單純紅細胞再生障礙性貧血合并胸腺瘤伴重癥肌無力術后發(fā)生肌無力危象1例及文獻復習*

賈佳，馮小兵，李月敏，劉麗輝

（解放軍第309醫(yī)院1.放療科，2.血液科，北京 100091）

單純紅細胞再生障礙性貧血合并胸腺瘤伴重癥肌無力術后發(fā)生肌無力危象1例及文獻復習*

賈佳1，馮小兵1，李月敏1，劉麗輝2

（解放軍第309醫(yī)院1.放療科，2.血液科，北京 100091）

目的 調(diào)查我國單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）合并胸腺瘤（Ts）伴重癥肌無力（MG）病例特點，反應現(xiàn)存臨床處理風險，積累診治經(jīng)驗，為其臨床處理提供參考。方法回顧2011年該院收治的1例PRCA合并Ts伴MG病例資料，結(jié)合2000～2016年應用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed檢索系統(tǒng)，檢索出PRCA合并Ts相關國內(nèi)文獻32篇（共82例，包括本院1例）、國外文獻29篇（共62例）的臨床資料，主要分析中國目前PRCA合并Ts伴MG不同治療方法與預后的影響。結(jié)果納入調(diào)查的外國62例患者中，在＞2004年時逐步使用術后放射治療（PORT）技術。國內(nèi)82例患者中，PORT技術的應用在＞2008年的文獻中開始體現(xiàn)，≤2008年的文獻顯示僅有3例患者應用PORT技術，還存在一些因經(jīng)濟原因放棄PORT的患者。使治療方法與預后的結(jié)果無統(tǒng)計學意義（P=0.064）。結(jié)論手術是首選治療方法，行PORT前必須明確患者MG癥狀是否改善或治愈，否則在PORT治療中會出現(xiàn)肌無力危象。目前并無標準治療方案，建議根據(jù)手術方式和組織學分擇優(yōu)選擇方案。建立規(guī)范化的管理流程是降低腫瘤復發(fā)率和提高患者生存率的關鍵。

PRCA；胸腺瘤；重癥肌無力；紅細胞；再生障礙性；貧血

單純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）是一種免疫性疾病，與先天性母子血型不合、變態(tài)反應、中毒、腎衰竭、胸腺瘤及惡性腫瘤等因素有關。胸腺瘤（Thymomas，Ts）位于前縱隔內(nèi)、來源于胸腺上皮，雖然發(fā)病率較低，但仍是一種較常見的前上縱膈腫瘤，約占所有惡性腫瘤的0.2%～1.5%[1-2]，重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤患者主要的伴隨癥狀，30%～50%的患者合并MG[3]，因其發(fā)病率低，臨床上缺乏大樣本的臨床資料分析。但因發(fā)生肌無力危象時不能行輔助放射治療，然而胸腺瘤伴MG患者術后發(fā)生肌無力危象的情況很少受到人們重視。因此，本研究通過本院1例PRCA合并Ts伴MG的患者術后2個月發(fā)生肌無力危象經(jīng)過的分析和國內(nèi)外相關病例資料的調(diào)查，了解國內(nèi)Ts伴MG與肌無力危象發(fā)生的關系，試圖為此患者結(jié)局的判斷提供臨床參考。同時以本病例存在的風險為誡，旨在提高醫(yī)生對這種復雜性的臨床處理認識積累診治經(jīng)驗，以減少醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 患者資料

患者，男，57歲，因四肢乏力伴咀嚼費力，頭暈，勞累后加重，休息后緩解于2011年3月15日來院就診。查血常規(guī)：白細胞4.9×109/L，紅細胞2.27× 1012/L，血紅蛋白73 g/L，血小板343×109/L。進一步查血清鐵47.9μmol/L，不飽和鐵結(jié)合力10.1μmol/L，總鐵結(jié)合力58μmol/L。骨髓：增生活躍，粒系增生，各階段比例增高，形態(tài)大致正常。紅系極少見，成熟紅細胞部分中心淡染。淋巴細胞及單核細胞比例形態(tài)正常，血小板成堆分布。行重復電刺激檢查：右側(cè)斜方肌可見低頻刺激波幅遞減現(xiàn)象（遞減大于15%），肌源性損害可能性大。為明確診斷繼續(xù)行新斯的明試驗：“陽性”，重復電刺激等相關檢查：重癥肌無力-ⅡB型。胸部CT指示：左前上縱隔占位，考慮胸腺瘤可能性大，Masaoka臨床分期（I期）。結(jié)合臨床最終診斷為：單純紅細胞再生障礙性貧血合并胸腺瘤伴重癥肌無力。2011年4月6日行左胸縱隔腫瘤切除術，術后病理組織學診斷為：（AB型）胸腺瘤，腫物大小8 cm×6 cm×4 cm，包膜完整，術后恢復良好?；颊?011年5月11日出現(xiàn)肌無力危象，進行抗膽堿酯酶藥物后好轉(zhuǎn)。術后6周開始放射治療，靶區(qū)為胸腺瘤術后瘤床區(qū)域。放療24Gy/12次時出現(xiàn)重癥肌無力危象，隨后立即停止治療，讓其繼續(xù)控制肌無力癥狀，待治療好轉(zhuǎn)觀察1個月后再繼續(xù)放療。放療總劑量為DT50Gy，分25次完成。患者出院后肌無力癥狀易在睡眠不足、吸煙、情緒激動時發(fā)生，口服“溴吡斯的明片60mg，3次/d，貞芪扶正膠囊1粒，2次/d”后可緩解。每3～6個月復查一次CT，隨訪至2016年4月6日（共60個月）未見腫瘤復發(fā)。

1.2 文獻資料

由于Ts伴MG發(fā)病率低且合并PRCA。報道的病歷數(shù)較少，2000年以前病例資料完整度欠佳，因此國內(nèi)以“單純紅細胞再生障礙性貧血合并胸腺瘤”為關鍵詞，國外以“PRCA thymoma”為關鍵詞檢索2000年-2016年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫文獻，檢索出PRCA合并Ts相關國內(nèi)文獻32篇（加上本例共82例，伴發(fā)MG共9例），國外文獻29篇（共62例，伴發(fā)MG共4例），目前為止術后發(fā)生肌無力危象僅此1例。

1.3 研究方法

由于資源分散，病例不多，國外與國內(nèi)治療方法基本相同，現(xiàn)主要將國內(nèi)82例PRCA合并Ts（其中9例MG）按不同治療方法與預后進行總結(jié)分析，將治療方法分為單純免疫抑制劑、單純手術切除、單純放療、切除+免疫抑制劑、切除+放療+環(huán)孢菌素A、切除+環(huán)孢菌素A+MG治療藥物、切除+放療+環(huán)孢菌素A+MG治療藥物。將預后分為緩解或好轉(zhuǎn)、加重或復發(fā)、死亡和不詳。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

術后放射治療（postoperative radiotherapy，PORT）技術的應用在2008年以后開始體現(xiàn)，2008年以前的文獻顯示僅有3例患者應用PORT技術，而張曉峰等[4]治療的5例患者均經(jīng)胸骨正中切口，且徹底切除腫瘤殘余組織，均于術后2～3周恢復出院，由于經(jīng)濟原因均放棄放療。治療方法與預后的結(jié)果無統(tǒng)計學意義（P=0.064）。見附表。

附表 32篇文獻82例患者的不同治療方法與預后 例（%）

3 討論

PRCA合并Ts伴MG是一種極罕見的免疫性疾病，發(fā)生的具體機制目前尚不清楚。PRCA患者的就診年齡6～82歲，平均46歲，PRCA伴Ts的平均年齡為59歲，男女發(fā)病相似。而Ts伴MG與單純Ts患者相比，伴MG的患者其發(fā)病年齡趨向年輕化，以40～50歲為主[5]。本例患者為男性57歲，多數(shù)文獻報道性別、年齡不是影響預后的獨立因素[9]。據(jù)臨床資料統(tǒng)計，PRCA患者中有20%～50%合并Ts，而Ts患者中有5%～8.5%合并PRCA[6-7]。多數(shù)患者在1個月內(nèi)或前或后出現(xiàn)Ts和PRCA，但也有少數(shù)延遲發(fā)病。THOMPSON等[6]報道的4/13例患者在診斷Ts后4～117個月后發(fā)生貧血，多年以后發(fā)病的也偶有報道[7]。本例患者因乏力、頭暈入院查胸部CT和電刺激檢查確診為PRCA合并Ts伴MG，具體無法明確疾病發(fā)展先后順序。Ts伴MG患者常以肌麻痹為首發(fā)癥狀，但大多數(shù)發(fā)展為全身型，其中以Ⅱb型最常見，單純眼肌型少見。本例患者因四肢乏力伴咀嚼費力，頭暈，勞累后加重，休息后緩解入院，容易被診斷為PRCA而忽略MG，因此多學科會診綜合治療尤為重要。

PRCA合并Ts患者應盡早安排手術切除腫瘤，貧血較嚴重者，術前予少量多次輸血糾正貧血。切除不徹底不能糾正貧血，目前建議擴大胸腺切除術，即切除Ts、胸腺組織及前縱膈脂肪組織[8]。雖然切除胸腺后25%～30%左右的患者貧血可改善[8]，但研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除是Ts伴MG發(fā)生肌無力危象的主要誘因之一，肌無力危象直接影響PORT的效果和預后[9]。徐凌等[10]研究發(fā)現(xiàn)Ts術后肌無力危象發(fā)生率為6.8%。因此，在PORT治療前要重視肌無力危象的發(fā)生，應及時對伴MG的患者進行抗膽堿酯酶藥物及康復治療，放療期間出現(xiàn)肌無力危象時應立即停止放療。如何選擇放療的時機目前尚未明確，需進一步研究。但THOMPSON等[6]報告的12例Ts患者術后貧血均未獲得完全緩解（即HB＞110 g/L）。KUO等[7]報告的5例Ts患者術后貧血也未獲得完全緩解。在Ts切除術后，大部分患者需要一段時間貧血才能改善，可能與免疫抑制因子降解、清除、免疫紊亂恢復需要一段時間有關，若2個月后無效，一般需進一步治療[6，8]。環(huán)孢菌素、雄激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可作為治療再生障礙性貧血有效的方法[11]。根據(jù)腫瘤分期及病理類型，考慮是否行PORT[12]。I期胸腺瘤完整切除率和5年生存率幾乎為100%，復發(fā)率可低至0.9%～2.0%[13-14]。2016年NCCN指南指出，I期、WHO分型或臨床評估可完整切除的Ts患者不需要PORT亦能得到可觀的長期生存率[15]。但ISHIBASHI等[16]認為I期患者行PORT僅有0%～5%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)，由于I期患者完整切除率高，預后好，多數(shù)情況不需要PORT。

本例PRCA合并Ts伴MG的患者，考慮其免疫學低下腫瘤易復發(fā)，故行PORT預防照射，但在行PORT之前一定要確認其MG是否改善或治愈。由于本病發(fā)生極少，目前并無標準治療方案，建議根據(jù)手術方式和組織學分型擇優(yōu)選擇方案。因此建立規(guī)范化的管理流程有重要意義。

綜上所述，選擇任何一種方案在治療期間應注意監(jiān)測肝腎功能，避免或減少PORT中發(fā)生肌無力危象是關鍵，注意預防感染。隨著放療設備的更新，技術的不斷完善，特別是三維適形放療技術的應用，有了新的研究成果，遠期療效有待進一步觀察。

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（張蕾 編輯）

R736.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.07.033

1005-8982（2017）07-0142-03

2016-07-21

吳階平醫(yī)學基金資助項目（No：320.6750.14296）；北京市首都臨床特色應用研究項目（No：Z121107001012060）

李月敏，E-mail:liyuemin224@sina.com；Tel：18701646595