人類念珠菌感染的基因易感性

闞思玥 李筱芳,2 劉維達(dá),2

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京 210042；2.江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210042)

·綜述·

人類念珠菌感染的基因易感性

闞思玥1李筱芳1,2劉維達(dá)1,2

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京 210042；2.江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210042)

念珠菌是引起嚴(yán)重黏膜感染和系統(tǒng)性感染的重要真菌，但不是所有個(gè)體都有感染念珠菌的風(fēng)險(xiǎn)。隨著人類基因組計(jì)劃的完成以及分子遺傳技術(shù)的發(fā)展，人們開始從基因角度研究真菌感染的易感性。研究發(fā)現(xiàn)一些原發(fā)性免疫缺陷如STAT1、STAT3或CARD9缺陷與嚴(yán)重的念珠菌感染有關(guān)；此外，部分與免疫相關(guān)的基因多態(tài)性與念珠菌感染 (如復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病和念珠菌血癥等疾病)的易感性相關(guān)。念珠菌易感基因的發(fā)現(xiàn)可以更好地了解疾病的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)為臨床診治念珠菌感染提供新的檢測指標(biāo)和治療靶標(biāo)。

念珠菌感染；基因易感性；原發(fā)性免疫缺陷??；基因多態(tài)性

1 念珠菌感染概述

念珠菌是一種雙相性真菌，定植在約30%～70%健康個(gè)體的皮膚、黏膜和胃腸道[1]。念珠菌尤其是白念珠菌在正常宿主條件下是不致病的，但是當(dāng)宿主防御受損時(shí)它能引起嚴(yán)重的黏膜或系統(tǒng)性感染。近年來越來越多的研究開始關(guān)注念珠菌感染與基因易感性的關(guān)系，對念珠菌相關(guān)感染的免疫和遺傳學(xué)研究有助于闡明其發(fā)病機(jī)制，提供新的治療策略。

2 原發(fā)性免疫缺陷病與念珠菌感染的易感性

原發(fā)性免疫缺陷病 (Primary Immunodeficiency diseases，PIDs)是因基因突變、缺失等導(dǎo)致的免疫缺陷病，其中由于一個(gè)基因、酶或蛋白質(zhì)等缺陷或結(jié)構(gòu)異常所致的為單基因遺傳病 (monogenetic disorders)。一些原發(fā)性免疫缺陷病已被發(fā)現(xiàn)與念珠菌感染的易感性增加有關(guān)。在兩大主要免疫缺陷病高IgE綜合癥 (hyper IgE syndrome，HIES)和慢性皮膚黏膜念珠菌病 (chronic mucocutaneous candidiasis，CMC)的患者中，IL-17嚴(yán)重缺乏的發(fā)現(xiàn)提示在黏膜念珠菌感染的宿主防御中Th17反應(yīng)具有重要的作用[2]。

CMC是一種與念珠菌感染有重要關(guān)系的原發(fā)性免疫缺陷病，其免疫缺陷相對多樣化，常染色體隱性和顯性遺傳均有報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)STAT1 (信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子1)的CC結(jié)構(gòu)域 (coiled-coil domain)突變增強(qiáng)STAT1的信號，減弱STAT3和STAT4的信號，導(dǎo)致IL-12受體和IL-23受體下游信號缺失，從而導(dǎo)致抗真菌宿主防御中重要的細(xì)胞因子如IFN-γ,IL-17 和IL-22產(chǎn)生的減少[3]。這個(gè)突變被證實(shí)是常染色體顯性遺傳CMC (AD-CMC)的主要原因[4]。除了STAT1突變，Puel等[5]發(fā)現(xiàn)部分CMC患者存在IL-17RA或IL-17F的突變。此外，常染色體隱性遺傳自身免疫性多內(nèi)分泌病變-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良綜合征 (autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)的患者不僅患有CMC，而且有自身免疫的異常[6]；CMC是常染色體隱性APECED (AR APECED)患者的早期表現(xiàn)之一[6]。AR APECED因自身免疫調(diào)節(jié)因子 (AIRE)突變引起T細(xì)胞耐受性受損，從而產(chǎn)生與抗真菌有關(guān)的重要細(xì)胞因子如IL-17E、IL-17F和IL-22的中和抗體[7]。

另一個(gè)與念珠菌感染有關(guān)的原發(fā)性免疫缺陷病是HIES。HIES的特點(diǎn)是高血清IgE水平、濕疹、白念珠菌復(fù)發(fā)性黏膜感染以及皮膚和肺部金黃色葡萄球菌感染[8]。HIES與很多突變有關(guān)，一些突變發(fā)生在IL-23受體下游的STAT3，從而引起IL-17的缺乏[8-9]。其他與HIES有關(guān)的基因突變包括參與Th17分化的DOCK8和IL-12受體下游的TYK2，同時(shí)這些基因突變的患者也易合并CMC[8，10]。

單基因遺傳病導(dǎo)致念珠菌感染的概況見表1[11-12]。

表1 單基因遺傳病與念珠菌感染易感性的關(guān)系

3 常見基因變異和念珠菌感染的易感性

近年來越來越多的證據(jù)表明免疫系統(tǒng)基因變異導(dǎo)致促炎和抗炎反應(yīng)的失衡可使宿主對真菌易感，這些基因變異，也被稱為單核苷酸多態(tài)性 (single-nucleotide polymorphisms，SNPs)。單核苷酸多態(tài)性是指染色體基因組水平上單個(gè)核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，其等位基因在群體中的頻率不少于1%。研究發(fā)現(xiàn)一些模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors，PRRs)和細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3.1 PRRs基因多態(tài)性與念珠菌感染的易感性

盡管在侵入性念珠菌病的小鼠模型中并未發(fā)現(xiàn)Toll樣受體1 (Toll-like receptor 1，TLR1)的重要作用，但一些流行病學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TLR基因多態(tài)性與人類播散性念珠菌病的易感性有關(guān)[13]。一項(xiàng)研究揭示TLR1的3個(gè)SNPs (R80T、S248N和1602S)在白種人中與念珠菌血癥易感性有顯著關(guān)系[14]，可能與低水平的IL-8和IFN-γ相關(guān)[15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TLR2的SNP (R753Q)致低水平的IFN-γ和IL-8，從而增加了念珠菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)[16]。此外，TLR4的兩個(gè)SNPs (D299G和Y399I)可引起IL-10產(chǎn)生的增加，被認(rèn)為是念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素[17]，但未在大樣本研究中被證實(shí)。Nahum等[18]發(fā)現(xiàn)TLR3的SNP (L412F)增加CMC的風(fēng)險(xiǎn)，系低水平的IFN-γ所致。

Dectin-1是一類對真菌β-葡聚糖有特異結(jié)合作用的C型凝集素，對真菌感染的固有免疫反應(yīng)有重要作用。Dectin-1中的一個(gè)SNP (Y238X)可以使 Dectin-1終止密碼子提前出現(xiàn)。在一項(xiàng)研究中，在免疫功能不全患者中Dectin-1 Y238X與念珠菌屬口腔及胃腸道定植的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。然而在另一項(xiàng)研究中Dectin-1的SNP (Y238X)并沒有發(fā)現(xiàn)與念珠菌感染的易感性有關(guān)[19]。

甘露糖結(jié)合凝集素 (mannose binding lectin，MBL)在抗真菌宿主防御中有重要的激活和促吞噬作用，目前多項(xiàng)研究證實(shí)在患有念珠菌血癥、腹部感染及復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)的患者中存在MBL的基因多態(tài)性而致較低的MBL血清水平[20]。

3.2 細(xì)胞因子基因多態(tài)性與念珠菌感染的易感性

一些細(xì)胞因子和銜接分子的基因變異與念珠菌感染增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Choi等[21]的研究提示IL-4的3個(gè)SNPs (-1089T/G、-589C/T和-33C/T)與慢性播散性念珠菌病 (chronic disseminated candidiasis)有關(guān)；此外，-589T/C SNP也被證明增加患RVVC的風(fēng)險(xiǎn)[22]。Johnson等[23]發(fā)現(xiàn)IL-10的SNP (-1082A/G)和IL-12B的SNP (274INS/DEL)與持續(xù)性念珠菌血癥 (persisting candidemia)有關(guān)。編碼β-防御素1的DEFB1中的SNP (-44C/G)與念珠菌的帶菌率 (Candidacarriage)增加有關(guān)，其具體機(jī)制尚不明確[24]。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)患CMC和RVVC風(fēng)險(xiǎn)的增加與炎癥小體成分NLPR3基因的一個(gè)長多態(tài)性有關(guān)，NLPR3可以調(diào)節(jié)IL-1β的產(chǎn)生[23]。Nahum等[25]發(fā)現(xiàn)參與B細(xì)胞和T細(xì)胞受體信號的銜接分子PTPN22的SNP (R620W)與CMC增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

與念珠菌感染有關(guān)的常見基因多態(tài)性概述見表2[11-12]。

表2 常見基因變異

4 小 結(jié)

目前的研究發(fā)現(xiàn)一些原發(fā)性免疫缺陷病和基因多態(tài)性與念珠菌感染的易感性相關(guān) (見表1～2)，但這些原發(fā)性免疫缺陷病和基因的多態(tài)性對念珠菌感染是否具有特異性還需要進(jìn)一步研究。此外，念珠菌感染是多因素共同作用的結(jié)果，原發(fā)性免疫缺陷病和基因多態(tài)性與念珠菌感染無必然的因果關(guān)系。目前由于樣本量較小、基礎(chǔ)疾病不同、研究對象的人種地域差異等因素使得既往的一些研究結(jié)果并不完全一致。因此在今后的研究中，需擴(kuò)大樣本量，選擇同一地域的研究對象，研究相同的基因突變、缺失或SNP在不同的原發(fā)性免疫缺陷病或其他基礎(chǔ)疾病中與念珠菌感染的相關(guān)性，以及研究不同的基因突變、缺失或SNP在相同的原發(fā)性免疫缺陷病或其他基礎(chǔ)疾病中與念珠菌感染的相關(guān)性。隨著新技術(shù)的發(fā)展如下一代測序技術(shù)，更多罕見的等位基因有可能被發(fā)現(xiàn)，這將進(jìn)一步指導(dǎo)我們在臨床中對念珠菌感染的早期診斷和早期治療。

[1] Wang X,van de Veerdonk FL,Netea MG.Basic genetics and immunology ofCandidainfections[J].Infect Dis Clin North Am,2016,30(1):85-102.

[2] van de Veerdonk FL,Marijnissen RJ,Joosten LA,et al.Milder clinical hyperimmunoglobulin E syndrome phenotype is associated with partial interleukin-17 deficiency[J].Clin Exp Immunol,2010,159(1):57-64.

[3] van de Veerdonk FL,Plantinga TS,Hoischen A,et al.STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis[J].N Engl J Med,2011,365(1):54-61.

[4] Ouederni M,Sanal O,Ikinciogullari A et al.Clinical features of candidiasis in patients with inherited interleukin 12 receptor b1 deficiency[J].Clin Infect Dis,2014,58(2):204-213.

[5] Puel A,Cypowyj S,Bustamante J,et al.Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity[J].Science,2011,332(6025):65-68.

[6] Fierabracci A.Type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome (APECED):A “Rare” Manifestation in a “Rare” Disease[J].Int J Mol Sci,2016,17(7):E1106.

[7] Puel A,Doffinger R,Natividad A et al.Autoantibodies against IL-17A,IL-17F,and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasisand autoimmune polyendocrine syndrome type I[J].J Exp Med,2010,207(2):291-297.

[8] Freeman AF,Olivier KN.Hyper-IgE Syndromes and the Lung[J].Clin Chest Med.2016，37(3):557-567.

[9] Sundin M,Tesi B,Sund B?hme M,et al.Novel STAT3 mutation causing hyper-IgE syndrome:studies of the clinical course and immunopathology[J].J Clin Immunol,2014,34(4):469-477.

[10] Kreins AY,Ciancanelli MJ,Okada S,et al.Human TYK2 deficiency:Mycobacterial and viral infections without hyper-IgE syndrome[J].J Exp Med,2015,212(10):1641-1662.

[11] Plantinga TS,Johnson MD,Scott WK,et al.Human genetic susceptibility toCandidainfections[J].Med Mycol,2012,50(8)：785-794.

[12] Smeekens SP,van de Veerdonk FL,Kullberg BJ,et al.Genetic susceptibility toCandidainfections[J].EMBO Mol Med,2013,5(6)：805-813.

[13] Noreen M,Arshad M.Association of TLR1,TLR2,TLR4,TLR6,and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility[J].Immunol Res,2015,62(2):234-252.

[14] Plantinga TS,Johnson MD,Scott WK et al.Toll-like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia[J].J Infect Dis,2012,205(6):934-943.

[15] Plantinga TS,van der Velden WJFM,Ferwerda B,et al.Early stop polymorphism in human DECTIN-1 is associated with increasedCandidacolonization in hematopoietic stem cell transplant recipients[J].Clin Infect Dis,2009,49(5):724-732.

[16] Woehrle T,Du W,Goetz A,et al.Pathogen specific cytokine release reveals an effect of TLR2 Arg753Gln duringCandidasepsis in humans[J].Cytokine,2008,41(3):322-329.

[17] Long H,O'Connor BP,Zemans RL,et al.The Toll-like receptor 4 polymorphism Asp299Gly but not Thr399Ile influences TLR4 signaling and function[J].PLoS One,2014,9(4):e93550.

[18] Nahum A,Dadi H,Bates A,et al.The L412F variant of Toll-like receptor 3 (TLR3) is associated with cutaneous candidiasis,increased susceptibility to cytomegalovirus,and autoimmunity[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):528-531.

[19] Rosentul DC,Plantinga TS,Oosting M et al.Genetic variation in the Dectin-1/CARD9 recognition pathway and susceptibility to candidemia[J].J Infect Dis,2011,204(7):1138-1145.

[20] Nedovic B,Posteraro B,Leoncini E,et al.Mannose-binding lectin codon 54 gene polymorphism and vulvovaginal candidiasis:a systematic review and meta-analysis[J].Biomed Res Int,2014,2014:738298.

[21] ChoiEH,FosterCB,TaylorJG,et al.Association between chronic disseminated candidiasis in adult acute leukemia and common IL4 promoter haplotypes[J].J Infect Dis,2003,187(7):1153-1156.

[22] Naderi N,Etaati Z,Rezvani Joibari M,et al.Immune deviation in recurrent vulvovaginal candidiasis:correlation with iron deficiency anemia[J].Iran J Immunol,2013,10(2):118-126.

[23] Jaeger M,Carvalho A,Cunha C,et al.Association of a variable number tandem repeat in the NLRP3 gene in women with susceptibility to RVVC[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2016,35(5):797-801.

[24] Wójtowicz Al,Tissot F,Lamoth F,et al.Polymorphisms in tumor necrosis factor-α increase susceptibility to intra-abdominalCandidainfection in high-risk surgical ICU patients[J].2014,42(4):e304-308.

[25] Nahum A,Bates A,Sharfe N,et al.Association of the lymphoid protein tyrosine phosphatase,R620Wvariant,with chronicmucocutaneous candidiasis[J].J Allergy Clin Immunol,2008,122(6):1220-1222.

[26] Johnson MD,Plantinga TS,van de Vosse E et al.Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis:a prospective cohort study[J].2012,54(4):502-510.

[本文編輯] 施 慧

Human genetic susceptibility toCandidainfections

KAN Si-yue1,LI Xiao-fang1,2,LIU Wei-da1,2

(1.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China;2.JiangsuKeyLaboratoryofMolecularBiologyforSkinDiseasesandSTIs,Nanjing210042,Jiangsu,People’sRepublicofChina)

Candidaspp.are medically important fungi causing severe mucosal and systemic infections,however,not all individuals are at risk to developCandidainfections.With the completion of the human genome project and the development of molecular genetic technology,the genentic susceptibility toCandidainfections has attracted the attention of more and more researchers.Severe fungal infections are associated with monogenic primary immunodeficiencies such as defects in STAT1,STAT3 or CARD9.Furthermore,some polymorphisms in genes of the immune system have also been associated with fungal infections such as recurrent vulvovaginal candidiasis and candidemia.The discovery of the genetic susceptibility toCandidainfections can lead to a better understanding of the pathogenesis of the disease,as well as the development of novel detection index and therapeutic target.

Candidainfections；genetic susceptibility；primary immunodeficiency diseases；gene polymorphisms

120-123]

國家自然科學(xué)基金 (81573059)

闞思玥，女 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:1158321903@qq.com

李筱芳,E-mail:lxf3568@163.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0120-04

2016-11-11