25 ～30 g·L-1與<25 g·L-1的患兒的性別、年齡、腎臟病理類型、激素效應(yīng)、免疫抑制劑的應(yīng)用、激素相關(guān)不良反應(yīng)、合并癥以及嚴(yán)重預(yù)后發(fā)生情況，以確定白蛋白25～30 g·L-1的患兒是否應(yīng)歸于腎病綜合征范疇。

本文資料表明，血漿白蛋白25～30 g·L-1的患兒群體是一個(gè)值得重視的患兒群體，同血漿白蛋白<25 g·L-1組比較，起病年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受免疫抑制劑的種類數(shù)和出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患兒具有一定的同質(zhì)性。

尤其需要關(guān)注的是，與通常所認(rèn)為的血漿白蛋白水平越低、腎病綜合征病情越重的看法不同，血漿白蛋白25～30 g·L-1組的患兒群體的預(yù)后較血漿白蛋白<25 g·L-1者差。本組資料顯示，血漿白蛋白25～30 g·L-1組的患兒發(fā)生嚴(yán)重預(yù)后的比率達(dá)到14.3%，顯著高于血漿白蛋白<25 g·L-1組(4.4%)。關(guān)于孤立性蛋白尿患兒的預(yù)后有少量研究。黨西強(qiáng)等[4]曾報(bào)道了21例孤立性蛋白尿患兒的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)2例患兒6～8年后出現(xiàn)血肌酐輕度升高。日本報(bào)道[5]44例孤立性蛋白尿患兒中有1例最終進(jìn)行了腹膜透析。本文資料顯示，存在大量蛋白尿伴有白蛋白25～30 g·L-1的患兒預(yù)后較以往報(bào)道的孤立性蛋白尿更為嚴(yán)重，甚至重于血漿白蛋白水平更低的腎病綜合征患兒，值得早期關(guān)注和治療。

本文資料顯示，不同預(yù)后似乎主要與兩組患兒腎臟病理類型的差異有關(guān)。兩組患兒的腎臟病理結(jié)果雖均以局灶節(jié)段性腎小球硬化癥和系膜增生性腎小球腎炎為主，但在血漿白蛋白<25 g·L-1患兒中，微小病變或輕微病變比例相對(duì)較高(21.9%)，而在血漿白蛋白25～30 g·L-1患兒群體中，腎臟病理類型以非微小病變和輕微病變?yōu)橹?，微小病變或輕微病變僅占8.3%，而系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病和IgM腎病均占有相對(duì)較高的比重。在4例血漿白蛋白25～30 g·L-1出現(xiàn)慢性腎功能不全的患兒中，3例進(jìn)行了腎活檢，腎臟病理均為非微小病變。病理類型的差異可能是白蛋白25～30 g·L-1患兒群體預(yù)后嚴(yán)重的重要原因。由于臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿伴有白蛋白25～30 g·L-1的患兒在國際上并未歸入腎病綜合征，關(guān)于此類患兒的病理鮮有報(bào)道。以往關(guān)于孤立性蛋白尿有少量的研究，黨西強(qiáng)等[4]報(bào)道了21例孤立性蛋白尿的病理特點(diǎn)，結(jié)果顯示以非微小病變?yōu)橹鳎饕ㄏ的ぴ錾阅I炎、IgA腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等。D'Agati等[6]報(bào)道了局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)蛋白尿而非腎病綜合征是局灶節(jié)段性腎小球硬化非特異型的常見表現(xiàn)。Hama等[5]曾探討了無癥狀性蛋白尿的病理特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在尿蛋白肌酐比≥0.5 g·g-1的29例患兒中，12例(41.4%)有較嚴(yán)重的腎臟損害包括5例局灶節(jié)段性腎小球硬化和7例腎炎改變?nèi)鏘gA腎病等。該研究中，53例無癥狀持續(xù)蛋白尿的患兒，47%有顯著的腎小球病變，包括15例局灶節(jié)段性腎小球硬化、4例IgA腎病、3例膜性腎病和1例系膜增生性腎小球腎炎等。本文結(jié)果及以往的資料均表明，對(duì)于蛋白尿不伴有明顯的低白蛋白血癥者腎臟病理多以非微小病變?yōu)橹?，而非微小病變通常?duì)治療反應(yīng)欠佳，可能是此類患兒預(yù)后差的重要病理基礎(chǔ)。這是否與“無癥狀”性蛋白尿兒忽略或延遲治療有關(guān)，尚不清楚。

本文資料提示臨床具有大量蛋白尿，血漿白蛋白25～30 g·L-1的患兒一般情況、免疫抑制劑治療和合并癥發(fā)生情況與血漿白蛋白<25 g·L-1患兒相近，但血漿白蛋白25～30 g·L-1的患兒腎臟病理類型以非微小病變?yōu)橹?，預(yù)后更為嚴(yán)重，值得關(guān)注，建議早期行腎活檢檢查。本研究也提示，腎病綜合征低白蛋白血癥定義為白蛋白<30 g·L-1可能更有助于此類患兒早期受到關(guān)注及干預(yù)，改善預(yù)后。血漿白蛋白25～30 g·L-1的患兒由于其預(yù)后的嚴(yán)重性，可能可以作為腎病綜合征的一個(gè)亞分類。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Retrospective case control study on the creteria of hypoalbuminemia in the diagnosis of nephrotic syndrome in children

GUANNa,DINGJie,YANGJi-yun,XIAOHui-jie,YAOYong,LIUJing-cheng,ZHONGXu-hui,WANGFang,ZHUSai-nan

(DepartmentofPediatrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034 ,China)

Corresponding Author：DING Jie, E-mail: djnc_5855@126.com

ObjectiveTo investigate the diagnostic criteria of hypoalbuminemia in nephrotic syndrome in children. MethodsData from children with idiopathic nephrotic syndrome hospitalized in Peking University First Hospital during January of 1993 to December of 2012 were collected and analyzed retrospectively. Children were divided into 2 groups, including a group with serum albumin 25 to 30 g·L-1and another group with serum albumin < 25 g·L-1at onset. Data on children's general information, renal pathology, clinical presentations, treatment, steroid response, serious complications and prognosis were compared between two groups. ResultsData from 458 children were analyzed including 28 cases in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1and 430 cases in group with serum albumin less than 25 g·L-1. No significant differences were found in gender and onset age between two groups. ①Twelve children from group with serum albumin < 25 g·L-1and 141 children from group with serum albumin 25 to 30 g·L-1underwent renal biopsy. There was no significant difference in the renal pathological diagnosis type between two groups. Focal segmental glomerulosclerosis was the most common pathological change in both groups. Minimal change disease or minor change disease accounted for 21.9% in group with serum albumin < 25 g·L-1and 8.3% in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1. ② There were no significant differences between two groups in the clinical phenotype, the kinds of immunosuppressant, the occurrence of severe complications and the incidence of steroid related adverse events. There was a significant difference in steroid response between the two groups . The steroid response rate was 68.4%(294/430)in group with serum albumin < 25 g·L-1and 50.0%(14/28)in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1. ③The occurrence of serious prognosis in group with serum albumin 25 to 30 g·L-1was significantly higher than in group with serum albumin < 25 g·L-1(14.3%vs4.4%，P=0.04). ConclusionChildren with heavy proteinuria and serum albumin 25 to 30 g·L-1manifested mainly with non minimal /minor change disease and more serious prognosis. Early renal biopsy should be performed on them.

Children; Nephrotic syndrome; Hypoalbuminemia; Pathology; Prognosis

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 北京，100034

丁潔，E-mail: djnc_5855@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.010

2017-02-26

2017-04-20)