臨床藥師在靜脈藥物配置中心抗腫瘤藥物合理應(yīng)用中的作用

王春暉+吳薇+呂遷洲

摘 要 目的：對我院抗腫瘤藥物靜脈配置不合理醫(yī)囑情況進(jìn)行調(diào)查分析，探討臨床藥師促進(jìn)合理應(yīng)用抗腫瘤藥物的作用。方法：提取我院靜脈藥物配置中心（PIVAS）經(jīng)臨床藥師審核并建議修改的不合理抗腫瘤藥物注射劑用藥醫(yī)囑分類并統(tǒng)計，分析不合理用藥原因，并就干預(yù)、改善不合理用藥的對策進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑139組，占全部醫(yī)囑的0.36%，主要不合理為載體種類和載體量、給藥劑量、順序、時間和途徑、配伍禁忌，以載體種類和載體量不合理最為常見。結(jié)論：我院臨床藥師通過多種對策，干預(yù)、改善抗腫瘤藥物的不合理應(yīng)用，為醫(yī)師臨床治療決策提供幫助，協(xié)助醫(yī)師合理設(shè)計化療方案，提高藥物治療效果，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 抗腫瘤藥物 不合理醫(yī)囑 合理用藥 給藥順序

中圖分類號：R979.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）07-0065-07

Role of clinical pharmacists participating in rational use of antitumor drugs at PIVAS

WANG Chunhui*， WU Wei， LV Qianzhou**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate and analyze the irrational medical orders of antitumor medication at pharmacy intravenous admixture services （PIVAS） and explore the effect of clinical pharmacists on promoting rational use of antitumor drugs. Methods： The irrational medical orders of antitumor drugs for injection at PIVAS， which were checked and suggested to be modified by clinical pharmacists， were classified and counted and their reasons were analyzed. Meanwhile， the countermeasures for intervening and improving the irrational drug use were also summarized. Results： One hundred and thirty-nine sets of irrational medical orders （accounting for 0.36% of the total） were found and divided into seven fields such as solvent type and amount， drug dosage， administration sequence， time and route and incompatibility， in which the solvent type and amount were the most common. Conclusion： The irrational antitumor medications can be intervened and improved by clinical pharmacists through a variety of countermeasures so as to provide a help for the prescription of physicians， assist them to rationally design chemotherapy regimens， improve the clinical efficacy and avoid the occurrence of adverse drug reactions.

KEY WORDS clinical pharmacist； antitumor drug； irrational medical order； rational drug use； administration sequence

目前我國惡性腫瘤發(fā)病率呈快速上升趨勢，抗腫瘤藥物使用率也隨之增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物安全范圍窄、作用機制和藥代動力學(xué)復(fù)雜，臨床用法、用量各異，聯(lián)合用藥普遍，嚴(yán)重不良反應(yīng)多。近年來，盡管分子靶向藥物的誕生，為臨床綜合治療腫瘤提供了新的選擇，但其不良反應(yīng)依然不可忽視。因此建立靜脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）來集中管理、審核、配置抗腫瘤藥物醫(yī)囑對有效干預(yù)抗腫瘤藥物的不合理使用、防范潛在的用藥錯誤具有重要臨床意義。

1 資料來源與方法

提取我院PIVAS 2014年1月—2015年12月抗腫瘤藥物的用藥醫(yī)囑及審核記錄。依據(jù)藥品說明書、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2010年版）》、《新編藥物學(xué)》（第17版）、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》、《臨床靜脈用藥調(diào)配方法與配伍禁忌速查手冊》以及相關(guān)文獻(xiàn)，對不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類統(tǒng)計，分析原因，并就干預(yù)、改善不合理用藥的對策進(jìn)行總結(jié)。

2 結(jié)果與分析

2.1 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑概況

臨床藥師共審核抗腫瘤藥物用藥醫(yī)囑38 760組，發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑139組，占全部醫(yī)囑的0.36%（表1）。

2.2 載體種類不合理

此類不合理醫(yī)囑最為普遍，主要由于臨床醫(yī)師往往更注重治療藥物的選擇，而忽視其理化性質(zhì)、藥代動力學(xué)特點及藥物與載體的配伍相容性。

如果載體選擇不當(dāng)，藥物與載體混合后會發(fā)生相互作用，出現(xiàn)變色、渾濁、結(jié)晶、沉淀、絡(luò)合、降解等現(xiàn)象而失活，影響療效，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致藥物不良事件的發(fā)生。如奧沙利鉑可與Cl-發(fā)生取代反應(yīng)和水合反應(yīng)，生成類似順鉑的二氨二氯鉑及水化后的雜質(zhì)并沉淀，也不宜和堿性溶液混合，因此只能使用5% GS溶解。又如充足的Cl-可抑制順鉑可逆的置換作用，減少其水解，提高其穩(wěn)定性，并降低腎毒性，故通常選用NS/GNS溶解。

同種藥物的不同劑型，同樣需要根據(jù)其特點選擇不同的載體。如紫杉醇可以選擇NS、GS、GNS溶解，而紫杉醇脂質(zhì)體只能選用GS（NS或其它含電解質(zhì)的載體會引起脂質(zhì)體聚集，最終導(dǎo)致脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)被破壞）。白蛋白結(jié)合型紫杉醇只能選用NS（酸性或堿性溶液易使蛋白質(zhì)凝固變性而失效）。

不同的給藥途徑需要選擇相應(yīng)的載體，如阿糖胞苷鞘內(nèi)給藥時應(yīng)選擇NS溶解（GS導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)纖維脫髓鞘、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等改變）。

為了增加藥物溶解度或減少其對血管的刺激，有時需要先使用一種載體進(jìn)行初溶，再用另一種載體稀釋，如左旋門冬酰胺酶用NS直接溶解，有時因鹽析而呈白濁（水溶液的穩(wěn)定pH范圍為6.0～8.5），故應(yīng)先使用注射用水進(jìn)行初溶。

2.3 載體量不合理

此類不合理醫(yī)囑也較常見，部分藥物說明書中對抗腫瘤藥物的載體用量有明確的規(guī)定，通過對配置后終濃度或滴注時間長短的要求來限制載體用量大小?？鼓[瘤藥物的有效血藥濃度和與腫瘤細(xì)胞接觸的時間是影響化療效果的重要因素。

2.3.1 配置后終濃度的要求

載體量過大，使得藥物濃度低于有效血藥濃度而無法充分發(fā)揮療效，同時增加腫瘤細(xì)胞耐藥可能性；載體量過小，則藥物濃度過高[1]，滴注過程中刺激靜脈血管，引起血管疼痛或因溶解不夠充分，藥物微粒導(dǎo)致靜脈血栓而引發(fā)靜脈炎。如依托泊苷若載體量不足，血藥峰濃度過高，滴注時易引起疼痛、皮膚潮紅、骨髓抑制等不良反應(yīng)，且超過規(guī)定濃度可能會發(fā)生沉淀[1]。

2.3.2 滴注時間的要求

1）滴注時間不宜過長 一些抗腫瘤藥物則因穩(wěn)定性較差，易發(fā)生理化性質(zhì)的變化，因而限制其載體量不宜過大，以免滴注時間過長而影響藥物療效。如①吡柔比星的穩(wěn)定性較差，室溫僅能保存6 h；②環(huán)磷酰胺水溶液僅能穩(wěn)定2～3 h，其載體量以250 ml為宜。

另一些抗腫瘤藥物若滴注時間過長，將增強其細(xì)胞毒性。如吉西他濱半衰期短（42～94 min），體內(nèi)清除率大，需短時滴注，延長滴注時間和增加用藥頻率可加重骨髓抑制和高敏反應(yīng)等。

2）滴注時間不宜過短 抗腫瘤藥物，尤其是周期特異性藥物，保持有效血藥濃度足夠長的時間比提高峰濃度更能促進(jìn)療效，減輕不良反應(yīng)。如①依托泊苷快速滴注時可發(fā)生體位性低血壓、喉痙攣等過敏反應(yīng)，而且有效血藥濃度持續(xù)時間長短影響其抗腫瘤作用；②奧沙利鉑若載體量過小，快速滴注完畢（<2 h），可能出現(xiàn)急性喉痙攣，延長滴注時間，可降低急性毒性[1]；③高三尖杉酯堿靜脈滴注過快時可產(chǎn)生各種心臟毒性，宜緩慢靜脈滴注（≥3 h）；④伊立替康靜脈滴注1 h左右，其活性代謝物SN-38才達(dá)到最大濃度，從而最大程度地抑制腫瘤細(xì)胞；⑤氟尿嘧啶呈時間依賴性，在緩慢滴注（6～8 h）時，其分解代謝比快速滴注時明顯減慢，滴速越慢，療效越好，毒性反應(yīng)越輕；⑥順鉑、奈達(dá)鉑主要由腎臟排泄，使用時須確?；颊叱渥愕娜胍毫恳詼p少對腎小管的毒性損傷[1]。

因此應(yīng)根據(jù)藥物理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)特點來選擇適宜的載體量，在保持有效血藥濃度的基礎(chǔ)上控制藥物滴注時間，既能保證藥物的穩(wěn)定性和療效，又能減少因載體量選擇不當(dāng)引起的不良反應(yīng)。

2.4 給藥劑量不合理

通常臨床醫(yī)師根據(jù)患者體表面積或體重，參照藥品說明書或治療指南的推薦劑量范圍來給予患者抗腫瘤藥物，有效的化療方案必須要有合理的給藥劑量才能達(dá)到預(yù)期的療效。劑量過低未能達(dá)到所需的血藥濃度，不能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，甚至可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性；劑量過高則易引起藥物蓄積，加重細(xì)胞毒性和不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者難以耐受。如5% GS 250 ml+奧沙利鉑500 mg，遠(yuǎn)超130 mg/m2的常規(guī)劑量，若用于臨床，將造成嚴(yán)重的血液學(xué)或神經(jīng)系統(tǒng)毒性，甚至造成患者死亡。

抗腫瘤藥物的藥理作用特點也是確定藥物劑量時應(yīng)引起重視的關(guān)注點。一些藥物因給藥劑量的不同而產(chǎn)生不同的治療效果，如甲氨蝶呤，急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療、淋巴肉瘤、乳腺癌、膀胱癌使用小或中劑量方案，而骨肉瘤使用大劑量方案[1]。又如阿糖胞苷，治療難治性或復(fù)發(fā)性急性白血病使用中或大劑量方案；原始細(xì)胞增多或轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞增多的骨髓增生異常綜合征使用小劑量方案[2]。大劑量使用阿糖胞苷可能對消化和神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并影響治療效果，應(yīng)根據(jù)患者病癥選擇合適的劑量。

一些藥物（如紫杉醇、多西他賽、利妥昔單抗、多柔比星脂質(zhì)體）易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，需先給予小劑量（通常為單瓶劑量+100 ml載體）進(jìn)行過敏試驗，在滴注過程中注意觀察患者體征。若無不良反應(yīng)，再將剩余藥物劑量溶于適宜體積的載體中繼續(xù)給藥，以免因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，中斷滴注而造成藥物浪費。

藥物經(jīng)濟(jì)性也是考量給藥劑量的一個重要因素，如NS 100 ml+吉西他濱0.2 g×6支，臨床藥師建議醫(yī)師改為NS 100 ml+吉西他濱1 g×1支+0.2 g×1支，我院吉西他濱同一廠家有1 g和0.2 g兩種規(guī)格，在使用同樣劑量的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇總價較低的方案，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也能提高配置的效率。

2.5 給藥順序不合理

為提高抗腫瘤治療效果，臨床上多采用兩種或以上藥物聯(lián)合的化療方案，在聯(lián)合用藥的過程中應(yīng)注意藥物之間相互作用、抗腫瘤藥物作用的周期特異性和細(xì)胞毒性的變化，正確地安排給藥順序可以促進(jìn)抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用，提高療效的同時，減少或避免毒性，消除或延遲耐藥性[8]。

化療方案的給藥順序應(yīng)遵循以下3個原則[9]：①相互作用原則 抗腫瘤藥物之間發(fā)生相互作用包括藥動學(xué)（主要影響代謝和排泄）和藥效學(xué)（主要為療效的協(xié)同和增敏作用）兩方面，應(yīng)注意給藥的先后順序；②細(xì)胞增殖動力學(xué)原則 生長較慢的實體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞；③刺激性原則 刺激性抗腫瘤藥物宜選擇中心靜脈給藥或經(jīng)外周靜脈置管（PICC）給藥，使用非順序依賴性化療藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小和濃度高低安排給藥順序，刺激性大者先用，刺激性類似者則按照“先濃后稀”的原則，因為化療開始時靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機率小，對周圍組織的不良刺激也小[10]。

臨床醫(yī)師對于序貫給藥的順序影響治療效果和不良反應(yīng)的關(guān)注相對不足，因此臨床藥師在審核抗腫瘤藥物之間以及抗腫瘤藥物與輔助藥物給藥順序時應(yīng)給予更多的關(guān)注。

2.6 給藥時間不合理

2.6.1 給藥時間間隔不合理

細(xì)胞周期非特異性藥物的藥物峰濃度是決定療效的關(guān)鍵因素，常采用短時間內(nèi)一次性給藥的方式；而細(xì)胞周期特異性藥物達(dá)到一定劑量后，療效不再提高，縮短給藥間隔時間，延長作用時間，可以讓更多腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期中對藥物敏感的時相，提高療效[3]。

地西他濱是細(xì)胞周期特異性藥物，半衰期為30 min，體內(nèi)清除速度較快，每日需分3次緩慢靜脈滴注（≥3 h）以保證有效血藥濃度，并延長作用時間。因此建議臨床把原醫(yī)囑NS 500 ml+地西他濱50 mg×0.8支（qd）改為NS 500 ml+地西他濱50 mg×0.4支（q8h）。

2.6.2 給藥時辰不合理

同等劑量的抗腫瘤藥物在不同時間點給藥存在著治療效果和不良反應(yīng)差異。腫瘤時辰化療是指根據(jù)機體晝夜節(jié)律、腫瘤組織細(xì)胞增殖動力學(xué)、抗腫瘤藥物特點，選擇最佳給藥時機，起到減毒增效的作用。

順鉑在16： 00時的血漿蛋白結(jié)合率最高，之后逐漸降低，且腎臟對鉑類的排泄在下午至傍晚達(dá)峰值，故16： 00～20： 00給藥時，高蛋白結(jié)合率能使藥物較長時間維持在較高的濃度，此時患者耐受性更好，毒性更低[4]。氟尿嘧啶是時間依賴性藥物，連續(xù)靜脈滴注時抗腫瘤活性和耐受性均優(yōu)于靜脈推注，凌晨4： 00時，其代謝酶活性較高，可耐受較高劑量而細(xì)胞毒性較低。22： 00起經(jīng)輸液泵連續(xù)靜脈滴注給藥維持12 h或24 h，且控制高峰滴速在凌晨3： 00～5： 00（給予氟尿嘧啶藥物總量的75%），聯(lián)合順鉑在16： 00給藥，相比常規(guī)化療（在正常上班時間給予同樣劑量的藥物），近期療效顯著提高，且不良反應(yīng)減少（尤其是Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降）[5-7]。因此臨床建議把DCF方案原醫(yī)囑：多西他賽（D1 9： 00給藥）+順鉑（D1～3 10： 00給藥）+氟尿嘧啶（D1 14： 00起靜脈微泵96 h）改為多西他賽（D1 9： 00給藥）+順鉑（D1～3 16： 00給藥）+氟尿嘧啶（D1 22： 00起靜脈微泵96 h，且控制高峰滴速在凌晨3： 00～5： 00）。

臨床藥師根據(jù)時辰化療的特點，可以建議醫(yī)師選擇適宜的時間點給藥，既能在等劑量給藥時減少不良反應(yīng)，又能適當(dāng)增加耐受劑量，提高治療效果。

2.7 給藥途徑不合理

臨床一般根據(jù)腫瘤所在部位、所選化療方案，并結(jié)合抗腫瘤藥物的性質(zhì)來確定具體的給藥途徑，最常見的給藥途徑如靜脈滴注、靜脈注射和肌內(nèi)注射，也可以針對性地選擇特殊的給藥途徑腹腔灌注、胸腔灌注、膀胱灌注、鞘內(nèi)注射、動脈注射、腫瘤內(nèi)注射等，不僅對腫瘤組織產(chǎn)生靶向作用，提高腫瘤局部的藥物濃度，降低全身性毒性反應(yīng)，而且能控制藥物釋放的速度和程度，縮短到達(dá)腫瘤組織的時間，延長藥物與腫瘤的作用時間，最大限度發(fā)揮對腫瘤的治療作用，達(dá)到最佳治療效果。對于長春堿類等強刺激性藥物應(yīng)溶于少量載體快速靜脈推注，以減輕對靜脈壁的刺激和周圍神經(jīng)引起的血管損傷。臨床不合理的給藥途徑多因醫(yī)師輸入錯誤所致，如阿糖胞苷可通過靜脈滴注、靜脈注射、皮下注射和鞘內(nèi)注射等途徑給藥，醫(yī)師錯開為肌肉注射，經(jīng)過臨床藥師提醒予以及時糾正。

2.8 配伍禁忌

本類不合理醫(yī)囑總體而言相對較少，主要為抗腫瘤藥物與抗腫瘤輔助藥物在同一袋輸液中配伍?？鼓[瘤藥物屬于高警示藥品，且穩(wěn)定性大多較差、價格昂貴。為免影響其治療效果，抗腫瘤藥物注射劑一般主張單獨使用，不宜與其他抗腫瘤藥物或輔助藥物在同一袋輸液中配伍。

3 討論

我院臨床藥師在審核醫(yī)囑時遇到疑似不合理醫(yī)囑，通過電話聯(lián)系醫(yī)師確認(rèn)是否屬于特殊用法、用量，如無充分合理的循證依據(jù)，將撤銷醫(yī)囑，并向醫(yī)師提出相應(yīng)的修改建議，經(jīng)過長期的溝通磨合，目前醫(yī)師醫(yī)囑修改接受率>99%，從而進(jìn)行有效的臨床用藥干預(yù)，以避免用藥錯誤。臨床藥師每月將當(dāng)月的不合理醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計分析，在院內(nèi)網(wǎng)公示。我們發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑循環(huán)往復(fù)，常見的錯誤往往集中于一些使用量較大或新批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的藥物，而罕見的錯誤往往由于那些藥物臨床使用頻率較低，醫(yī)師相對不熟悉或說明書簡單、信息不全，無法便捷查詢到相關(guān)資料所致。因此我們整理并歸納食藥監(jiān)總局（CFDA）批準(zhǔn)上市的常用抗腫瘤藥物適宜載體（表2），適宜濃度、滴注時間和推薦載體量（表3），常見聯(lián)合化療方案，抗腫瘤藥物和輔助藥物正確給藥順序（表4），公布在院內(nèi)網(wǎng)，方便臨床開具醫(yī)囑和藥師審核醫(yī)囑時參考；并制訂抗腫瘤藥物使用規(guī)范及注意事項，對醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行宣教，強化其對合理使用抗腫瘤藥物知識的掌握。同時在輸液粘貼標(biāo)示（如避光、緩慢滴注等）提示護(hù)士抗腫瘤藥物在使用過程中的注意事項。臨床藥師通過以上多種對策干預(yù)、改善不合理用藥后，我院抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑比例顯著低于其他公開相關(guān)資料的醫(yī)院[11-12]。

4 結(jié)論

抗腫瘤藥物注射劑使用不當(dāng)不僅無法達(dá)到預(yù)期治療效果，而且易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其醫(yī)囑審核除了常規(guī)關(guān)注的載體種類、載體量、給藥劑量、給藥途徑、配伍禁忌外，還需留意給藥順序、給藥時間等特殊注意事項，對臨床藥師審核醫(yī)囑的專業(yè)知識儲備和應(yīng)用能力要求相應(yīng)更高。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮在藥代學(xué)、藥效學(xué)方面的專業(yè)優(yōu)勢，與醫(yī)師形成互補，在審核抗腫瘤藥物醫(yī)囑過程中應(yīng)綜合考慮患者各方面因素，尤其對于老人、兒童、肝腎功能異?；颊?、營養(yǎng)狀況不佳患者應(yīng)給予更多關(guān)注，避免開具錯誤醫(yī)囑的漏洞，并實現(xiàn)個體化給藥。盡管藥品說明書是藥品使用的法定依據(jù)，但部分說明書更新較慢，信息也并不全面，尤其對于抗腫瘤藥物，經(jīng)常會遭遇超說明書用藥的情況，臨床藥師應(yīng)積極學(xué)習(xí)和研究最新版的臨床指南、診療規(guī)范和其他循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料來引導(dǎo)臨床合理用藥。臨床藥師為醫(yī)師臨床治療決策提供幫助，協(xié)助醫(yī)師合理設(shè)計化療方案，提高藥物治療效果，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。

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