基于“心主神明”理論研究益心解郁湯對(duì)心衰后輕度抑郁的影響

顧燕頻+陶丹紅

[摘要] 目的 在“心主神明”理論指導(dǎo)下研究益心解郁湯對(duì)心衰后輕度抑郁患者的影響。 方法 收集2014年6月～2016年6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門(mén)診及住院部的90例心衰后輕度抑郁患者，將其隨機(jī)分為心衰對(duì)照組、舍曲林組及益心解郁湯組。三組均給予常規(guī)抗心衰治療，舍曲林組及益心解郁湯組分別給予舍曲林、益心解郁湯持續(xù)治療8周。治療前后記錄患者射血分?jǐn)?shù)（EF）及縮短分?jǐn)?shù)（FS）的變化情況，檢測(cè)血清中腦鈉肽（BNP）含量和人腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平。 結(jié)果 與治療前比較，益心解郁湯組EF顯著升高，BNP含量顯著下降，BDNF水平顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后，益心解郁湯組血清BDNF含量明顯高于心衰對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 益心解郁湯具有改善心衰后輕度抑郁患者心功能、提高血清BDNF水平的作用。

[關(guān)鍵詞] 心衰后輕度抑郁；益心解郁湯；心主神明；雙心醫(yī)學(xué)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541；R749 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）03（a）-0073-04

Effects of Yixin Jieyu Decoction for post-heart failure minor depression based on the theory of “heart governing mind”

GU Yanpin1，2 TAO Danhong3

1.Department of Internal Medicine， the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou 310005， China； 2.The Second Outpatient Department， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Zhejiang Province， Hangzhou 310012， China； 3.Department of Clinical Mental Health， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou 310005， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Yixin Jieyu Decoction for post-heart failure minor depression based on the theory of “heart governing mind”. Methods Ninety patients with post-heart failure minor depression admitted to Outpatient and Inpatient Department of the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University and the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from June 2014 to June 2016 were collected， and they were randomly divided into heart failure group， Sertraline group and Yixin Jieyu Decoction group. All three groups were given conventional anti-heart failure therapy， Sertraline group and Yixin Jieyu Decoction group were given Sertraline and Yixin Jieyu Decoction respectively， continuous treatment for 8 weeks. The conditions of ejection fraction （EF） and fractional shortening （FS） before and after treatment were recorded， the contents of serum brain natriuretic peptide （BNP） and levels of brain-derived neurotrophic factor （BDNF） were detected. Results Compared with before treatment， the EF in Yixin Jieyu Decoction group was significantly increased， the contents of BNP were significantly deceased， the levels of serum BDNF were significantly increased， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of serum BDNF in Yixin Jieyu Decoction group were higher than those of heart failure group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Yixin Jieyu Decoction has the function of improving cardiac function of patients with post-heart failure minor depression and increasing the levels of serum BDNF.

[Key words] Post-heart failure minor depression； Yixin Jieyu Decoction； Heart governing mind； Psycho-cardiology

心力衰竭是各種心臟損傷終末階段的一組癥狀群，具有較高的發(fā)病率、致殘率及病死率，與年齡呈正相關(guān)[1]。心衰患者中存在較高的抑郁發(fā)病率，其中輕度抑郁達(dá)16%，嚴(yán)重抑郁達(dá)21.6%，是一般人群的3倍[2-3]。抑郁對(duì)心衰的病情療效及預(yù)后存在不良影響，明顯的抑郁情緒是心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。著名心血管病專(zhuān)家胡大一教授在長(zhǎng)期臨床工作中發(fā)現(xiàn)此類(lèi)問(wèn)題，首先提出“雙心醫(yī)學(xué)”，強(qiáng)調(diào)治療患者軀體上存在的心血管疾病的同時(shí)應(yīng)關(guān)注患者的精神心理問(wèn)題[5]。心血管疾病患者及精神心理問(wèn)題患者都存在高交感狀態(tài)、高兒茶酚胺水平、血小板激活、炎癥激活以及內(nèi)皮功能紊亂狀態(tài)，說(shuō)明雙心疾病存在著密切聯(lián)系，但目前相關(guān)研究報(bào)道較少。祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“心主神明”立論于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，體現(xiàn)于中醫(yī)理、法、方、藥諸多方面，是“藏象學(xué)說(shuō)”經(jīng)典理論，為研究心血管疾病與精神心理疾病之間的關(guān)系提供了理論基礎(chǔ)，并為診治此類(lèi)疾病提供了方向。本研究希望通過(guò)對(duì)患者心功能評(píng)價(jià)、腦鈉肽（BNP）含量及血清人腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平變化來(lái)客觀反映益心解郁湯對(duì)心衰后輕度抑郁患者心功能及抑郁癥狀的改善情況，并希望能引起醫(yī)患雙方對(duì)此類(lèi)疾病的識(shí)別率和重視，同時(shí)為“心主神明”理論指導(dǎo)下的臨床治療提供相應(yīng)的參考依據(jù)，為心衰后抑郁的發(fā)病機(jī)制提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年6月～2016年6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門(mén)診及住院部明確診斷為心衰后輕度抑郁患者共90例，其中男42例，女48例，將其隨機(jī)分為心衰對(duì)照組、舍曲林組及益心解郁湯組，每組30例。對(duì)照組男13例，女17例，平均年齡（72.3±5.6）歲；舍曲林組男15例，女15例，平均年齡（71.8±6.7）歲；益心解郁湯組男14例，女16例，平均年齡（72.6±6.1）歲。三組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷根據(jù)病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)等按《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]評(píng)定為心衰患者，中醫(yī)診斷按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]證屬血瘀肝郁的患者；②符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）》[8]中輕度抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～80歲，性別、種族不限；④小學(xué)以上文化程度；⑤至少近2周內(nèi)未服用抗抑郁藥物；⑥患者同意進(jìn)行治療并簽署同意書(shū)后再進(jìn)行治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①器質(zhì)性疾病危及生命體征者、電解質(zhì)紊亂，伴隨其他臟器衰竭等疾病；②器質(zhì)性精神障礙，或精神活動(dòng)物質(zhì)和非依賴(lài)性物質(zhì)所致抑郁及其他精神疾患；③嚴(yán)重語(yǔ)言或聽(tīng)力障礙；④智力發(fā)育遲滯患者。

1.3 方法

心衰對(duì)照組采用《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]推薦的治療方案采取降壓、利尿、改善循環(huán)、改善心肌代謝等對(duì)癥治療。舍曲林組在抗心衰治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：42862013），首次劑量50 mg，po，qd，1周后給予維持劑量100 mg，po，qd。益心解郁湯組在抗心衰治療基礎(chǔ)上給予中藥治療（丹參15 g、郁金12 g、全瓜蔞12 g、薤白12 g、降香9 g珍珠母15 g、麥冬12 g、熟地9 g、遠(yuǎn)志12 g、合歡皮12 g、夜交藤12 g、枳殼12 g、陳皮12 g、桔梗9 g、茯苓12 g、澤瀉15 g、桂枝6 g），水煎400 mL，分早晚餐后溫服。三組治療前及持續(xù)治療8周后檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能評(píng)定 心血管專(zhuān)科醫(yī)師詢(xún)問(wèn)患者病史、癥狀進(jìn)行專(zhuān)科體格檢查體征，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像結(jié)果評(píng)估患者心功能狀態(tài)?；颊哂沙晫?zhuān)科醫(yī)師在靜息狀態(tài)下采用心臟超聲（飛利浦IE33，探頭1～5 Hz）記錄患者射血分?jǐn)?shù)（EF）及縮短分?jǐn)?shù)（FS）數(shù)值。

1.4.2 血清BNP含量測(cè)定 患者晨起空腹，采前臂靜脈血3 mL，4000 r/min（離心半徑3 cm），離心5 min后取血清，分裝置于-80℃冰箱中備用。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清中BNP含量，試劑購(gòu)于德國(guó)羅氏，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒要求操作。

1.4.3 血清BDNF水平測(cè)定 患者晨起空腹，采前臂靜脈血5 mL，4000 r/min，離心半徑3 cm，離心5 min后取血清，分裝置于-80℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清中BDNF的含量，BDNF ELISA試劑盒購(gòu)自上海威奧生物有限公司，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒要求操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組心衰后輕度抑郁患者治療前后EF、FS及BNP含量比較

與治療前比較，心衰對(duì)照組及益心解郁湯組EF值顯著升高，三組血清BNP均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。三組患者治療后FS值均較治療前有不同程度升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組治療后EF、FS、BNP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組心衰后輕度抑郁患者治療前后血清BDNF含量比較

與治療前比較，舍曲林組及益心解郁湯組血清BDNF含量顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與心衰對(duì)照組治療后比較，舍曲林組及益心解郁湯組血清BDNF含量明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

華佗《青囊秘錄》指出“善醫(yī)者先醫(yī)其心，而后醫(yī)其身，其次則醫(yī)其病”。西方“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變讓世人重新認(rèn)識(shí)到精神、心理、情緒等因素可能在心臟疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但具體機(jī)制尚未明確。祖國(guó)醫(yī)學(xué)早已形成一套完備的理論闡述兩者之間的關(guān)系。“心主神明”論是由中醫(yī)樸素的系統(tǒng)觀和獨(dú)特的司外揣內(nèi)的研究方法所決定的?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉?！碧崾拘牡牡匚患巴ㄟ^(guò)調(diào)控各臟腑功能及精神活動(dòng)來(lái)達(dá)到主宰人體生命活動(dòng)的目的。《靈素·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也。容之則心傷，心傷則神去，神去者死已。”《景岳全書(shū)·郁證》云：“凡五氣之郁，諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也?！鄙鲜鼋?jīng)典說(shuō)明心病可致神受損，疾病的發(fā)生因心神受損進(jìn)而導(dǎo)致五臟功能紊亂所致，闡明人的精神心理變化與軀體疾病的關(guān)系。中醫(yī)的文獻(xiàn)論著中論及“胸痹”“心悸”等章節(jié)中，均提及患者精神心理方面的異常，與“郁證”論述相交叉。抑郁癥屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“郁證”，其發(fā)病與肝、脾、心及氣血失調(diào)有關(guān)。肝與心、心與脾在“五行學(xué)說(shuō)”中為“母子關(guān)系”。在生理功能上，心主血脈，肝藏血，脾統(tǒng)血，三臟與血的形成運(yùn)行密切相關(guān)。在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，臟器間相生相克，會(huì)出現(xiàn)“母病及子”或“子病及母”的現(xiàn)象，如心血不足時(shí)即會(huì)累及肝臟形成心肝兩虛證，肝失所養(yǎng)，疏泄失主，則情志失和，心血管病患者在活動(dòng)后其善驚易怒、健忘、失眠、多夢(mèng)等情志癥狀出現(xiàn)加劇。在治療方法上，多從心入手，通過(guò)益心氣、養(yǎng)心血、溫心陽(yáng)、清心火、化痰開(kāi)竅、寧心安神等治法改善相應(yīng)的神志病癥，所創(chuàng)之方有七福飲、養(yǎng)心湯、保元湯、天王補(bǔ)心丹、安神定志丸等，所用之藥也大多歸屬心經(jīng)，如生地、當(dāng)歸、夜交藤、柏子仁、朱砂、梔子、犀角、牡丹皮等。

研究顯示，血瘀證是最主要、最常見(jiàn)的心衰中醫(yī)證型之一[9]，水停痰實(shí)次之，而“郁證”的病機(jī)多為肝郁氣滯痰阻[10-11]，因此活血化瘀、疏肝理氣成為心衰后抑郁的治療總則。本研究采用的益心解郁湯主方由丹參、郁金而成，兩藥為慢性心衰治療組方中使用頻次較高的藥味，具有活血利水化痰之效[12]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，丹參主要成分丹參多酚酸對(duì)抑郁模型大鼠認(rèn)知功能有改善作用[13]，丹參酮類(lèi)及丹酚酸具有抗氧化、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)、內(nèi)分泌調(diào)控等作用，可改善抑郁癥發(fā)生過(guò)程中的氧化應(yīng)激、神經(jīng)損傷和內(nèi)分泌紊亂等[14]。溫郁金水提物可改善卒中后抑郁癥大鼠的自發(fā)探索行為，提高大鼠對(duì)獎(jiǎng)賞行為的反應(yīng)性[15]。基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的臨床研究顯示，郁金、丹參是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)劉玉潔教授治療中風(fēng)后抑郁的常用藥物之一[16]。全瓜蔞、薤白、降香、枳殼、陳皮、桔梗等理氣寬胸化痰，珍珠母、麥冬、熟地、遠(yuǎn)志、合歡皮、夜交藤等滋陰養(yǎng)心安神，茯苓、澤瀉、桂枝利尿通絡(luò)。臨床上反映心臟收縮功能較直觀的指標(biāo)為心超中的EF及FS，而血清中BNP含量則與心衰程度成正比。氨基末端腦鈉肽（NT-proBNP）為腦鈉肽家族成員，有研究顯示抑郁障礙與收縮性心衰患者血中NT-proBNP水平呈正相關(guān)[17]。BDNF可對(duì)抗應(yīng)激誘發(fā)的神經(jīng)元損害，并可能影響海馬的神經(jīng)元再生，而海馬被認(rèn)為參與情緒障礙的發(fā)病機(jī)制[18-20]。此外，BDNF對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用，并能防止神經(jīng)元受損死亡，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化，是成熟的中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需[19-21]。臨床研究顯示外周血中BDNF與抑郁癥發(fā)病有明顯的關(guān)系[22-24]，與抑郁嚴(yán)重度呈明顯負(fù)相關(guān)[25]，是評(píng)估抑郁癥的重要指標(biāo)之一。本研究顯示通過(guò)8周治療，可見(jiàn)益心解郁湯組患者治療后EF升高（P < 0.05），BNP水平降低（P < 0.05），說(shuō)明其心功能較治療前有所改善，BDNF含量顯著升高（P < 0.05），其治療后與心衰對(duì)照組相比亦有明顯改善（P < 0.05）。由此可見(jiàn)，益心解郁湯能夠提高心衰后抑郁患者心功能、血清BDNF水平，與后期評(píng)估患者SF-36及HAMD量表基本一致。

“心主神明”是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要基礎(chǔ)理論，它貫徹于整個(gè)中醫(yī)學(xué)理論體系，體現(xiàn)在理、法、方、藥諸多方面，對(duì)臨床實(shí)踐有著重要的理論指導(dǎo)意義。經(jīng)益心解郁之法患者在心臟、心理兩個(gè)層面得到改善，達(dá)到身心同治，同時(shí)也為“心主神明”理論研究提供了實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。但本研究的不足之處在于樣本量偏小，今后仍需要進(jìn)一步多方面擴(kuò)大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究考證。另外，本研究只是從患者心功能及血清BDNF變化方面觀察分析，具有局限性，沒(méi)有對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)及影像學(xué)等方面進(jìn)行綜合研究，對(duì)益心解郁湯的長(zhǎng)期療效及預(yù)后沒(méi)有隨訪觀察，需要將來(lái)進(jìn)一步研究。

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