我院外科患者質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的調(diào)查分析

唐景財

[摘要] 目的 調(diào)查質(zhì)子泵抑制劑在外科患者中的使用情況并分析其用藥合理性，以促進(jìn)臨床合理用藥。方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)統(tǒng)計桂林市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）外科病區(qū)2016年1～6月住院患者質(zhì)子泵抑制劑的使用情況，計算各品種用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）等，另按ID號每個月隨機抽取100份病歷，評價其合理性。結(jié)果 我院外科患者中用藥頻度和使用金額最多的是注射用奧美拉唑。600份病歷中，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍病歷458份，占比76.3%；其中無預(yù)防用藥指證的病歷307份。不合理情況主要有用藥途徑不當(dāng)、溶媒選擇錯誤、給藥時機不適宜、療程過長等。結(jié)論 外科系統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑使用存在較多不合理現(xiàn)象，需加強用藥監(jiān)管和干預(yù)，提升合理用藥水平。

[關(guān)鍵詞] 質(zhì)子泵抑制劑；外科患者；用藥頻度；合理用藥

[中圖分類號] R982 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0135-04

Investigation and analysis of clinical application of proton pump inhibitors in surgical patients of our hospital

TANG Jingcai

Department of Pharmacy， the People′s Hospital of Guilin City，Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541002， China

[Abstract] Objective To investigate the use of proton pump inhibitors in surgical patients and analyze its rationality in order to promote rational drug use. Methods The statistics of the PPIs in the surgical ward belonged to the People′s Hospital of Guilin City （our hospital for short） was collected by information system during January and June 2016. DDDs and DDC were calculated. 100 medical records were randomly selected according to ID every month and evaluated the rationality. Results Omeprazole for injection was the most at DDDs and amount of money in the surgical department. Among 600 medical records，458 cases was about preventing stress ulcer，accounted for 76.3%， including 307 cases without prevention indication. There were mainly unreasonable situation including unsuitable administration route， improper solvent selection， inappropriate administration timing， long duration， etc. Conclusion Some irrational drug uses exist in the surgical department. Supervision and intervention should be strengthened to elevate the level of rational drug use.

[Key words] Proton pump inhibitors； Surgical patients； DDDs； Rational drug use

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs）作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的H+-K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸分泌，用于酸相關(guān)性疾病的治療。PPIs具有起效快、抑酸作用強、維持時間長等特點，深受醫(yī)生和患者的青睞[1]。隨著PPIs在圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（Stress ulcer，SU）文獻(xiàn)的發(fā)表，其臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，逐漸由消化系統(tǒng)疾病向外科領(lǐng)域拓展，用量不斷遞增，不合理使用的情況也逐漸凸顯[2]。近年來，桂林市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）外科患者PPIs用量大而多為注射用，為進(jìn)一步了解我院外科系統(tǒng)PPIs應(yīng)用情況，本文對外科使用PPIs的病歷進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院信息系統(tǒng)提取外科病區(qū)（包括骨傷外科、脊柱骨科、普外一科、普外二科、神經(jīng)外科、泌尿外科、心胸外科）2016年1～6月住院患者PPIs使用情況，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、單價、數(shù)量、金額等。按ID號每個月隨機抽取100份，共600份，進(jìn)行合理性評價。

1.2 數(shù)據(jù)分析與調(diào)查方法

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的劑量和《新編藥物學(xué)》（第17版）[3]及藥品說明書中推薦的劑量作為各藥物的限定日劑量（defined daily dose，DDD）。用藥頻度（DDDs）=該藥使用總量/該藥的DDD，其代表藥品的使用頻率。限定日費用（DDC）=該藥使用總金額/該藥的DDDs，表示患者應(yīng)用該藥品的平均日費用；排序比=藥品使用金額排序/DDDs排序，反映用藥金額與用藥人次的同步性，比值接近1，說明同步性良好[4]。

對抽取的600份病歷查閱住院醫(yī)囑和病程記錄，并采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和處理，包括以下內(nèi)容：①患者基本信息：ID號、姓名、性別、年齡、體重、科室、住院天數(shù)、主要出院診斷、過敏史；②手術(shù)信息：手術(shù)名稱、手術(shù)持續(xù)時間；③PPIs使用情況：品種、劑量、溶媒、給藥頻次、給藥途徑、用藥時機、療程等。對其用藥合理性進(jìn)行評價。

1.3 質(zhì)子泵抑制劑臨床合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)

評價標(biāo)準(zhǔn)參考藥品說明書、《中國藥典·臨床用藥須知》（2015年版）、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議》（2015）、《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療——中國普通外科專家共識》（2015）[5-7]。

2 結(jié)果

2.1 PPIs使用情況

我院外科系統(tǒng)PPIs品種選擇以注射用奧美拉唑最多，其用藥頻度和使用金額排序均為第一。限定日費用最低的是奧美拉唑腸溶片，最高的是注射用埃索美拉唑。排序比為1的是注射用奧美拉唑和注射用埃索美拉唑，大于1的是奧美拉唑腸溶片和注射用泮托拉唑。見表1。

2.2合理性評價

600份病歷中，男性和女性的比例為1.17∶1（ 324 /276），患者平均年齡（ 54.15±19.27） 歲，預(yù)防SU病歷458份，占比76.3%。無預(yù)防SU用藥指證的病歷307份，占比67.0%（ 307 /458）。其中293份病歷有用藥適應(yīng)證，142份為治療用藥病歷，151份為預(yù)防用藥病歷。對293份病歷進(jìn)行PPIs應(yīng)用合理性評價，結(jié)果如表2所示：128份未首選口服給藥，用藥途徑不當(dāng)；43份液體量過多或過少，溶媒選擇錯誤；19份給藥頻次不正確；26份劑量不適宜；91份預(yù)防SU用藥時機不合理；35份預(yù)防SU療程過長。

2.3 藥品不良反應(yīng)

本次調(diào)查的病歷中有6份顯示患者在使用注射用奧美拉唑后出現(xiàn)腹瀉、皮疹癥狀，有1份顯示患者在奧美拉唑滴注過程中出現(xiàn)胸悶、煩燥不安、面部潮紅，停藥及對癥治療后癥狀消失。

3 討論

3.1 PPIs使用情況

本調(diào)查中，注射用奧美拉唑的用藥頻度及使用金額都排在首位，且排序比為1，表明經(jīng)濟效益與社會效益相符。奧美拉唑作為第一個用于臨床的苯并咪唑類PPIs，與質(zhì)子泵有2個結(jié)合部位，具有脂溶性，抑酸作用強而價格便宜，臨床應(yīng)用循證證據(jù)充分[8]，作為國家基本藥物，能適應(yīng)基本醫(yī)療需求、有利于改善“以藥補醫(yī)”的局面，但應(yīng)用存在一定的局限性：生物利用度低、起效緩慢、個體差異大，通過CYP450酶代謝，與許多藥物存在相互作用而引發(fā)藥品毒副作用。排序比大于1的有奧美拉唑腸溶片和注射用泮托拉唑，排序比>1，表明藥品價格偏低，而且泮托拉唑還具有對壁細(xì)胞選擇性更高，生物利用度高，與P450酶的結(jié)合力弱，并且能夠通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，藥物相互作用少等特點[9]，在品種選擇上應(yīng)優(yōu)先考慮。埃索美拉唑為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，起效快，首過效應(yīng)低，抑酸作用更強和持久，對胃酸的持續(xù)控制和維持胃內(nèi)pH> 4的時間更長，有利于消化道潰瘍的愈合[10]，但限定日費用較高，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重，會造成醫(yī)療資源浪費，選用時應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.2合理性評價

3.2.1用藥指征 PPIs可使人體的基礎(chǔ)胃酸分泌及由組胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明顯受到抑制，還可對胃黏膜有保護作用，故適應(yīng)證為：消化性潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征、上消化道出血、幽門螺桿菌根除治療；預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（ Stress ulcer，SU）等。SU是指機體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性胃腸道糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔[6]。SU的發(fā)生須存在應(yīng)激源和高危因素，具有以下一項高危因素者需預(yù)防SU的發(fā)生[6]，（1）機械通氣超過48 h；（2）凝血機制障礙[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5血小板<50×109/L或部分凝血酶原時間>正常值2倍]；（3）原有消化道潰瘍或出血病史；（4）嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；（5）嚴(yán)重?zé)齻齻娣e> 30%）；（6）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；（7）各種困難、復(fù)雜的手術(shù)；（8）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）ARDS；（10）休克或持續(xù)低血壓；（11）膿毒癥；（12）心腦血管意外；（13）嚴(yán)重心理應(yīng)激，若同時具有以下任意兩項危險因素也可預(yù)防用藥：①ICU 住院時間> 1 周；②糞便隱血持續(xù)時間>3 d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量>氫化可的松250 mg/d；④合并使用非甾體類抗炎藥。本次調(diào)查使用PPIs的外科患者中，76.3%是預(yù)防SU，67.0%無預(yù)防用藥指征，主要為非重大復(fù)雜手術(shù)，無上述應(yīng)激發(fā)生高危因素，醫(yī)生經(jīng)驗性使用PPIs預(yù)防SU，需加強對醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)，更新用藥知識，避免藥物過度使用。

3.2.2用法用量 此次調(diào)查中，PPIs多為靜脈途徑給藥，患者無禁食的情況下也極少使用口服制劑，而它的口服劑型吸收迅速，生物利用度高，能較好地抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH，不首選口服給藥也有悖于WHO提出的“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”的合理用藥基本原則。PPIs均為弱堿性苯并咪唑衍生物，水溶性差，在酸性溶液中不穩(wěn)定，輔料常常用氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH值，溶媒宜選用pH值較高的0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注液體量100 mL為佳，體積過大，滴注時間過長，容易出現(xiàn)含量下降、變色、產(chǎn)生沉淀等情況[11]，我院注射用PPIs說明書中只有奧美拉唑的可以用5%葡萄糖注射液稀釋使用，本調(diào)查中存在注射用泮托拉唑和埃索美拉唑使用5%葡萄糖注射液做溶媒，靜滴液體量大于100 mL的不合理情況。PPIs抑酸作用時間長，預(yù)防SU時qd給藥即可，具備2個以上高危因素的高風(fēng)險患者可q12h給藥，如發(fā)生SU出血時使用注射用奧美拉唑或埃索美拉唑，首劑80 mg靜脈推注，以后8 mg/h維持，我院外科系統(tǒng)存在q8h給藥、單次用藥劑量過大（如：奧美拉唑1次劑量80 mg）等不合理現(xiàn)象。因此，需加強用藥干預(yù)，結(jié)合信息化管理，對藥物的用法用量設(shè)置固定模式，實時預(yù)警，避免藥物濫用。

3.2.3用藥時機及療程 對擬作重大手術(shù)且術(shù)后可能并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的患者，應(yīng)于手術(shù)前1 周口服抑酸藥提高胃內(nèi)pH[6]，但調(diào)查顯示在預(yù)防SU時，全部患者選擇靜脈用藥，且大部分首次用藥在手術(shù)后，用藥時機不規(guī)范。目前對于預(yù)防SU的停藥指征，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，美國急診科醫(yī)師多以患者可耐受腸道營養(yǎng)或已進(jìn)食、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為停藥時機[12]，而SU的發(fā)生大多集中在原發(fā)病發(fā)生的3～5 d內(nèi)，少數(shù)可發(fā)生在2周左右。本次調(diào)查中，較多患者預(yù)防用藥療程大于5 d，最長達(dá)20 d，有的甚至從手術(shù)后用至出院，大部分患者未在重癥監(jiān)護病房且術(shù)后第1天已可進(jìn)食，應(yīng)嚴(yán)格把握預(yù)防SU的停藥指征，及時停藥，避免加重患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，并減少長期用藥帶來的風(fēng)險。

3.3藥品不良反應(yīng)

近年來，PPIs增加患急性間質(zhì)性腎炎的風(fēng)險的研究報道越來越多[13-14]，該類藥品的不良反應(yīng)再次引起大家的重視。研究證實：長期使用PPIs，影響胃酸殺菌作用，增加細(xì)菌進(jìn)入機體的機會，使消化道以及全身感染的發(fā)生率增高[15]；胃酸濃度降低，胃蛋白酶活性降低，一些營養(yǎng)物質(zhì)如微量元素鐵、鎂、鈣及維生素吸收減少，導(dǎo)致相應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)不足[16]；可減弱胃竇細(xì)胞分泌生長抑素，促進(jìn)分泌胃泌素，進(jìn)而導(dǎo)致多種組織萎縮，胃癌、食道癌等腫瘤風(fēng)險增加[17]；CFDA也發(fā)出警示[18]：大劑量或長期使用PPIs會增加髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險，其與心血管藥物氯吡格雷存在相互作用，導(dǎo)致血栓不良事件增加；以及常見的如胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、頭痛、肝功能異常、視覺損害、血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[19-20]。在調(diào)查的病例中，7例患者出現(xiàn)了腹瀉、皮疹、胸悶等易發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，雖未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，但該類藥物存在較多潛在的用藥風(fēng)險和藥物相互作用，須引起臨床醫(yī)生的警覺。

綜上所述，隨著PPIs臨床的廣泛使用，不合理用藥情況也隨之加重，我院外科病區(qū)存在無適應(yīng)證用藥、溶媒選擇錯誤、給藥途徑不適宜、給藥頻次和劑量不合理、給藥時機不當(dāng)、使用療程過長等不合理現(xiàn)象。藥學(xué)人員應(yīng)協(xié)同醫(yī)院管理部門制訂外科PPIs使用指導(dǎo)原則和管理規(guī)范；加大處方點評、醫(yī)囑審核力度；深入臨床參與PPIs的藥物個體化治療方案制訂；為醫(yī)務(wù)人員和患者提供用藥咨詢和宣傳合理用藥知識；逐步改善外科乃至整個醫(yī)院PPIs的用藥現(xiàn)狀，從行政、技術(shù)及信息化等多方面對PPIs的不合理使用進(jìn)行干預(yù)，持續(xù)改進(jìn)，保障用藥安全、有效、經(jīng)濟、適宜。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wedemeyer RS，Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors：an update[J]. Drug Safety， 2014， 37（4）：201-211.

[2] 劉曉玲，李靜燕，張鵬，等.圍手術(shù)期質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍用藥分析[J].實用藥物與臨床，2015，18（4）：496-499.

[3] 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：460-480.

[4] 呂小娟，艾偉鵬，馬林. 我院外科病房質(zhì)子泵抑制藥使用調(diào)查[J].實用藥物與臨床，2016，25（1）：43-46.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典：臨床用藥須知[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：350-383.

[6] 柏愚，李延青，任旭，等.應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2015）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（20）：1555-1557.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會.應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療—中國普通外科專家共識》（2015） [J].中國實用外科雜志，2015，35（7）：728-730.

[8] 紀(jì)冬霞，崔俊麗，丁興進(jìn)，等.2011-2013年南通大學(xué)附屬東臺醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014，14（10）：894-896 .

[9] Devault KR. Pantoprazole：a proton pump inhibitor with oral and intravenous formulations[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2007， 1（2）： 197-205.

[10] 王鐵漢，崔立.埃索美拉唑和奧美拉唑治療幽門螺桿菌感染的療效比較[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（4）：53-54.

[11] 丁慶明，陸進(jìn).質(zhì)子泵抑制劑注射劑型的穩(wěn)定性和安全性[J].藥品評價，2012，9（14）：24.

[12] Daley RJ， Rebuck JA， Welage LS， et al. Prevention of stressful ulceration： current trends in critical care[J]. Crit Care Med， 2004， 32（10）： 2008-2013.

[13] Sierra F， Suarez M， Rey M， et al.Systematic review： protonpump inhibitor associated acute interstitial nephritis[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2007， 26（4） ： 545-553.

[14] Muriithi AK， Leung N， Valeri AM， et al. Clinical characteristics，causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly[J]. Kidney Int， 2015， 87（ 2） ： 458 -464.

[15] 黃瑾，劉正躍，田涇. 長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012， 32（20）：1648- 1651.

[16] 秦宇，林媛媛，張文麗，等. 2009 - 2011 年醫(yī)院口服質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用分析[J].中國醫(yī)藥，2013， 8（7）：1009-1010.

[17] Poulsen Ah， Christensen S， McLaughlin JK， et al.Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer：a population-based cohort study[J]. Bri J cancer， 2009， 100（9）：1503-1507.

[18] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報：第55期：警惕質(zhì)子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風(fēng)險以及與氯吡格雷的相互作用[EB/OL].[2013-05-31].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/80914.html.

[19] 葉玲梅，蔡詠梅. 質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)及防治對策[J].中國藥房，2011，22（8）： 760-761.

[20] 雷招寶. 關(guān)注質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)與合理用藥[J].世界華人消化雜志，2016，24（23）：3468-3475.