萬古霉素2種不同靜脈給藥方案的療效及腎毒性的分析

李雪，趙文靜，臧寶赫，張玉鳳

[1.徐州醫(yī)科大學(xué)（江蘇省麻醉學(xué)重點實驗室），江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221006]

萬古霉素2種不同靜脈給藥方案的療效及腎毒性的分析

李雪1，趙文靜2，臧寶赫1，張玉鳳1

[1.徐州醫(yī)科大學(xué)（江蘇省麻醉學(xué)重點實驗室），江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221006]

目的 評價萬古霉素用于治療重癥監(jiān)護(hù)室患者時2種不同給藥方法的療效及安全性。方法選擇徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2014年1月-2016年3月接受萬古霉素治療的患者，共分為兩組：0.5 g、8 h/次組30例（A組），治療時間3～14 d；1.0 g、12 h/次組30例（B組），治療時間3～18 d。收集各組患者的年齡、性別、血清肌酐（Scr）濃度、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血清中萬古霉素濃度、萬古霉素治療持續(xù)時間等數(shù)據(jù)。對兩組患者的療效及安全性進(jìn)行比較，并且評價腎毒性的相關(guān)因素。結(jié)果A組谷濃度達(dá)標(biāo)率（10～20μg/m l）達(dá)36.7%，B組達(dá)16.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.080）。A組臨床有效率為73.3%，B組為66.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.573）。A組峰值濃度達(dá)標(biāo)率（25～40μg/m l）達(dá)36.7%，B組達(dá)56.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.121）。但是B組的峰值濃度高于A組的峰值濃度[（23.69±10.20）vs（32.29±10.25），P=0.002]。入組的60例患者中共有11例出現(xiàn)腎毒性（A組1例，B組10例），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。結(jié)論萬古霉素的2種靜脈用藥方法用于治療重癥監(jiān)護(hù)室敏感菌群感染患者時達(dá)到的臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。B組所達(dá)到的峰值濃度高于A組，且腎毒性的發(fā)生率也增高，臨床上應(yīng)密切監(jiān)測患者血藥濃度變化，警惕腎毒性的發(fā)生。

萬古霉素；重癥患者；靜脈給藥；臨床療效；腎毒性

萬古霉素是東方鏈球菌和土壤絲菌屬的三環(huán)多肽類抗生素。主要治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（包括凝固酶陽性及凝固酶陰性葡萄球菌），梭狀芽孢桿菌，腸球菌等引起的感染。對疑有G+球菌感染時，在重癥監(jiān)醫(yī)學(xué)科（intensive care unite，ICU）病房萬古霉素可作為首選[1]。其抗菌機制主要為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺滅細(xì)菌。近年來，隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）檢出率的增高，萬古霉素也越來越多的被用于臨床。由于其治療窗較窄（有效濃度接近中毒濃度），藥代動力學(xué)個體差異較大，且治療過程中還可能發(fā)生腎毒性、耳毒性、血小板減少等副作用[2-4]，使得萬古霉素的合理用藥引起人們的廣泛關(guān)注。本研究的目的是比較0.5 g、8 h/次與1.0 g、12 h/次這2種用藥方法的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①體重指數(shù)范圍18～25 kg/m2；②腎功能正常（血肌酐范圍44～133μmol/L）；③存在感染，病原學(xué)檢測結(jié)果為革蘭陽性菌（MRSA，腸球菌，腐生葡萄球菌等），藥敏試驗提示對萬古霉素敏感。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜18歲的患者；②對萬古霉素過敏或不耐受的患者；③用藥前已存在腎功能不全的患者（血肌酐＞133μmol/L）；④使用萬古霉素＜48 h未達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度患者。

1.2 研究對象

選擇2014年1月-2016年3月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室的住院患者60例。將患者隨機分為兩組。A組30例，其中男性20例，女性10例；平均年齡（57±14）歲；合并高血壓者5例，合并心臟病者3例。B組30例，其中男性26例，女性4例；平均年齡（51±20）歲；合并高血壓者6例，合并心臟病者2例。兩組患者在性別、年齡、Scr、基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。根據(jù)痰液、血液、尿液及分泌物等的細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，診斷或擬診為MRSA、溶血性葡萄球菌、糞/屎腸球菌、表皮葡萄球菌等的患者給予萬古霉素治療。這些菌群的化驗結(jié)果均提示最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）≤2，故認(rèn)為均為敏感菌群。從疾病分布看，肺部感染39例（19 vs 20），血流感染16例（9 vs7），顱內(nèi)感染3例（1 vs 2），胸腔感染2例（1 vs1）?？梢妰山M患者均為肺部感染所占比例較高，考慮與重癥監(jiān)護(hù)室病種比例特殊有關(guān)。本研究符合醫(yī)院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，取得患者或家屬知情同意。

1.3 萬古霉素給藥方案

A組以注射用萬古霉素（穩(wěn)可信，日本Eli Lilly Japan k.k.Seishin Laboratories公司），規(guī)格為500mg/瓶。使用時用0.9%的生理鹽水或5%葡萄糖配制，0.5 g，8 h/次，靜脈輸注時間為1～2 h。B組則以注射用萬古霉素1.0 g，12 h/次，輸注時間為1～2 h。

1.4 聯(lián)合用藥情況

A組單獨使用萬古霉素2例，聯(lián)用1種抗生素的22例，聯(lián)用2種抗生素的6例；B組分別為1例、22例、7例。聯(lián)用的抗生素有美羅培南、氨曲南、頭孢地嗪、氟康唑、卡泊芬凈及亞胺培南等。其中1例聯(lián)用環(huán)丙沙星，但是并沒有發(fā)生腎毒性。

表1 兩組患者的基本特征 （n=30）

1.5 檢測指標(biāo)及方法

記錄患者用藥前的病原學(xué)（痰液、血液、分泌物等）檢查結(jié)果。A組和B組均分別于用藥前（0），用藥后第1、2、4、7 d的05∶00～05∶30留取血液標(biāo)本，送至醫(yī)院檢驗科，記錄白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比等，并且記錄這5 d患者的最高體溫。待血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后（用藥達(dá)48 h）送檢患者的血液標(biāo)本，檢查血藥濃度（谷濃度采血時間為給藥前，峰值濃度為給藥后30～60min）。

1.5.1 療效評價 療效標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》，按照治愈和無效進(jìn)行評價。①治愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查4項均恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項有1項未完全恢復(fù)正常；③進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；④用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。其中治愈、顯效及進(jìn)步統(tǒng)稱為臨床有效。

1.5.2 安全性評價 腎毒性判斷：應(yīng)用萬古霉素后若連續(xù)出現(xiàn)2次甚至2次以上的血肌酐升高（增加44.2μmol/L，或者比基線升高≥50%，以較高者為準(zhǔn)），并且沒有其他原因可以解釋時，可以認(rèn)為是萬古霉素引起的腎毒性。

系統(tǒng)由控制中心AT89S52單片機元件模塊,GSM移動通信模塊,傳感器模塊(此處包括紅外傳感器和煙霧傳感器模塊)，報警模塊,按鍵輸入模塊,數(shù)碼管顯示模塊以及遙控撤防模塊等六部分模塊組成。系統(tǒng)組成如圖2所示。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度

A組谷濃度為（9.78±5.36）μg/ml，B組為（9.83±8.21）μg/ml，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.981）。然而，A組的峰濃度為（23.69±10.20）μg/ml，B組為（32.29±10.25）μg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。見表2。

2.2 兩組臨床療效比較

A組臨床有效率為73.3%（進(jìn)步為63.3%，顯效為 10.0%），B組臨床有效率為 66.7%（進(jìn)步為53.4%，顯效為13.3%），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.317，P=0.573）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

表2 萬古霉素應(yīng)用后各項指標(biāo)的變化情況 （n=30）

3 討論

近年來，革蘭陽性球菌感染的比例越來越高，尤其是MRSA已經(jīng)成為院內(nèi)感染的重要病原菌。因此，萬古霉素在臨床上的應(yīng)用比例也相應(yīng)的有所提高[5]。

萬古霉素是三環(huán)多肽類抗生素，是目前多種臨床治療指南推薦治療MRSA的首選藥物[6]。主要用于治療MRSA、青霉素不敏感的肺炎鏈球菌及耐藥腸球菌感染的治療。目前國內(nèi)尚無有關(guān)耐萬古霉素金葡菌分離株的報道。迄今為止共報道了34例耐萬古霉素金葡菌，其中1例在巴基斯坦，4例在伊拉克，13例在美國，16例出現(xiàn)在印度[7-8]。萬古霉素的作用機制主要是與細(xì)菌細(xì)胞壁的氨基酸殘基末端D一丙氨酰一D一丙氨酸（D-Ala-D-Ala）結(jié)合，阻止細(xì)胞壁的生物合成[9]。萬古霉素是時間依賴性抗生素且具有抗生素后效應(yīng)，治療效果與血藥濃度超過MIC的時間占給藥期間百分比有關(guān)[11]。增大給藥劑量、縮短給藥時間間隔并不能改善藥效，反而會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。美國指南建議當(dāng)AUC24/MIC≥400即可認(rèn)為臨床有效，但是由于當(dāng)MIC超過1.5～2mg/L時就很難達(dá)到這個目標(biāo)[12]。所以，2009年美國建康藥劑師協(xié)會，美國傳染病協(xié)會，傳染病藥劑師協(xié)會制定指南，將AUC24/MIC≥400改成萬古霉素谷濃度達(dá)到10～20mg/L[12]。本研究中A組患者的谷濃度達(dá)標(biāo)率（10～20μg/m l）較B組高，臨床有效率亦較B組高。臨床上應(yīng)用萬古霉素過程中需動態(tài)監(jiān)測血藥濃度，使得血藥濃度達(dá)到指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床療效。

本研究中谷濃度與峰濃度的達(dá)標(biāo)率均較低，這與重癥監(jiān)護(hù)室患者的身體狀況有關(guān)。由于ICU患者基礎(chǔ)情況較差，循環(huán)多不穩(wěn)定，多數(shù)患者在用藥期間都合用多巴胺、呋塞米、去甲腎上腺素等能提高血流動力學(xué)和腎臟血流量的藥物，有研究發(fā)現(xiàn)[13]，此類藥物能干擾腎臟離子轉(zhuǎn)運體系，從而使腎小球濾過率和腎小管分泌作用增強，肌酐清除率升高，導(dǎo)致萬古霉素的血藥濃度下降。此外，部分患者合并有胸腔積液、低蛋白血癥，此時細(xì)胞外液容積改變會使得萬古霉素血藥濃度降低[14]。因此，在以后的用藥期間要綜合考慮患者病因、合并癥等多方因素，結(jié)合血藥濃度，及時調(diào)整給藥方案，使得血藥濃度達(dá)到治療水平，從而提高萬古霉素的治療效果。

本研究納入的60例患者中，共11例發(fā)生腎毒性，其中B組占10例（其中2例發(fā)生在用藥后的第1天，3例發(fā)生在用藥后的第2天，5例發(fā)生在用藥后的第7天）。萬古霉素的腎毒性的發(fā)生機制尚不清楚，可能與萬古霉素中所含的雜質(zhì)有關(guān)[15]。目前一些動物實驗表明萬古霉素腎毒性與其損害腎小球并導(dǎo)致近端腎小管發(fā)生缺血壞死有關(guān)，其機制主要是萬古霉素導(dǎo)致了氧化應(yīng)激反應(yīng)所致[16-17]。有研究表示高谷濃度（＞20mg/L）、高峰濃度（＞40μg/ml）都是增加腎毒性發(fā)生率的風(fēng)險因素[18-20]。ZIMMERMANN等[22]的研究中，無腎毒性組與腎毒性組的峰值濃度的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，峰濃度平均值分別為（29.7±7.0）μg/ml與（44.5±9.8）μg/ml。本研究中B組谷值濃度＞20μg/ml的患者有4例（13.3）高于A組的1例（3.3%）。此外，B組患者的峰濃度高于A組，且B組中峰值度＞40μg/ml的患者有6例（20%）高于A組的2例（6.6%）。從用藥后的第2天開始，患者的肌酐變化幅度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，變化幅度B組＞A組，且B組的肌酐值升高速度越來越快，說明腎功能損傷的速度在加快。因此，B組腎毒性的發(fā)生率高于A組。在萬古霉素應(yīng)用過程中不僅要密切監(jiān)測谷濃度，同時要動態(tài)監(jiān)測峰濃度，盡量使谷、峰濃度維持在治療范圍內(nèi)，從而減少副作用的發(fā)生率。臨床上一旦出現(xiàn)腎毒性，應(yīng)立即減小藥物用量或停藥。為了更好地驗證年齡、血肌酐、谷濃度、峰濃度、蛋白與腎毒性的相關(guān)性，仍需要進(jìn)行大樣本的臨床研究。

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（張蕾 編輯）

Efficacy and nephrotoxicity of Vancom ycin adm inistrated by two different intravenous regimens

Xue Li1,Wen-jing Zhao2,Bao-he Zang1,Yu-feng Zhang1
(1.Jiangsu Provincial Key Laboratory of Anesthesiology,Xuzhou Medical University,Xuzhou, Jiangsu 221004,China;2.Departmentof Intensive Care Medicine,the Affiliated Hospital, Xuzhou Medical University,Xuzhou,Jiangsu 221006,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical-efficacy and safety of Vancomycin in two administration methods for treating patients in intensive care unit.MethodsSixty patients treated with Vancomycin in the Intensive Care Unit of the Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University from January 2014 to March 2016 were enrolled,and randomly divided into two groups,each group had 30 patients.The patients in group A were administrated 0.5 g Vancomycin every 8 h for 3-14 d,while those in group B received 1.0 g Vancomycin every 12 h for 3-18 d. Patient's age,sex,serum creatinine(Scr),leucocyte count,neutrophil percentage,serum Vancomycin concentrations and course of treatmentwere recorded.The clinicalefficacy and safetywere compared between the two groups and the factors related to renal toxicity were evaluated.ResultsThe compliance rate ofminimal concentration(10-20μg/ml) reached 36.7%in the group A while 16.7%in the group B(P=0.080).The clinical effective rate was 73.3%in the group A,and 66.7%in the group B(P=0.573).The compliance rate of peak concentration(25-40μg/m l)reached36.7%in the group A while 56.7%in the group B (P=0.121).The peak concentration of the group B was significantly higher than thatof the group A[(23.69±10.20)vs(32.29±10.25),P=0.002].Acute renal dysfunction was reported in 1 patient(3.3%)of the group A and 10 patients(33.3%)of the group B (P=0.003).ConclusionsThere is no significant difference in the clinical efficacy between the two intravenous administration ways of Vancomycin.The peak concentration of the group B (1.0 g,q12h)is significantly higher than that of the group A (0.5 g,q8h),and the incidence of renal toxicity is significantly higher than that of the group A.Doctors should closelymonitor the change of serum drug concentration and be alert to the occurrence of renal toxicity.

Vancomycin;critical patient;intravenous administration;clinical efficacy;renal toxicity

R 453.2；R 969.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.07.019

1005-8982（2017）07-0085-05

2016-08-08

趙文靜，E-mail：zhaowj886@sina.com