CFDA：關(guān)注麥考酚類藥品的生殖毒性風險

麥考酚類藥品為免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的2-嗎啉基乙酯，與麥考酚酸發(fā)揮相同的免疫抑制作用。

麥考酚類藥品的生殖毒性風險持續(xù)引起各國監(jiān)管部門的關(guān)注。近期，國家藥品不良反應監(jiān)測中心對該類藥品進行了安全性評估，提示關(guān)注其生殖毒性風險。

1 麥考酚類藥品生殖毒性風險及相關(guān)證據(jù)

近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其它預防移植排斥的藥品時，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在藥品說明書中更新了禁忌證、風險控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強調(diào)了使用本藥的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。

EMA對麥考酚類產(chǎn)品采取風險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應當考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風險。

EMA在評估報告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45%～49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實體器官移植患者中的報告發(fā)生率為12%～33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報告的畸形發(fā)生率為23%～27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4%～5%，在總?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率為2%～3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂，以及腎臟畸形等。EMA已在藥品說明書中更新了禁忌證、風險控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強調(diào)了使用本藥品的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。

2 麥考酚類藥品不良反應監(jiān)測情況

2.1 我國藥品不良反應數(shù)據(jù)庫監(jiān)測情況

2004年1月1日至2016年3月31日間，國家藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫共收到2 000余例含麥考酚類藥品不良反應/事件報告，嚴重報告占49.6%，主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報告（62.14%）。涉及的不良反應主要累及胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、血液系統(tǒng)等?？赡芘c生殖毒性風險相關(guān)的個例報告有3例，其中2例為女性，不良反應均表現(xiàn)為自然流產(chǎn)；1例為男性，涉及不良反應表現(xiàn)為精液異常。

另外，我國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)及中文文獻資料均提示，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應證外，尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。因此，麥考酚類藥品在臨床存在超適應證使用的情況，會增加生殖毒性風險的發(fā)生。

2.2 世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫監(jiān)測情況

截至2016年8月30日，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）共有2.5萬余例報告。其中500余例為生殖毒性風險報告，共涉及不良反應表現(xiàn)1 000余例次，主要表現(xiàn)為流產(chǎn)（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

3 相關(guān)建議

結(jié)合該藥品在我國的使用現(xiàn)狀，國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議：

1） 醫(yī)務人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應證使用該類產(chǎn)品。對于說明書推薦適應證之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，建議醫(yī)務人員權(quán)衡該類藥品的風險獲益，規(guī)范臨床使用。

2） 生產(chǎn)企業(yè)應加強安全用藥宣傳，科學推介產(chǎn)品，及時將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生；加強上市后研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時完善藥品說明書安全警示信息。