間充質(zhì)干細胞誘導分化為肺泡上皮細胞治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展

陳欽桂 曾勉

間充質(zhì)干細胞誘導分化為肺泡上皮細胞治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展

陳欽桂 曾勉

以高死亡率著稱的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是呼吸與重癥醫(yī)學領(lǐng)域亟需攻克的難題之一。來源廣泛、體外易擴增培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞（MSC）有望為ARDS的治療提供新的有效手段。已有較多的相關(guān)研究顯示了MSC治療ARDS的有效性，而通過分化為肺泡上皮細胞修復損傷肺組織可能是其治療機制之一。本文對MSC誘導分化為肺泡上皮細胞及其應用于治療ARDS的研究進展進行綜述，以期為該領(lǐng)域相關(guān)工作者提供一定的借鑒與啟示。

間質(zhì)干細胞； 肺泡； 上皮細胞； 急性病； 呼吸窘迫綜合征

急 性 呼 吸 窘 迫 綜 合 征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是臨床上較常見的急危重癥，盡管對其治療的認識與手段不斷革新，但目前尚以支持性治療為主，故其死亡率一直居高不下，仍高達30﹪～ 50﹪[1-2]。因此探索新的有效治療策略，特別是針對ARDS發(fā)病環(huán)節(jié)的治療方法，顯得必要而迫切。ARDS的本質(zhì)是過度的炎癥反應對肺實質(zhì)的損傷，尤其是對構(gòu)成血氣屏障的肺泡上皮細胞和肺微血管內(nèi)皮細胞的損傷[3-4]。因此，更新修復肺泡上皮細胞可能是治療ARDS的一種有效策略，而最有應用前景的無疑是具有自我更新和多向分化潛能的干細胞。已有大量臨床前試驗及少量臨床試驗證實了干細胞治療ARDS的潛在價值，其中又以來源廣泛、易分離培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）最為矚目[5]。作為MSC發(fā)揮治療作用的可能機制之一，誘導MSC向肺泡上皮細胞分化是該領(lǐng)域研究熱點之一。本文主要綜述近幾年誘導MSC分化為肺泡上皮細胞的研究進展及該策略在應用于治療ARDS時尚存在的一些問題。

一、MSC可分化為肺泡上皮細胞并在ARDS治療中發(fā)揮作用

肺泡與血液進行氣體交換有賴于結(jié)構(gòu)完整的血氣屏障，盡管ARDS的發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為其本質(zhì)是由多種危險因素引發(fā)的肺臟炎癥反應，以彌漫性損傷血氣屏障為主要特征[6]。MSC作為成體干細胞，具有強大的增殖能力、多向分化潛能以及低免疫原性[7]，是可能用于修復組織器官損傷的理想種子細胞。盡管目前已有較多證據(jù)顯示外源性移植的MSC可分化為肺泡上皮細胞，但在該領(lǐng)域研究的早期，這一觀點并未能被普遍接受。Albera等[8]通過免疫熒光標記觀察到肺上皮可通過骨髓來源的干細胞得到更新，有學者[9]對此表示質(zhì)疑，認為MSC移植后并不能分化為肺泡上皮細胞，而是某些細胞自發(fā)熒光導致了免疫熒光的假陽性。隨著細胞追蹤等方法學的發(fā)展與完善，后續(xù)的相關(guān)研究基本排除了假陽性的可能。Zhao等[10]通過尾靜脈注射DAPI標記的骨髓間充質(zhì)干細胞（born mesenchymal stem cell，BMSC）研究其對博來霉素介導大鼠肺損傷模型的治療作用，發(fā)現(xiàn)輸注后1、2、4周均可于肺組織發(fā)現(xiàn)少量標記的BMSC，而支氣管壁僅在第2周可觀察到，但二者均同時表達廣譜細胞角蛋白，與對照組相比MSC治療組肺組織損傷明顯減輕，認為外源性的BMSC可在損傷的大鼠肺組織中分化為肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞，從而發(fā)揮治療作用。Wang等[11]在脂多糖介導肺損傷小鼠模型中亦有類似發(fā)現(xiàn)?？梢?，MSC可分化為肺泡上皮細胞并在ARDS治療中發(fā)揮作用。

二、誘導MSC分化為肺泡上皮細胞的方法

盡管MSC可向肺泡上皮細胞分化，但不同研究中分化效率不一，且若要真正應用于臨床，需要大量的MSC及高效率的誘導分化策略，因此探索及優(yōu)化MSC誘導分化為肺泡上皮細胞的方法深受關(guān)注。目前研究較多的誘導方法主要是采用小氣道上皮細胞生長培養(yǎng)基、共培養(yǎng)以及基因修飾（表1）。

1.小氣道上皮細胞生長培養(yǎng)基：小氣道上皮細胞生長培養(yǎng)基主要是在常規(guī)的細胞培養(yǎng)基中添加一些能促進MSC向肺泡上皮細胞分化的物質(zhì)，如某些生長因子、激素等，但不同研究添加的培養(yǎng)基成分有所差異。Li[12]將人BMSC在添加了角化細胞生長因子、轉(zhuǎn)鐵蛋白、三碘甲腺原氨酸等的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，誘導其分化為Ⅱ型肺泡上皮細胞（ATⅡ），并將這些誘導分化的ATⅡ移植入環(huán)孢素A介導的肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其比人BMSC具有更高的修復肺損傷能力。Yan等[13]添加的則是胰島素生長因子、肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子。而Li等[14]則先用KOSR（KnockOutTMserum replacement，一種商品化的無血清培養(yǎng)基）和激活素A處理人羊水來源間充質(zhì)干細胞（AFSC），再在SAGM（small airway basal medium，Lonza公司生產(chǎn)的一種的小氣道上皮細胞生長培養(yǎng)基）中培養(yǎng)實現(xiàn)誘導分化。

2.共培養(yǎng)：共培養(yǎng)主要是將MSC與受損傷的肺泡上皮細胞或肺組織勻漿等共同培養(yǎng)，實現(xiàn)誘導分化的目的。Maria等[15]將大鼠BMSC與正常肺組織或輻射損傷的肺組織細胞在添加了小氣道上皮細胞生長試劑盒（small airway epithelial cell growth kit）中共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)與正常肺組織細胞相比，損傷的肺組織細胞可誘導更高比例的BMSC表達ATⅡ的表面標志蛋白，且肺組織損傷程度越嚴重，誘導能力越強。Gao等[16]將大鼠BMSC與肺組織勻漿在常規(guī)培養(yǎng)基中共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)添加了丹酚酸B與添加Wnt3a一樣可促進BMSC分化為Ⅰ型肺泡細胞（ATⅠ），認為與激活Wnt通路有關(guān)。Liu等[17]則通過Transwell小室構(gòu)建BMSC與MLE-12細胞（一種小鼠肺上皮細胞）在SAGM中的共培養(yǎng)系統(tǒng)，誘導其向ATⅡ分化。

3.基因修飾：基因修飾誘導分化的基本原理是通過調(diào)控某些與MSC分化方向有關(guān)的基因表達水平，從而促進其向肺泡上皮細胞分化。Cai等[18-19]先后通過轉(zhuǎn)染慢病毒轉(zhuǎn)染使小鼠BMSC高表達β-catenin或Wnt5a的受體ROR2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2），并將其移植到脂多糖介導的肺損傷小鼠中，發(fā)現(xiàn)其比未修飾的BMSC有更高的分化為ATⅡ能力，且其向肺組織歸巢、肺組織停留時間均更高。

表1 不同研究誘導MSC分化為肺泡上皮細胞的方法

細胞的分化是基因選擇性表達的結(jié)果，因此誘導MSC向肺泡上皮細胞分化的關(guān)鍵是對基因表達的調(diào)控。無論是添加多種生長因子等物質(zhì)的小氣道上皮細胞生長培養(yǎng)基，還是與受損肺組織細胞共培養(yǎng)，抑或是在基因水平進行干預，均是通過對基因表達的調(diào)控實現(xiàn)誘導分化，所不同的只是前兩者是通過構(gòu)建特殊的微環(huán)境間接地進行調(diào)控，而基因修飾則是直接的調(diào)控。

三、影響MSC分化方向的可能因素

（一）MSC的種類

作為中胚層的一類多能干細胞，MSC主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，以骨髓組織中含量最為豐富。目前已可從骨髓、脂肪、肌肉、臍帶、胎盤以及多種器官組織中分離獲取MSC，這是應用MSC治療ARDS的一個優(yōu)點，但同時帶來了一個問題，即不同來源的MSC對ARDS的治療能力是否有差異，或者說什么來源的MSC是用于治療的最佳選擇。具體到分化能力上，目前尚無在同一研究中同時比較多種來源的MSC誘導分化為肺泡上皮細胞的效率差異。而不同研究間由于具體誘導條件、方法并不完全一致，相互之間往往缺乏可比性。

MSC具有異質(zhì)性已是目前學術(shù)界主流的認識。研究發(fā)現(xiàn)，同樣是人骨髓來源的MSC，不同個體來源或同一個體的不同亞群MSC，在增殖、分化的表現(xiàn)上存在差異，不利于工業(yè)化生產(chǎn)以及應用于臨床[23]。顯然，當前僅有的人MSC鑒定標準（2006年的ISCT標準）[24]尚有缺陷，方興未艾的單細胞分析技術(shù)或許有望用于該問題的解決[25]。值得注意的是，存在于肺組織中的MSC——肺固有間充質(zhì)干細胞（lung resident mesenchymal stem cell，LR-MSC）表現(xiàn)出強烈的肺組織特異性，正在受到越來越多的關(guān)注與研究，有望成為肺部疾病細胞療法的選擇之一[26]。

（二）MSC所處的微環(huán)境

如前所述，MSC所處微環(huán)境可影響其分化方向。Yan等[13]研究BMSC移植時機對其分化方向的影響，發(fā)現(xiàn)肺損傷模型建立后立即移植的BMSC可分化為肺泡上皮細胞或血管內(nèi)皮細胞，而若于損傷后2個月再移植，則BMSC大部分停留在肺間質(zhì)并向肌纖維細胞分化，認為與微環(huán)境特別是TGF-β1有關(guān)。

（三）基因或信號通路的調(diào)控

1.Wnt通路：Wnt信號通路是一個復雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，研究顯示W(wǎng)nt/β-catenin信號通路在肺的發(fā)育過程中起著重要調(diào)控作用[27]，故在MSC誘導分化的研究中對該通路關(guān)注較多。

國內(nèi)邱海波團隊[17,19,28]對Wnt通路與MSC分化的研究較深入，先后通過添加經(jīng)典Wnt通路激活劑Wnt3a或LiCl或慢病毒轉(zhuǎn)染過表達β-catenin證實激活Wnt/β-catenin信號通路可促進MSC分化為ATⅡ，通過添加Wnt5a證實Wnt/JNK和Wnt/PKC通路也有類似作用。Shi等[29]在大鼠脂肪來源的間充質(zhì)干細胞亦有類似發(fā)現(xiàn)。組蛋白去乙酰酶（histone deacetylases，HDACs）可通過使組蛋白去乙?；揎椚旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響基因表達。Wang等[30]在研究肺的發(fā)育中發(fā)現(xiàn)，敲除HDAC3的小鼠出現(xiàn)ATⅠ嚴重發(fā)育障礙，且伴隨著肺泡上皮細胞Wnt/β-catenin信號通路的抑制，而激活Wnt/β-catenin信號通路可部分逆轉(zhuǎn)該影響，認為HDAC3通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路在ATⅠ的發(fā)育中其重要作用。

然而，亦有研究得出相反的結(jié)論。Sun等[31]在對HCl介導的肺損傷大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，使用Dickkopf-1（DKK1）抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路可促進BMSC向肺泡上皮細胞分化，而使用Wnt3a激活該通路反而促進BMSC向肌成纖維細胞或成纖維細胞方向分化。Wang等[32]在博來霉素介導的肺損傷模型中也有類似結(jié)論。這或許與肺損傷的模型差異有關(guān)，不同的肺損傷模型使移植入體內(nèi)的BMSC處于不同的微環(huán)境，導致同一通路對其分化方向的影響出現(xiàn)差異，但需要進一步的實驗提供證據(jù)。

2.其他：除了研究較多的Wnt通路，在對肺的形成與發(fā)育研究中發(fā)現(xiàn)的一些轉(zhuǎn)錄因子也可能影響MSC的分化，有望成為干預MSC分化方向的靶點，盡管可能目前尚無直接相關(guān)的研究。Tbx2基因在肺的發(fā)育中有重要作用。Ludtke等[33]觀察到敲除了Tbx2基因的小鼠出現(xiàn)遠端肺部發(fā)育障礙，肺泡上皮細胞特別是ATⅠ增殖受阻，伴隨著Cip/Kip細胞周期抑制家族成員Cdkn1a（p21）和Cdkn1b（p27）活動增強。而敲除這兩個基因在很大程度上可逆轉(zhuǎn)肺部發(fā)育障礙。通過ChIP技術(shù)確認了Tbx2可與Cdkn1a（p21）和Cdkn1b（p27）兩個基因位點直接結(jié)合，提示Tbx2通過調(diào)控Cdkn1a（p21）和Cdkn1b（p27）的表達而實現(xiàn)對肺發(fā)育的調(diào)控。因此，干預Tbx2可能影響MSC分化方向。Sox9是另一個與肺的形成與發(fā)育密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，特別是在分化為ATⅠ、ATⅡ的啟動有重要調(diào)控作用，起著平衡增殖與分化的功能，且該過程與Wnt/β-catenin信號通路不相關(guān)[34]。Nyeng等[35]發(fā)現(xiàn)Fgf10可抑制肺泡上皮細胞的分化，促進胚肺遠移生長，過表達Fgf10的肺泡上皮細胞呈現(xiàn)出類似于其祖細胞的增殖表現(xiàn)及表面標志，提示Fgf10可能參與調(diào)控肺泡上皮細胞的分化方向。

四、MSC誘導分化策略在治療ARDS中存在的問題

雖然已有較多的相關(guān)研究證實了MSC治療ARDS的有效性，但關(guān)于其治療機制卻仍有爭議。傳統(tǒng)的觀點認為，MSC通過歸巢到損傷的肺組織并分化為肺泡上皮細胞或肺微血管內(nèi)皮細胞，直接修復血氣屏障，從而發(fā)揮治療ARDS的作用。該機制的實現(xiàn)需要兩個必要的環(huán)節(jié)，即MSC遷移到損傷的肺組織，以及分化修復損傷的細胞。Song等[36]利用生物發(fā)光顯像技術(shù)追蹤人BMSC移植入裸鼠后的去向，發(fā)現(xiàn)移植后BMSC最初均出現(xiàn)在肺部，7.5 h達到頂峰，不同的是與健康裸鼠相比，吸煙介導肺損傷的裸鼠肺部細胞信號更強、停留時間更長，但均在5 d后信號消失。在如此短的時間內(nèi)MSC是否可分化為受損的細胞，確實存疑。也正因為如此，如何促進MSC向肺組織歸巢是MSC治療ARDS研究中的另一個熱點，目前主要通過調(diào)節(jié)歸巢相關(guān)的趨化因子、黏附分子或生長因子的配體（受體）表達水平來實現(xiàn)，已有學者[37]進行相關(guān)介紹，此處不再贅述。而關(guān)于MSC誘導分化為肺泡上皮細胞，仍有不少問題需要解決，如最佳的MSC組織來源、如何解釋不同研究結(jié)果的差異甚至矛盾、如何提高誘導分化效率、基因修飾產(chǎn)生的安全風險等。盡管當前主流的觀點傾向于認為旁分泌機制而非分化修復機制才是MSC的主要治療機制[7,38]，但這不應該成為減緩或停止MSC誘導分化相關(guān)研究的理由，因為無論是對于繼續(xù)深入揭示ARDS發(fā)病機制，還是對于尋求新的有效修復肺損傷的途徑，乃至對于有朝一日人類能實現(xiàn)再生肺臟的夢想，都離不開對MSC向肺泡上皮細胞誘導分化的研究。換言之，該領(lǐng)域的研究不僅對呼吸與重癥醫(yī)學具有重要意義，還能促進再生醫(yī)學的發(fā)展。相信隨著研究技術(shù)的進步以及相關(guān)研究的深入，通過誘導MSC分化為肺泡上皮細胞，將為人類攻克ARDS帶來希望。

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Advances in research of induced differentiation of mesenchymal stem cells into alveolarepithelial cells for treatment of ARDS

Chen Qingui, Zeng Mian.Medical Intensive Care Unit, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China

Corresponding author: Zeng Mian, Email: zengmian2004@163.com

Acute respiratory distress syndrome（ARDS）, which is notorious for its high mortality rate, is one of the greatest challenges in the field of respiratory and critical care medicine.Mesenchymal stem cell（MSC）, which is readily available and easily expandable in vitro, is considered to be a promising therapy for ARDS.Numerous studies have shown the effectiveness of MSC in the treatment of ARDS.Although the mechanism is not completely understood, differentiation of MSC into alveolar epithelial cells to repair injured lung tissue may be one of the possible mechanisms.Herein, research progress of induced differentiation of MSC into alveolar epithelial cells and its application in the treatment of ARDS is reviewed.

Mesenchymal stem cells; Pulmonary alveoli; Epithelial cells; Acute disease; Respiratory distress syndrome

2017-01-10）

（本文編輯：蔡曉珍）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.02.011

國家自然科學基金(81670066)；廣東省省級科技計劃項目(2016A020216009)

510080 廣州，中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護病房

曾勉，Email：zengmian2004@163.com

陳欽桂，曾勉.間充質(zhì)干細胞誘導分化為肺泡上皮細胞治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展[J/CD].中華細胞與干細胞雜志（電子版），2017，7（2）：124-128.