播散型毛霉病1例

宋敏 姜魯寧 蘇娜 蔣勝華 劉艷

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

·病例報(bào)告·

播散型毛霉病1例

宋敏1姜魯寧2蘇娜1蔣勝華2劉艷2

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

患者女，44歲，2015年1月16日以“咳嗽、咳痰、頭痛伴發(fā)熱10余天”收入院。胸部CT示雙肺多發(fā)大小不等的圓形結(jié)節(jié)、空洞，邊界清楚，其中最大空洞直徑約1.8 cm，部分空洞內(nèi)見軟組織密度影。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)示增強(qiáng)掃描：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)病灶呈環(huán)狀、片狀強(qiáng)化。行CT引導(dǎo)下肺穿刺，穿刺病理組織回示大部分為壞死性肉芽組織，其中見粗大無隔菌絲，符合毛霉菌感染，顱內(nèi)病灶給予經(jīng)驗(yàn)性抗毛霉菌治療后好轉(zhuǎn)，診斷為播散型毛霉病。

毛霉菌病；播散型；肺；腦

毛霉病是一種罕見的真菌感染，臨床表現(xiàn)無特征性，診斷困難，病死率高。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，毛霉病的檢出率有逐年增加的趨勢[1]。近期我科收治1例播散型毛霉病 (disseminated mucormycosis，DM)患者，現(xiàn)就其臨床特點(diǎn)、診斷、治療等進(jìn)行回顧性分析，以提高對該病的認(rèn)識。

1 病歷資料

患者女，44歲，農(nóng)民，以“咳嗽、咳痰、頭痛伴發(fā)熱10余天”為主訴于2015年1月16日收入院。10余天前受涼后發(fā)熱，體溫高達(dá)38.3℃，伴頭痛、乏力、咳嗽、咳痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注“青霉素”等藥物治療(具體藥物類別及劑量不詳)，癥狀加重，為求進(jìn)一步診治來我科就診。門診以“咳嗽、咳痰、頭痛伴發(fā)熱10余天”收入院?；颊呋疾∫詠?神志清，精神差，飲食、睡眠差，體重?zé)o明顯變化，二便正常。既往有“免疫性血小板減少癥”病史2 a，長期服用甲基潑尼松龍片8 mg/d維持治療，無糖尿病病史。無外傷史,無冶游史，生活規(guī)律。

體格檢查 T36.4℃，P66次/min，R19次/min，BP136/86mmHg，一般情況欠佳，意識清醒。頸部抵抗，腦膜刺激征陽性；雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音；心前區(qū)無隆起，無抬舉樣心尖搏動，心率66次/min，律齊，心音有力，未聞及雜音；腹部平坦，軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及；四肢無畸形，肌力、肌張力可，關(guān)節(jié)活動自如，雙下肢無水腫。

血常規(guī)：白細(xì)胞11.46×109/L，中性粒細(xì)胞比例87.54%；C-反應(yīng)蛋白35.0 mg/L，血沉98 mm/h；尿常規(guī)及生化全檢未見異常；痰細(xì)菌、抗酸桿菌及真菌鏡檢陰性 (-)，細(xì)菌、抗酸桿菌及真菌培養(yǎng) (-)。血清學(xué)試驗(yàn)G試驗(yàn) (-)，GM試驗(yàn) (-)，隱球菌凝集試驗(yàn) (-)；結(jié)核菌素試驗(yàn) (-)。胸部CT示雙肺紋理增強(qiáng)、紊亂，雙肺內(nèi)見多發(fā)大小不等的圓形結(jié)節(jié)、空洞，邊界清楚，其中最大空洞直徑約1.8 cm，部分空洞內(nèi)見軟組織密度影 (見圖1)。顱腦MRI示雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)病灶呈環(huán)狀、片狀強(qiáng)化 (見圖2)。結(jié)合患者查體發(fā)現(xiàn)腦膜刺激征陽性，提示患者腦室感染、腦膜感染及顱內(nèi)感染。遂行腰椎穿刺術(shù)，腦壓231 mmH2O。腦脊液檢查：呈白色米湯樣。常規(guī):潘氏試驗(yàn)陽性 (2+)，見細(xì)小凝塊,白細(xì)胞計(jì)數(shù)3 180×106/L。腦脊液濃縮集菌真菌涂片 (-)、細(xì)菌涂片 (-)、腦脊液真菌培養(yǎng) (-)、細(xì)菌培養(yǎng) (-)。行CT引導(dǎo)下肺穿刺，病理結(jié)果 (見圖3)示大部分為壞死性肉芽組織，其中見粗大無分隔菌絲，符合毛霉菌感染，診斷為肺毛霉病。

遂給予兩性霉素B治療,首次給予5 mg兩性霉素B避光靜滴，以后每天兩性霉素B加量5 mg，每天1次，治療1周后，維持兩性霉素B 35 mg/d治療3 d，復(fù)查肝腎功無異常，復(fù)查電解質(zhì)，血鉀2.7 mmol/L，給予氯化鉀補(bǔ)鉀治療。復(fù)查胸部CT (見圖4)示：雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞，較前吸收；但是患者仍頭痛，間斷惡心、嘔吐，復(fù)查顱腦MRI (見圖5)示：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)多發(fā)異常信號影，與圖2比較病變水腫較前明顯；說明給予兩性霉素B治療，肺內(nèi)病灶好轉(zhuǎn)，但顱腦病變較前加重；考慮到兩性霉素B通過血腦屏障差，故停用兩性霉素B，給予泊沙康唑抗真菌治療，口服泊沙康唑10 mL/次，每日2次，1周后，患者頭痛較前減輕，間斷出現(xiàn)惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作，復(fù)查顱腦MRI (見圖6)示：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)多發(fā)異常信號影 (與圖5比較病變較前縮小，右側(cè)側(cè)腦室較前擴(kuò)大)；病灶較前縮小提示泊沙康唑治療有效，但患者右側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大，考慮與顱內(nèi)感染所致腦脊液的循環(huán)通路發(fā)生阻塞，導(dǎo)致腦室內(nèi)壓力升高。給予泊沙康唑抗真菌治療后，顱腦病灶較前好轉(zhuǎn)，結(jié)合毛霉菌病特點(diǎn)及患者的影像學(xué)資料，考慮顱內(nèi)為毛霉菌血行播散所致，考慮為DM。患者因經(jīng)濟(jì)原因于2015-02-24出院。

2 討 論

毛霉病是一種罕見的條件致病性真菌病，主要由毛霉目的根霉屬、毛霉屬、根毛霉屬、橫梗霉屬等引起的侵襲性的機(jī)會致病真菌感染[2]。根據(jù)累及的器官不同，患者的臨床表現(xiàn)多樣，有鼻腦型、肺型、中樞神經(jīng)系統(tǒng)型、胃腸型、腎型、播散型和皮膚型。主要的危險(xiǎn)因素有糖尿病酮癥酸中毒、長期糖皮質(zhì)激素治療、器官移植、自身免疫性疾病、持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少等[1]。DM多于嚴(yán)重的免疫功能缺陷的情況下發(fā)生，其發(fā)病率約占侵襲性真菌病的1.6%[3]，本例患者系長期口服糖皮質(zhì)激素，機(jī)體抵抗力低。DM的病死率非常高，有的甚至達(dá)100%[1]，本例患者經(jīng)積極抗真菌治療3周，患者家屬因經(jīng)濟(jì)原因，放棄繼續(xù)院內(nèi)治療，院外未規(guī)律治療，出院后1周死亡。

DM累及兩個或兩個以上器官，臨床表現(xiàn)沒有特征性，沒有特異的血清學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)，血培養(yǎng)陽性率低，臨床少見，診斷困難。DM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是活檢病理組織中見發(fā)現(xiàn)寬大、少分隔的無嗜酸鞘的特征性菌絲，或組織、無菌體液培養(yǎng)陽性[4]。有基礎(chǔ)疾病如糖尿病、器官移植、自身免疫性疾病等患者，出現(xiàn)不同系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，根據(jù)機(jī)體系統(tǒng)對影像檢查的特異性，比如呼吸系統(tǒng)選擇胸部CT、中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇MRI，必要時行造影劑增強(qiáng)檢查，出現(xiàn)結(jié)節(jié)、腫塊及一些特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，如暈輪征、反暈征、低密度影、空氣新月征等高度懷疑真菌感染[5-6]。早期行侵入性檢查，獲取病理學(xué)組織，有助于早期診斷。目前，關(guān)于聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase cain reaction，PCR)定量檢測真菌DNA、基于PCR技術(shù)的滾環(huán)復(fù)制擴(kuò)增技術(shù)應(yīng)用于毛霉菌病的診斷，但是缺乏特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)研究[7]。本例患者痰、腦脊液真菌涂片及培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性。行影像學(xué)檢查懷疑真菌感染，遂經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理檢查提示毛霉菌感染。經(jīng)驗(yàn)性抗毛霉菌治療有效，診斷為DM。由于經(jīng)費(fèi)等條件的限制，未行進(jìn)一步的免疫組化檢查、PCR檢測等檢查進(jìn)一步明確毛霉菌，是該文章的一個不足之處。

早期積極治療基礎(chǔ)病，及時加強(qiáng)全身抗真菌治療是提高DM治愈率的關(guān)鍵。臨床上抗毛霉菌的一線藥物是兩性霉素B，但是該藥腎毒性較大，需從小劑量開始，逐漸加量，用藥過程中密切監(jiān)測肝腎功能，注意預(yù)防并發(fā)癥。對于不能耐受其不良反應(yīng)的患者可選用兩性霉素B脂質(zhì)體，其不良反應(yīng)明顯少于兩性霉素B[7]。Ville等[8]提出對兩性霉素B效果欠佳者可給予泊沙康唑，泊沙康唑是二代三唑類抗真菌藥，具有高度組織穿透力，毛霉菌可致血管梗塞、組織壞死，兩性霉素B有時難以到達(dá)病變部位，尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵及其他預(yù)后差的毛霉菌病患者可選擇泊沙康唑，研究發(fā)現(xiàn)單用泊沙康唑或與兩性霉素B聯(lián)合抗毛霉菌的有效率可達(dá)到60%～79%。本例患者應(yīng)用兩性霉素B后，肺內(nèi)病灶較前好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)病灶較前進(jìn)展，改用泊沙康唑治療1周后顱內(nèi)病灶及相應(yīng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，說明泊沙康唑抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染有效。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準(zhǔn)艾沙康唑硫酸酯用于治療侵襲性毛霉菌病。Graves等[9]提出對兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、泊沙康唑無效或效果差的毛霉菌病可選用艾沙康唑治療。Miceli等[10]的研究證實(shí)艾沙康唑抗毛霉菌治療效果與兩性霉素B相當(dāng)，且其副作用少于兩性霉素B，值得臨床推廣應(yīng)用。對于局限的毛霉菌病灶早期行手術(shù)清創(chuàng)治療有助于改善預(yù)后[7]。

圖1 胸部CT示雙肺紋理增強(qiáng)、紊亂，雙肺內(nèi)見多發(fā)大小不等的圓形結(jié)節(jié)、空洞，邊界清楚，其中最大空洞直徑約1.8 cm，部分空洞內(nèi)見軟組織密度影 圖2 顱腦MRI平掃+增強(qiáng)：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)病灶呈環(huán)狀、片狀強(qiáng)化 圖3 肺活檢病理組織：大部分為壞死性肉芽組織，其中見寬大菌絲，符合毛霉菌感染 (HE×40) 圖4 復(fù)查胸部CT示：雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞，較前吸收 (與圖1比較) 圖5 復(fù)查顱腦MRI示：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)多發(fā)異常信號影，與圖2比較病變水腫較前明顯 圖6 復(fù)查顱腦MRI示：雙額葉、左顳葉、左頂枕葉病灶及腦室內(nèi)多發(fā)異常信號影 (與圖5比較病變較前縮小，右側(cè)側(cè)腦室較前擴(kuò)大)

Fig.1 Chest CT examination showed multiple double-pulmonary Circular nodules and cavities with different sizes,clear boundary,the maximum cavity diameter was about 1.8 cm,and the density of soft tissue was found in the part of the cavity Fig.2 Head MRI combined with contrast-enha showed the bilateral frontal lobe,left temporal lobe,left parietal occipital lobe lesion and cerebral ventricle lesions were annular and patchy Fig.3 Biopsy showed the necrotic granulation tissueand fungal hyphaebeing tally with mucor infection (HE×20) Fig.4 Chest CT examination showed whole lung multiple nodules and cavern，better than before (comparison with figure 1) Fig.5 Head MRI showed the bilateral frontal lobe,left temporal lobe,left parietal occipital lobe lesion and cerebral ventricle lesions Multiple abnormal signal shadow，compared with figure 2,edema was more obvious Fig.6 Head MRI showed the bilateral frontal lobe,left temporal lobe,left parietal occipital lobe lesion and cerebral ventricle lesions Multiple abnormal signal shadow (compared with figure 5,the lesion was smaller,and the right side of the ventricle was enlarged)

[1] Pozo Laderas JC,Pontes Moreno A,Pozo Salido C,et al.Disseminated mucormycosis in immunocompetent patients:a disease that also exists[J].Rev Iberoam Micol,2015,32(2):63-70.

[2] 楊士芳,吳健.老年男性肺毛霉菌病1例[J].中華老年多器官疾病雜志,2011,10(6):548-552.

[3] Long B,Koyfman A.Mucormycosis:what emergency physicians need to know[J].Am J Emerg Med,2015,33(12):1823-1825.

[4] Danion F,Aguilar C,Catherinot E,et al.Mucormycosis:new developments into a persistently devastating infection[J].Semin Respir Crit Care Med,2015,36(5):692-705.

[5] McAdams HP,Rosado de Christenson M,Strollo DC,et al.Pulmonary mucormycosis:radiologic findings in 32 cases[J].AJR Am J Roentgenol,1997,168(6):1541-1548.

[6] Jung J,Kim MY,Lee HJ,et al.Comparison of computed tomographic findings in pulmonary mucormycosis and invasive pulmonary aspergillosis[J].Clin Microbiol Infect,2015,21(7):684-611.

[7] Chitasombat MN,Kontoyiannis DP.Treatment of mucormycosis in transplant patients:role of surgery and of old and new antifungal agents[J].Curr Opin Infect Dis,2016,29(4):340-345.

[8] Ville S,Talarmin JP,Gaultier-Lintia A,et al.Disseminated mucormycosis with cerebral involvement owing toRhizopusmicrosporusin a kidney recipient treated with combined liposomal amphotericin B and posaconazole therapy[J].Exp Clin Transplant,2016,14(1):96-99.

[9] Graves B,Morrissey CO,Wei A,et al.Isavuconazole as salvage therapy for mucormycosis[J].Med Mycol Case Rep,2016,11:36-39.

[10] Miceli MH,Kauffman CA.Isavuconazole:a new broad-spectrum triazole antifungal agent[J].Clin Infect Dis,2015,61(10):1558-1565.

[本文編輯] 施 慧

A case report of disseminated mucormycosis

SONG Min1,JIANG Lu-ning2,SU Na1,JIANG Sheng-hua2,LIU Yan2

(1.JiningMedicalCollege，Jining272067；2.AffiliatedHospitalofJiningMedicalCollege，Jining272029)

A 44-year-old female patient was hospitalized with cough,expectoration,headache and fever over ten days;chest computed tomography (CT)examination showed multiple double-pulmonary circular nodules and cavities with different sizes and clear boundary.The maximum cavity diameter was about 1.8 cm,and the density of soft tissue was found in the part of the cavity.Head magnetic resonance imaging (MRI) combined with contrast-enha showed the bilateral frontal lobe,left temporal lobe,left parietal occipital lobe lesion and cerebral ventricle lesions were annular and patchy.CT-guided fine-needle percutaneous biopsy was performed.The biopsy showed many necrotic granulation tissue fungal hyphae was found.The case was diagnosed as DM.Intracranial lesions were improved after treatment with empirical anti mucormycosis treatment.

mucormycosis；disseminated；lung；brain

108-110]

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院“苗圃”科研計(jì)劃項(xiàng)目 (MP-2015-004)

宋敏，女 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:1594084713@qq.com

姜魯寧,E-mail:w13001786181@126.com

R 519.8

A

1673-3827(2017)12-0108-03

2016-11-05