計算驅動的合成化學：無金屬合成4 4
--取代吡啶的新方法

方維海

計算驅動的合成化學：無金屬合成4 4
--取代吡啶的新方法

方維海

(北京師范大學化學學院，理論及計算光化學教育部重點實驗室，北京 100875)

化學反應的發(fā)現(xiàn)大多依賴于化學家的經(jīng)驗和反復的實驗嘗試1。毫無疑問，這個發(fā)現(xiàn)過程需要大量的投入。在實驗探索的基礎上，化學家常常借助量子化學計算，得到反應的最優(yōu)途徑和反應活化能，獲得化學反應的微觀機理。在這種“先實驗、后計算”的研究模式中，已經(jīng)體現(xiàn)了理論計算的重要性。但“先計算、后實驗”才是理論化學家追求的、實驗化學家期盼的研究模式。近年來，南京大學黎書華教授課題組，在這方面做了有意義的嘗試，實現(xiàn)了計算驅動的化學合成，取得了令人興奮的進展。

吡啶官能團是一類重要雜環(huán)結構，廣泛存在于藥物分子、功能材料中2,3。合成取代吡啶衍生物的傳統(tǒng)方法大多需要過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與4-6。因此，如何通過簡單有效的方法、實現(xiàn)吡啶類化合物的合成或官能團化是一個值得探索的前沿課題。

南京大學黎書華教授等通過精確的電子結構計算，首先從理論上預測了氰基取代的吡啶可通過“雙路易斯堿協(xié)同均裂硼-硼鍵”的活化模式產(chǎn)生吡啶-硼基自由基。然后，與同事朱成建課題組合作，通過實驗驗證了理論預測的機理并開展偶氮、醌、亞砜等不飽和化合物還原反應研究7。進一步研究發(fā)現(xiàn)，吡啶-硼自由基具有雙功能特性：既可作為硼自由基參與還原反應，也有碳自由基的活性。受此啟發(fā)，黎書華教授等提出：以吡啶-硼自由基作為雙功能“試劑”，通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶(見圖1)8。隨后與同事程旭課題組合作通過高分辨質譜、分子內親核加成反應及自由基鐘等實驗證實了這種新的反應機制。實驗研究表明，以吡啶-硼自由基作為吡啶前體，以廉價易得的羰基衍生物(例如各種各樣的醛、酮或芳香亞胺等)為官能團化試劑，可以很方便地實現(xiàn)一系列4-取代吡啶衍生物的合成。該方法無需過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與，具有廣泛的底物適用性及優(yōu)良的官能團耐受性，相關成果發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上8。

圖1 通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶

圖2 醋酸氫化可的松的結構修飾

該合成方法也成功地應用于醋酸氫化可的松這種含有多種活性官能團的藥物分子的結構修飾(見圖2)，進一步證明自由基加成/碳-碳偶聯(lián)合成碳－碳鍵的新策略具有普適性，為在具有復雜結構的生物活性分子中引入雜環(huán)提供了一種新方法，拓展了硼自由基在合成化學中的應用。

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(7)Wang,G.;Zhang,H.;Zhao,J.;Li,W.;Cao,J.;Zhu,C.;Li,S. Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5985.doi:10.1002/ anie.201511917

(8)Wang,G.;Cao,J.;Gao,L.;Chen,W.;Huang,W.;Cheng,X.;Li, S.J.Am.Chem.Soc.2017,doi:10.1021/jacs.7b00823

Computation-Driven Synthetic Chemistry: A Metal-Free Approach for Synthesis of 4-Substituted Pyridines

FANG Wei-Hai
(Key Laboratory of Theoretical and Computational Photochemistry,Ministry of Education,College of Chemistry, Beijing Normal University,Beijing 100875,P.R.China)

10.3866/PKU.WHXB201703031