益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎的Meta分析

王雁　姜月華　李偉

[摘要]目的：評價益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎（CGN）的有效性。方法：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方資源數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、Embase、Cochrane、Pubmed圖書館中關(guān)于益腎化濕顆粒隨機(jī)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，并手工檢索相關(guān)雜志，由研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選和資料提取后，依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究質(zhì)量，應(yīng)用Revman 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入11篇文獻(xiàn)，共1303例患者，試驗(yàn)組669例，對照組634例。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，益腎化濕顆?？梢蕴岣逤GN患者的總有效率，顯著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征，顯著減少CGN患者的24h尿蛋白總量，同時也可降低CGN患者的血肌酐和尿素氮。結(jié)論：與對照組相比，益腎化濕顆粒能明顯降低CGN患者的24h尿蛋白，血肌酐和尿素氮。

[關(guān)鍵詞]益腎化濕顆粒；慢性腎小球腎炎；有效性；Meta分析

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN），簡稱慢性腎炎，以不同程度蛋白尿、血尿、水腫和高血壓為基本臨床表現(xiàn)，該病起病隱匿，病程遷延，患者可伴有不同程度的慢性腎功能減退，并最終發(fā)展為慢性腎衰竭。雖然近年來該病的診斷與治療取得了一定的進(jìn)展，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，但目前對慢性腎炎治療仍缺乏有效方法，西醫(yī)僅能阻止或緩解病情惡化，但往往副作用大，患者難以堅(jiān)持，因此從中醫(yī)學(xué)中尋找對于CGN的防治措施愈發(fā)重要。

慢性腎小球腎炎屬于中醫(yī)“水腫”、“虛勞”、“腰痛”、“血尿”、“腎風(fēng)”等病證的范疇。

中醫(yī)認(rèn)為CGN基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)指濕、濁、痰、瘀等諸邪，治療上應(yīng)注意健脾益腎，利水消腫。益腎化濕顆粒由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、清半夏、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡等中藥材組成。主要適用于CGN中醫(yī)辨證屬脾虛濕盛證者。

目前，已有多項(xiàng)關(guān)于益腎化濕顆粒治療CGN的臨床實(shí)驗(yàn)，因此，本研究旨在通過對益腎化濕顆粒治療CGN的療效進(jìn)行Meta分析，為益腎化濕顆粒的臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和半隨機(jī)對照試驗(yàn)（CCT），不論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制定的慢性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷或無診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究對象診斷不明確，或?yàn)槔钳徯阅I炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎等繼發(fā)性腎臟病，或伴有嚴(yán)重腎功能不全的患者；③對照組和（或）試驗(yàn)組使用不明成分中藥制劑；④研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組：益腎化濕顆粒+常規(guī)治療，對照組：空白對照或安慰劑/其他某西藥+常規(guī)治療；兩組常規(guī)治療（糾正電解質(zhì)及酸堿平衡、降壓、調(diào)脂、抗凝、飲食、運(yùn)動等），常規(guī)治療可以使用血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物。

1.2療效指標(biāo) 血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血漿白蛋白（ALB）、24h尿蛋白定量、總有效率。

1.3文獻(xiàn)檢索 檢索包括計(jì)算機(jī)檢索維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（cBM）、萬方資源數(shù)據(jù)庫、中國RCTs網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫、Medline、Pubmed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫。手工檢索《中華腎臟病》、《中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》、《腎臟病與透析腎移植雜志》等相關(guān)中文雜志，檢索截止時間（2016年3月）。中文檢索詞：益腎化濕、益腎化濕顆粒、慢性腎炎、慢性腎小球腎炎；英文檢索詞：YiShenHuaShi particles，YiShen-HuaShi，Chronic glomerulonephritis，Chronic nephritis。

1.4質(zhì)量評價 編制資料提取表，由兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，使用自定的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，交叉核對，如遇分歧，則通過討論或征求第三位研究者的意見解決。根據(jù)Cochrane Handbook

5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價：①隨機(jī)分配方法是否正確；②是否有分配隱藏方案；③對研究對象是否采用盲法；④結(jié)局指標(biāo)的評估是否采用盲法；⑤是否完整報告結(jié)果數(shù)據(jù)（即是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進(jìn)行了意向性分析）；⑥是否存在選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用x2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.10，I2≤50%時，表明組問無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%時，表明組問有異質(zhì)性，則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。若異質(zhì)性仍存在，但存在臨床同質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比（OR）及其95%CI，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖評價。

2.結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)106篇[CNKI 32篇（2002-2016年）、CBM 16篇（1990～2016年）、萬方數(shù)據(jù)庫27篇（1982～2016年）、維普數(shù)據(jù)庫31篇（1989～2016年）]，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要及進(jìn)一步閱讀全文后，對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)11篇，均為中文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

2.2納入研究對象 一般情況：見表1，總共納入11項(xiàng)研究，納入患者1303例，試驗(yàn)組669例，對照組634例，1項(xiàng)未描述男性、女性患者，余10篇文獻(xiàn)均提供了各組男性和女性患者的具體數(shù)據(jù)，男性694例，女性499例。其中2項(xiàng)進(jìn)行了病理分型，其中IgA腎病34例，系膜增生性腎小球腎炎18例，微小病變14例，膜性腎病17例；局灶節(jié)段性硬化6例。其余9項(xiàng)未進(jìn)行具體病理分型。2項(xiàng)研究治療措施為益腎化濕顆粒與常規(guī)治療對照，9項(xiàng)為益腎化濕顆粒聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類藥物+常規(guī)治療，而對照組給予同類ACEI/ARB類藥物+常規(guī)治療。療程為4～12周。

2.3納入研究的質(zhì)量評價 納入的11項(xiàng)研究中，研究實(shí)驗(yàn)組及對照組的基線相似性均較好。納入的10項(xiàng)研究提及隨機(jī)分組，其中僅1項(xiàng)研究采取隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究提及按照就診順序隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究提及5例失訪，1項(xiàng)提及采取盲法。

2.4療效分析結(jié)果

2.4.1對總有效率的影響 10項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對照組的痊愈率、顯效率、有效率和無效率（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率），試驗(yàn)組649例，對照組624例。對無效事件發(fā)生率進(jìn)行meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.50，12=0%，各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，OR=0.22，95%CI為（0.16，0.30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。因此，試驗(yàn)組的無效發(fā)生率僅為對照組的0.22，可見試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對照組，益腎化濕顆?？梢燥@著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征。見圖2。

根據(jù)是否聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB藥物的不同分為2個亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示益腎化濕顆粒是否聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB藥物在無效發(fā)生率方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.99，I2=0%），說明益腎化濕顆粒在改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征方面起到關(guān)鍵作用。

2.4.2對24h尿蛋白的影響 8項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對照組對24h尿蛋白總量的影響，試驗(yàn)組448例，對照組430例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.55，I2=0%，各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-0.32，95%CI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明益腎化濕顆?？梢燥@著減少慢性腎小球腎炎患者的24h尿蛋白總量。見圖3。

2.4.3對血肌酐的影響 4項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對照組對血肌酐的影響，試驗(yàn)組226例，對照組222例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.56，I2=0%，各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-22.38，95%CI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明益腎化濕顆粒可以明顯降低慢性腎小球腎炎患者的血肌酐。見圖4。

2.4.4對血尿素氮的影響 4項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對照組對血尿素氮的影響，試驗(yàn)組226例，對照組222例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.22，I2=32%，各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-1.45，95%CI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明益腎化濕顆粒可以降低慢性腎小球腎炎患者的血尿素氮定量。見圖5。

2.4.5發(fā)表偏倚評估 對涉及比較試驗(yàn)組與對照組無效事件發(fā)生率的10個試驗(yàn)采用“漏斗圖”分析，以了解有無發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚及方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。見圖6。

3.討論

由于生活方式、環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等一系列因素的改變及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性腎小球腎炎的發(fā)病率及診斷率大大提高，隨時危害著人類的健康，如不及時治療，最終可能發(fā)展為慢性腎衰竭。持續(xù)的蛋白尿本身可以導(dǎo)致腎小球的高濾過率，加重腎小管一問質(zhì)損害，促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生，是影響腎小球疾病預(yù)后的重要因素，因此控制蛋白尿是防止病情演變的關(guān)鍵之一。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于慢性腎小球腎炎的治療僅能阻止或緩解病情惡化，但往往副作用大。因此，從中醫(yī)學(xué)中尋求能有效控制慢性腎小球腎炎進(jìn)展的中醫(yī)藥，已成為相關(guān)研究的重點(diǎn)。

益腎化濕顆粒方中人參、黃芪補(bǔ)中益氣、升陽益胃，白術(shù)補(bǔ)脾去濕，茯苓、澤瀉滲濕利水，清半夏燥濕降逆，羌活、獨(dú)活、防風(fēng)辛溫，散風(fēng)化濕，柴胡具清升之性以助清陽之升。全方具有升陽補(bǔ)脾，益腎化濕，利水消腫之功效，切中CGN脾腎虧虛為本，濕濁痰瘀為標(biāo)的病機(jī)。方中人參含有人參皂苷、人參多糖、維生素類等成分，是免疫增強(qiáng)劑，同時也是免疫調(diào)節(jié)劑；多項(xiàng)臨床及藥理實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芪可以從多層次發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用；同時黃芪中富含多種微量元素，尤其是元素硒可以保護(hù)基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障，從而減輕通透性尿蛋白，且可延緩腎小球硬化，增加腎小球?yàn)V過率和腎臟的血液灌注量。

本Meta分析結(jié)果顯示：①益腎化濕顆粒組治療CGN的總有效率明顯高于對照組，益腎化濕顆?？梢燥@著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征；②在降低CGN患者24h尿蛋白方面，益腎化濕顆粒組效果優(yōu)于對照組，表明益腎化濕顆?？梢燥@著減少CGN患者的24h尿蛋白總量；③在降低CGN患者血肌酐和尿素氮方面，益腎化濕顆粒組較對照組也有改善作用。

盡管本次Meta分析的研究結(jié)果顯示益腎化濕顆?？筛纳艭GN患者的療效，但本研究還存在一定局限性，主要原因有：①所納入研究質(zhì)量偏低，僅有1項(xiàng)試驗(yàn)采用盲法對照，所有試驗(yàn)均未提及隨機(jī)對照表法及分配隱藏，這也將導(dǎo)致本系統(tǒng)評價結(jié)論的應(yīng)用受到一定限制。②納入的研究樣本量均較少，11項(xiàng)研究僅納入1303例CGN患者，且存在地域局限性，仍需開展大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。③慢性腎炎患者臨床表現(xiàn)除蛋白尿之外，還可表現(xiàn)為血尿，11項(xiàng)研究中僅有1項(xiàng)研究對CGN患者治療前后尿紅細(xì)胞情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。④CGN患者的臨床類型及病理類型較多，納入研究僅有2項(xiàng)對此進(jìn)行了詳細(xì)描述和分類；另外，CGN患者的中醫(yī)證候不同，臨床治法也不同，納入的研究均未對患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，無法觀察患者的中醫(yī)證侯改善率。

綜上所述，益腎化濕顆粒治療CGN在一定程度上改善了患者的病情，但若要推薦臨床常規(guī)應(yīng)用益腎化濕顆粒聯(lián)合常規(guī)藥物治療CGN，還需要進(jìn)行高質(zhì)量的前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，延長觀察時間，建立終點(diǎn)指標(biāo)觀察，明確不良反應(yīng)，重視陰性結(jié)果，為益腎化濕顆粒的臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。